第二节 营养物质在脑内的代谢
一、碳水化合物
平均来说，一个标准成人的脑质量仅占体质量的2%，但却需要约15%的心输出量、20%的总耗氧量和25%的总葡萄糖消耗量。大脑对葡萄糖的利用包括两个过程：葡萄糖转运和细胞内的分解代谢。葡萄糖转运主要依赖葡萄糖转运蛋白（glucose transporters，GLUT）。GLUT在调整葡萄糖转运和维持大脑能量稳态方面发挥重要的作用，大脑中GLUT主要为GLUT-1和GLUT-3。GLUT-1根据相对分子质量不同可分为2种亚型，分子量为5.5 × 104的GLUT-1主要表达于脑血管的上皮细胞；分子量为4.5 × 104的GLUT-1主要表达于星形胶质细胞，能够转运葡萄糖通过血-脑脊液屏障。GLUT-3是重要的神经元GLUT，负责将葡萄糖转运至神经元细胞内。星形胶质细胞中含有大量的糖原颗粒，在血糖过低时该糖原可以转化为葡萄糖，依赖对胰岛素敏感的GLUT-1转运至胞外，从而为神经元活动提供葡萄糖。
细胞内葡萄糖氧化分解代谢是一个复杂的过程，包括磷酸戊糖途径、糖酵解、三羧酸循环、氧化磷酸化等。通过脑内细胞内氧化分解代谢，葡萄糖转变成ATP和其他代谢产物，为神经活动提供能量，以及为相关生物合成提供必需的底物。三羧酸循环和氧化磷酸化过程在线粒体内完成，糖酵解和磷酸戊糖途径则发生在细胞质中。葡萄糖在细胞质中经糖酵解生成丙酮酸，在丙酮酸脱氢酶复合体（PDHC）的催化下，丙酮酸氧化脱羧生成乙酰辅酶A（CoA）。三羧酸循环是葡萄糖氧化分解的主要步骤，其中CoA是该循环的入口物质，又是合成脂类例如胆固醇的起始物质。这就意味着丙酮酸既可走向继续分解提供能量的途径，又可走向生物合成途径，关键在于PDHC的活性的调控。整个TCA循环包含9种酶体，其中3个关键限速酶分别为柠檬酸合成酶、异柠檬酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶复合体。研究发现，阿尔茨海默病（AD）中丙酮酸脱氢酶复合体（PDHC）、α-酮戊二酸脱氢酶复合体（KGDHC）活性明显降低。氧化磷酸化是糖代谢的最终过程，步骤繁多，需要众多的酶体、辅酶、金属离子和细胞色素以及维生素等参与。任何一种因子或者是上游代谢步骤（三羧酸循环/糖酵解）功能紊乱都会导致氧化磷酸化过程障碍，从而导致糖代谢功能减退。
二、氨基酸
氨基酸在多种代谢反应中存在动力学平衡，其在大脑中的代谢是中枢神经系统代谢机制中重要的部分。氨基酸及其衍生物的多样性保证了机体与外部环境的联系，它们在神经系统中的特殊代谢已有研究，但目前仍有一些氨基酸在大脑中的代谢过程尚不清楚，有待进一步研究。
1.γ-氨基丁酸
氨基酸分为神经递质和神经调质两类，在大脑中进行特异性代谢。作为神经递质的氨基酸，首先是γ-氨基丁酸（GABA），在动物体内，GABA几乎只存在于神经系统中，其中脑组织中的含量最多，免疫学研究表明，其浓度最高的区域为大脑中黑质。与其他传统的神经递质一样，γ-氨基丁酸在大脑不同的部位含量不同，黑质、苍白球和视床下部是其主要富集区，在血液中含量很少。但当其在血液中的含量较高时，将通过血-脑脊液屏障进入脑中，因此γ-氨基丁酸代谢受到广泛关注。γ-氨基丁酸在脑部的循环包括3个酶联反应，称为GABA支路，它与三羧酸循环相联系，从而为谷氨酸分解提供能量。
