第一节　应激与应激反应

一、应激的概念和分类

（一）应激的概念

应激（stress）由匈牙利科学家Hans Selye于1936年首先提出。Hans Selye认为，应激是人或动物对环境刺激的一种生物反应现象，是在内外环境剧变的刺激下，机体出现的综合应答状态，包括精神、神经、内分泌和免疫等方面的反应。这些反应具有非特异性，即多种不同的刺激引起相似的机体生物学反应。1946年，Hans Selye将应激反应定义为全身适应性综合征（general adaptation syndrome，GAS）。1955年，Hans Selye提出适应性疾病与肾上腺皮质激素有关，加深了人们对应激反应的认识。

当前认为应激是指机体在受到内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的全身性非特异性适应反应，又称为应激反应（stress response）。这些刺激因素称为应激原（stressor）。应激是内环境稳定受到威胁时，机体的一种不协调状态。正常生理条件下，生物体在神经内分泌系统的调节下保持相对稳定的状态，即内稳态平衡。当机体受到各种内外因素刺激时，机体便会动员体内防御系统来消除各种刺激对其造成的不利影响，以维持内稳态平衡。这一系列提高机体自身适应能力的非特异性全身反应，即应激反应。

应激反应对机体的影响具有双重性：损伤与抗损伤效应。适度应激会改善人体对环境的适应力，增强个体对应激的抵抗力和耐受力，这正是推动人类不断进步的动力。对个体而言，一定的应激反应可以看成是及时调整与环境的契合关系，这种应激性锻炼有利于人格和体格的健全，从而为将来适应环境提供条件。但是在应激过程中，机体处于高度动员状态，对机体也是一种负担，特别是长期高度应激必然会对机体造成过度消耗状态，使机体抵抗力下降，最终成为损伤或疾病发生、发展的基础。大量研究提示，应激反应与许多器质性疾病，如恶性肿瘤、心血管疾病、胃肠道疾病等的发生发展有密切关系。

（二）应激的分类

根据引起应激的应激原性质及来源的不同，可将其分为三类：①外环境因素：包括各种物理的、化学的、生物学的刺激，如高热、寒冷、射线、噪声、强光、药物、外伤、病原微生物及化学毒物等。②内环境因素：如贫血、休克、器官功能衰竭及酸碱平衡紊乱等。③心理、社会因素：如工作和生活压力，不良的人际关系，丧偶等事件打击，愤怒、焦虑及恐惧等情绪反应等。

在临床上和科研中常把应激分为急性应激和慢性应激。前者一般是指一些重大生活事件如攻击、侵袭性行为，或者突如其来的身外的痛苦刺激；而慢性应激是指一些日常生活中的困扰，日复一日的重复性应激事件，其作用小却长久。

由于在遗传素质、个性特点、神经类型及既往经验方面千差万别，不同个体对同样的应激原存在不同的敏感性及耐受性，因而强度相同的应激原在不同个体可引起程度不同的应激反应。

二、应激引起的机体反应

机体受到应激原刺激时，神经内分泌反应是应激的基本反应，神经内分泌系统的主要变化为蓝斑-交感-肾上腺髓质系统及下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）的强烈兴奋，并伴有其他多种内分泌激素的改变，同时引起心理、生理和行为的相应变化。

（一）应激的生理反应

应激引起机体的生理反应，涉及神经内分泌系统、免疫系统、循环系统、呼吸系统等的改变，这已在大量的动物实验和人体对照研究中得到证实。应激引起HPA轴和蓝斑-交感-肾上腺髓质系统发生变化，使糖皮质激素和儿茶酚胺的分泌增加，进而引起广泛的全身反应，比如心率加快、血压上升、肺泡通气量增加、血糖升高和促进脂肪动员等。在应激条件下消化功能一般受到抑制，可出现食欲减退、胃肠蠕动缓慢等。持续升高的糖皮质激素水平可抑制免疫反应，使淋巴细胞转化反应下降、B细胞和T细胞减少、巨噬细胞的活化能力降低及球蛋白形成抑制等。