2.甘氨酸
神经系统中至少有3条甘氨酸的分解代谢途径：①脑中丝氨酸和甘氨酸的可逆互相转化，丝氨酸羟甲基转移酶可以降解甘氨酸；②中枢神经系统存在的氨基酸氧化酶可降解甘氨酸；③位于线粒体的甘氨酸脱羧酶可降解甘氨酸，此酶的活性依赖于NAD+和四氢叶酸。
3.谷氨酸
可在神经元和神经胶质中代谢。作为一种兴奋性神经递质，谷氨酸在神经元中不断被消耗。关于神经元中谷氨酸再生的机制目前有假说认为存在一种特殊的胞间谷氨酸循环。神经胶质细胞可利用神经元细胞分泌的谷氨酸盐，将其转化成谷氨酸，然后传递到神经元细胞进行神经递质的合成，从而完成谷氨酸的再生。这个假说已经被一些研究证实。
4.天冬氨酸
在大脑中的含量很高。在静息状态下，天冬氨酸只在神经元细胞末端的兴奋性细胞中积累；当钾离子或藜芦碱存在时，天冬氨酸则在星细胞中大量积累。天冬氨酸除具有直接的刺激作用外，对于磷酸肌醇的水解亦有抑制作用。因此至少有一部分天冬氨酸在神经传递中影响次级信号的转导。
5.牛磺酸
牛磺酸作为神经调质类的氨基酸，在大脑皮质、小脑、中脑皮质（富含多巴胺的区域）和脑嗅球中的含量比血液中的高。与甘氨酸和γ-氨基丁酸类似，牛磺酸能诱导超极化并抑制神经元细胞的兴奋性。牛磺酸可被神经胶质细胞吸收，证实了神经胶质具有调节牛磺酸突触功能的作用。
6.N-乙酰天冬氨酸
是脑中游离氨基酸的主要成分。在绝大多数动物体内，其含量是天冬氨酸的3倍，在灰质中的含量比白质中多，也存在于周围神经系统和视网膜中。人和动物出生时体内N-乙酰天冬氨酸的含量很低，随着生长发育其含量逐渐增多。N-乙酰天冬氨酸的形成需要乙酰辅酶A。现已发现外源性N-乙酰天冬氨酸的乙酰基是脑发育中脂肪酸合成的主要碳源。
7.含硫氨基酸
分子中含有巯基的氨基酸称为含硫氨基酸，包括蛋氨酸、半胱氨酸和胱氨酸3种，蛋氨酸可转变为半胱氨酸和胱氨酸，但后者不能转变为蛋氨酸，因此蛋氨酸是必需氨基酸。从蛋氨酸形成的S-腺苷蛋氨酸进一步变成高半胱氨酸，再由高半胱氨酸合成蛋氨酸，这一循环称为S-腺苷蛋氨酸循环。该循环第一阶段与甲基化有关，后一阶段与神经传递和神经调节有关，尤其是牛磺酸的合成有关。
8.芳香族氨基酸
含有芳香环的氨基酸称为芳香族氨基酸，主要包括色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸，在大脑代谢中均有涉及。色氨酸是一种必需氨基酸，且在人脑中无法合成。在机体中它可以利用草酰乙酸作为胺类基团受体进行转氨作用，也可以进行脱羧作用，前一种反应的生理学作用尚不清楚。色氨酸更重要的作用是形成复合胺和褪黑激素，这一反应可利用机体内5%的色氨酸。
9.苯丙氨酸
苯丙氨酸是一种人体必需的氨基酸，可在脑部进行转氨作用和脱羧作用。苯丙氨酸在苯丙氨酸羟化酶作用下经羟化反应可生成酪氨酸，这是苯丙氨酸在体内主要的代谢途径，但是在脑中尚未发现。酪氨酸转化成儿茶酚胺是酪氨酸在脑和肾上腺中的主要代谢途径。代谢过程的第一步是由酪氨酸羟化酶催化生成多巴胺（DA），酶活性被儿茶酚胺所抑制。L -酪氨酸-α-酮戊二酸氨基转移酶也可催化酪氨酸的转氨基作用。
三、脂类
脂类是脂肪和类脂的总称。脂肪即甘油三酯（TG），类脂包括固醇及其酯、磷脂和糖脂等。因血-脑脊液屏障的存在，大脑不能利用甘油三酯作为机体重要的能量物质。不过胆固醇、磷脂及糖脂是组成脑内细胞生物膜的重要组成，参与细胞识别及信号传递，还是多种生物活性物质的前体。
1.胆固醇
脑内胆固醇主要以非酯化形式存在于髓鞘、星形胶质细胞及神经细胞膜，主要参与髓鞘的构成。少量胆固醇存在于神经元、神经胶质细胞的生物膜和细胞外脂蛋白上，参与并维持神经细胞的正常生理功能。血浆LDL和HDL很难通过血脑屏障转运至脑组织，即循环系统的胆固醇和脑内胆固醇的代谢几乎完全被血脑脊液屏障阻隔。星形胶质细胞合成胆固醇远远大于神经元细胞，研究表明在脑组织内，胆固醇通过Apo E实现神经元与星形胶质细胞之间的转运。
脑内的胆固醇主要经胆固醇-24S-羟化酶（CYP46）转化为24S-羟胆固醇自由扩散通过血-脑脊液屏障，经肝脏代谢排出体外。在大脑中主要表达的LDLR家族有：LRP1、LRP2、LDLR和vLDLR等。这些受体可以结合并内化脂蛋白，在胆固醇的转运和代谢中起重要作用。体外实验表明，LDLR和其家族成员在调节胆固醇脑内运输以供给神经元和胶质细胞利用的过程中发挥作用。LDLR相关蛋白（LRP）是BBB转运β-淀粉样蛋白的主要受体Apo E可与LRP的结合可以影响Aβ通过BBB转运而影响脑内外的平衡。脑胆固醇最终生成24S-羟胆固醇从脑内清除到外周血循环系统，是脑胆固醇清除出脑的主要途径之一。
2.脑苷脂和脑硫脂
脑苷脂是髓鞘中发现的最典型的脂质，并且在脑与脊髓中的浓度相当。脑苷脂和脑硫脂主要存在于髓脂中。在髓脂中脂肪酸主要是饱和脂肪酸和单一双键脂肪酸，而在神经元膜特别是突触小体以多聚不饱和脂肪酸为主。二者是神经元和胶质细胞膜结构和功能的必需物质，也是髓鞘的主要组成物质，在成熟神经元的快速传导中发挥重要作用。
四、维生素
维生素对维持大脑的正常功能十分重要，每一种维生素对大脑都有独特的作用。维生素按溶解性分为两大类，脂溶性维生素和水溶性维生素。脂溶性维生素包括维生素A、维生素D、维生素E、维生素K；水溶性维生素包括B族维生素和维生素C。维生素可以通过血-脑脊液屏障，但维生素B6和维生素B12的通过需要载体分子传输。下面分述几种与脑功能密切的维生素。
1.维生素A
维生素A是指含有视黄醇结构，并具有其生物活性的一大类物质，它包括已形成的维生素A和维生素A原以及其代谢产物。在机体内，主要以棕榈酸视黄酯的形式储存于肝星状细胞和肝主细胞。
当脑组织需要时，水解为视黄醇，先后与视黄醇结合蛋白（RBP）、前白蛋白（PA）结合，形成“VA-RBP-PA复合体”并释放入血，在锌的协助下转运通过血-脑脊液屏障，靶细胞膜上的特异性受体识别RBP，复合体释放VA，经细胞融合作用，视黄醇进入细胞内，在细胞内被氧化成视黄醛，再进一步被氧化为视黄酸（RA），发挥重要的生物学功能。
RA通过介导RARs、RXRs两类视黄酸核受体，调控靶基因的表达。这两者受体的分布具有组织特异性及发育时期特异性。RARα广泛分布于全身，在中枢神经系统中主要分布于海马、丘脑和脑桥，RARβ在纹状体、下丘脑及髓质中大量表达，RXRα表达于大脑皮质和海马，RXRβ位于前脑、中脑、后脑和脊神经节中。这些受体只有结合相关配体后才有活性，以二聚体的形式结合到靶基因的激素应答原件（HRE）上，调控靶基因转录。全反式视黄酸（at-RA）作为RARs、RXRs受体的共同配体，与二者结合后作为转录调控因子，调控细胞的生长、分化。