20世纪30～40年代，Selye的应激理论认为，机体在对各种刺激因素的应答过程中，可引起一系列神经内分泌变化，这些变化具有一定适应代偿意义，并导致机体多方面的紊乱与损害，称为全身适应性综合征，一般需要经历警觉期、抵抗期和衰竭期三个阶段。

1.警觉期

在应激原作用后立即出现，主要是机体动员自身资源进行适应性防御，其神经内分泌改变以交感-肾上腺髓质系统兴奋为主，并伴有肾上腺糖皮质激素（GC）的分泌增多。该期持续时间较短，如应激原持续存在，且机体依靠自身的防御代偿能力度过此期，则进入第二阶段。

2.抵抗期

以交感-肾上腺髓质兴奋为主的反应将逐步消退，而肾上腺皮质开始肥大，GC分泌进一步增多。在本期中，GC在增强机体的抗损伤方面发挥重要作用。但免疫系统开始受到抑制，胸腺萎缩，淋巴细胞数目减少及功能减退。在大多数情况下，机体经过这两阶段的变化可达到适应状态，但如果外界刺激过于强大或持续时间过长，则会进入第三期。

3.衰竭期

机体在经历持续强烈的应激原作用后，其能量贮备及防御机制被耗竭，虽然GC水平可仍然升高，但GC受体的数目及亲和力可下降，机体内环境严重失调，继续进展则可能产生适应性疾病，甚至死亡。

全身适应综合征（GAS）是对应激反应的经典描述，其主要理论基础是应激时的神经内分泌反应，GAS的提出对于理解应激反应的基本机制是有益的。但GAS只重点描述了应激时的全身性反应，没能顾及应激时器官、细胞、基因水平变化的特征，并且未能对精神心理应激进行足够的阐述。因此，GAS对于应激的描述是不够全面的。

（二）应激的心理反应

应激时机体出现的心理反应受多种因素的影响。通常情况下，机体处于一种被唤起的状态，这可使机体集中注意力，产生积极的思维和动机调整，提高机体的应对能力；与之相反，如果机体被唤起的程度不当，机体不能进行正确的认知和评价，则会影响机体应对能力的发挥，导致应对不良。较常见的心理反应有以下几种。

1.焦虑

机体应对即将来临、预期会造成危险和灾难等不良后果的事件时，出现的紧张、不愉快的情绪反应，是日常生活中最为常见的一种心理反应，其典型表现是出现紧张不安的期待情绪、心神不宁，严重者可能伴有生理性症状，如恶心、厌食、多汗、胸闷、失眠等。

2.抑郁

常由灾难性或重大负性生活事件引起，如丧失亲人、离异、重大疾病等。此时机体情绪低落、心境悲观、自身感觉不良、对生活丧失信心、自我评价低、有自卑和自责倾向。事件越多，应激程度越高，抑郁症的发生率就越高。各种慢性应激动物模型所表现出的兴趣丧失、求食行为抑制、木僵状态和记忆障碍等也与抑郁症临床表现极为相似。

3.认知能力低下

由于情绪被过度唤起，导致机体的观察、分析、判断及推理能力下降。

4.恐惧

机体在应对即将到来的危险或伤害时，出现的负性情绪反应。恐惧者通常能意识到危险的存在，并且知道恐惧的原因，但是缺乏战胜危险的能力和信心。

5.愤怒

当活动目的受阻，特别是一再受到阻碍时，个体为了排除阻碍和恢复自尊而出现的一种情绪反应。愤怒发生时，机体交感神经系统兴奋，心跳加速，肾上腺分泌活动增强，易激惹，有攻击性倾向。

（三）应激的行为反应

在出现生理和心理反应的同时，个体通常还会出现一些异常的行为表现，动物实验则表明，慢性应激不仅损伤运动功能，使实验动物活动减少，疏于修饰，同时使其学习和记忆能力明显降低。较常见的行为反应有以下几种。

1.逃避与回避

逃避是指接触到应激原后而采取的远离应激原的行动，回避是指事先知道应激原将要出现在未接触应激原之前就采取行动远离应激原。

2.退化与依赖

退化是当人受到挫折时，放弃成年人应对方式而使用幼儿时期的方式应付环境变化或满足自己的欲望。退化行为必然会伴随产生依赖心理和行为，退化与依赖多见于病情危重经抢救脱险后的病人以及慢性病人之中。

3.敌对与攻击

敌对是内心有攻击的欲望但表现出来的是不友好、谩骂、憎恨或羞辱别人。攻击是在应激刺激下个体以攻击方式做出反应，攻击对象可以是人或物，可以针对别人也可以针对自己。

4.无助与自怜

无助是一种无能为力、无所适从、被动挨打的行为状态，自怜即自己可怜自己，对自己怜悯惋惜，倾听他们的申诉并提供适当的社会支持可改善自怜行为。

5.物质滥用

某些人在心理冲突或应激情况下会以习惯性地饮酒、吸烟或服用某些药物的行为方式来转换自己对应激的行为反应方式。

三、机体对应激反应的调节和适应

机体对应激的调节和适应，主要是通过下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统（HPA）和蓝斑-交感-肾上腺髓质系统两条轴分泌的应激激素来完成的。机体出现应激适应或适应不良，乃至发生疾病，都与这两条轴的功能密切相关。

（一）下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统（HPA）

下丘脑中的室旁核（PVN）是该神经内分泌轴的中枢位点，其上行纤维与杏仁复合体、海马结构等有广泛联系，下行纤维则通过促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）控制垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放，从而调控肾上腺糖皮质激素（GC）的合成和分泌。应激发生时，下丘脑室旁核分泌CRH，垂体上CRH受体接受CRH，分泌ACTH，然后ACTH刺激肾上腺皮质分泌GC。GC是应激反应中对机体代谢影响广泛的一种重要激素，也是机体对应激适应的关键激素。GC可促进糖异生，与胰岛素共同调节糖代谢，促使外周组织释放更多底物以满足糖原异生的需要；GC可诱导肝微粒体内细胞色素P450的产生，参与多种药物、毒物、胆碱等的氧化反应；GC还可阻断免疫介质的产生及其作用过程。GC受体分布于脑的各处，是GC反馈形成的基础，因而可以调整HPA轴的活动。

（二）蓝斑-交感神经-肾上腺髓质系统

蓝斑-交感-肾上腺髓质系统是应激时发生快速反应的系统。蓝斑是中枢神经系统对应激最敏感的部位，其去甲肾上腺素能神经元具有广泛的上、下行纤维联系。其上行纤维是应激时情绪变化及行为改变的结构基础，下行纤维则调节交感神经张力及肾上腺髓质中儿茶酚胺的分泌。儿茶酚胺包括去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺，是机体发生应激反应时的重要激素，儿茶酚胺有助于维持血压、控制心率、调节器官的血液供应、促进创伤后代谢率的增加。儿茶酚胺还可刺激肝脏的糖原异生和糖原分解过程，增加葡萄糖的利用；以及增加骨骼肌中乳酸的释放和脂肪组织中非脂化脂肪酸的动员等。在脑内，去甲肾上腺素能神经元主要分布于脑干蓝斑核内，应激发生时，脑内去甲肾上腺素分泌增多能够唤醒注意和引起焦虑，在外周则通过交感神经刺激肾上腺髓质分泌去甲肾上腺素和肾上腺素，作用于靶器官，使之调整和适应应激。

应激反应涉及机体许多系统，其中HPA与蓝斑-交感神经-肾上腺髓质系统是应激基本反应的核心，两者间相互作用，形成一个正反馈环路。一个系统激活后，另一个系统也常被激活。例如，去甲肾上腺素可以使PVN分泌CRH增多，同时，通过α1去甲肾上腺素能受体，中枢CRH也能唤起交感系统并使儿茶酚胺的分泌升高。