最后，维生素A在体内被氧化成一系列的代谢产物，后者与葡萄糖醛苷结合后由胆汁进入粪便排泄。
2.维生素E
维生素E是指含苯并二氢吡喃结构、具有α-生育酚生物活性的一类物质。它包括八种化合物：四种生育酚和四种生育三烯酚，其中α-生育酚的生物活性最高，故通常以α-生育酚作为体内维生素E研究的代表。
生育酚在食物中可以以游离的形式存在，必须经胰酯酶和肠黏膜酯酶水解，然后才被吸收。消化的产物在胆汁的作用下以胶团的形式被动扩散吸收，后掺入乳糜微粒，经淋巴导管进入血液循环。血液中的维生素E主要由LDL运输，穿过血-脑脊液屏障到达靶细胞后，α-生育酚具有脂溶性可以更好地透过细胞膜，α-生育酚可与机体产生的氧自由基通过相关反应夺取其分子配对电子后生成α-生育醌，然后形成结构稳定的强氧化性分子，并与自由基结合减轻机体过氧化反应对脑组织及脑细胞的损害。
大部分维生素E以非酯化的形式贮存在脂肪细胞，大脑中贮存很少。脂肪组织中的维生素E的贮存随维生素E的摄入剂量增加而呈线性增加，大脑组织的维生素E基本不变或很少增加。相反，当机体缺乏维生素E时，大脑中的维生素E下降很快，而脂肪中维生素E的降低相当慢。
3.B族维生素
对大脑功能有作用的主要有维生素B1和维生素B6。维生素B1由含有氨基的嘧啶环和含硫的噻唑环通过亚甲基桥相连而成，又称硫胺素。维生素B6包括三种形式，即吡哆醇（PN）、吡哆醛（PL）和吡多胺（PM），体内经磷酸化成5′-磷酸吡哆醇（PNP）、5′-磷酸吡哆醛（PLP）、5′-磷酸吡哆胺（PMP）。
食物中的维生素B1有三种形式，即游离形式、硫胺素焦磷酸酯和蛋白磷酸复合物。吸收的主要部位是空肠和回肠，浓度高时由被动扩散吸收，浓度低时主要由主动转运系统吸收，吸收过程中需要Na+存在，并且消耗ATP。吸收的硫胺素在空肠黏膜细胞内磷酸化作用转变成焦磷酸酯，通过门静脉进肝脏，然后入血，可不经载体直接通过血-脑脊液屏障。
一般情况下，神经组织的主要能量来源于糖代谢，在维生素B1缺乏时，由于焦磷酸硫胺素的减少，可造成糖代谢的障碍，引起神经组织的供能减少，进而产生神经组织功能和结构上的异常。此外，维生素B1的缺乏还能够造成硫酸戊糖代谢障碍，影响磷脂类的合成，使周围和中枢神经组织出现脱髓鞘和轴索变性样改变。
维生素B6主要通过被动扩散形式在空肠和回肠吸收，经磷酸化成PLP和PMP，并参与多种酶的反应，目前已知有近百种的酶依赖磷酸吡哆醛，如参与氨基酸代谢；参与脂肪的代谢和维生素C的协同作用，参与不饱和脂肪酸的代谢；参与神经系统中许多酶促反应，使神经递质的水平升高，包括5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素等。在脑切片及分离脉络丛中，没有PN及磷酸化合物存在，只有PLP和PMP存在，在维生素B6缺乏的动物（大鼠）组织PL激酶有所下降，肝中PL激酶下降50%而脑中仅下降14%。这也说明维生素B6对神经系统的重要性。
血液循环中PLP约占60%。PLP分解代谢为4-吡哆酸后主要从尿中排出，少量从粪便排泄。
4.维生素C
维生素C在体内的代谢过程及转换方式，目前仍无定论，但可以确定维生素C最后的代谢物是由尿液排出。此外，空腹吸收率低于餐后吸收率。维生素C是一种生物活性很强的物质，在体内具有多种生理功能，如清除自由基、抗氧化作用，改善铁、钙和叶酸的利用，促进类固醇代谢和参与合成神经递质的作用。
五、矿物元素
目前已知天然存在的化学元素有92种，在人体内已发现81种，而在脑内至少存在52种元素，其中包括26种必需元素，10种可能必需微量元素和16种非必需微量元素。
人体中的矿物元素主要来源于食物、空气和水，但胃肠道是主要的吸收部位，其中一部分被机体吸收，另一部分则被排出体外。胃肠道对各元素的吸收率存在很大差异，如对Al的吸收率2%，Mn的吸收率3%～4%，Zn的吸收率30%～70%。但一般来说，对必需微量元素的吸收率较高。
人体吸收的矿物元素主要随血液运送到大脑，金属与血浆结合主要有4种结合蛋白，这4种蛋白就是：运铁蛋白、铜蓝蛋白、白蛋白和α2-巨球蛋白。其中铝的结合蛋白主要是运铁蛋白，锰的结合蛋白是运铁蛋白，Zn的结合蛋白是白蛋白和α2-巨球蛋白。对大多数金属来说，血-脑脊液屏障的通透性是很低的。对屏障的穿透能力用Kin表示，称转移系数，通过对Kin的研究，表明即使穿透最快的金属，在血浆浓度发生变化后，该元素在脑细胞外液中达到平衡至少需要3小时的时间，对那些穿透较慢的金属需要20天才能达到平衡。同时影响血-脑脊液屏障功能的因素还有年龄，如婴幼儿的血-脑脊液屏障还未发育成熟，金属也更易透过并在脑内蓄积，这就是为何有毒金属元素对婴幼儿的损害较成人更为严重。此外，元素间的相互作用也可影响矿物元素通过血-脑脊液屏障，有研究发现饮食中Zn水平低可增加Al在脑中的累积；Al干扰脑中Ca平衡；Ca和Mg的营养性缺乏可增加Ca和Al的肠道吸收并导致在神经元中的沉积。另外，亦发现Al还可通过鼻-嗅觉通道进入脑部。
金属元素一旦进入中枢神经系统，就能进入脑细胞并影响神经过程。许多必需元素是重要脑酶的修复基团，如多巴胺-β-羟化酶（Cu）、碳酸酐酶（Zn）和谷氨酸脱氢酶（Zn）等。有毒金属如Al等，也结合到细胞成分上，通过干扰各种酶、运输和调节过程而显示其作用。
锰是与脑功能有关的金属元素，脑内最重要的锰酶是锰超氧化物歧化酶和谷氨酰胺合成酶，缺Mn可变更神经递质的体内平衡和引起脂质过氧化作用，但过多的Mn也影响体内单胺的平衡。许多研究表明，锌与作为酶协同因子不同，对正常的神经功能有特殊作用。人类中可观察到急性严重缺锌引起神经精神损伤：如大脑功能异常、厌食、味觉和嗅觉功能不全等。铝（Al）是最引人注目的与老年痴呆症有关的矿物质。1937年，Scherp和Church就提出Al可引起神经元退化。1965年，Klatzo发现铝中毒的兔脑内出现了老年性痴呆特有的神经元纤维缠结病变，之后又有学者观察到一名49岁工人的进展性脑病和痴呆与铝尘吸入有关（脑内极高的Al）。1976年有学者发现老年性痴呆患者有28%的脑样品中Al超过正常人样品平均值的三倍标准差，之后的学者也不断发表相关报道。
人体对必需元素有一套体内平衡机制以防止过量摄入，并能将已过量摄入的元素迅速排泄到体外去，摄入不足时又能增加吸收而保住这些元素。未被吸收的金属随粪便排出，被吸收的金属其中的一部分又通过尿液、皮肤、头发等排出体外。Al作为有毒元素平衡状况没那么好，会有少量蓄积在脑内。