第二节　应激性损伤

机体处于应激状态时，可影响机体的内稳态，引起多个系统发生生理、生化改变，甚至导致器官出现结构上的异常。神经内分泌系统、消化系统、心血管系统、免疫系统、抗氧化防御系统等都对应激较为敏感。

一、神经系统

HPA轴是人体重要的神经内分泌轴之一，调节机体的生理、心理、行为活动，使机体保持着内平衡状态。应激时HPA轴兴奋，引起CRH、ACTH水平升高，并最终造成GC水平升高。高强度或长期的应激负荷可以导致HPA轴过度兴奋，使GC大量分泌，引起各系统的功能改变，并导致相关神经组织和细胞产生功能退化，从而导致其功能紊乱或功能障碍。除了上述神经递质以外，一些神经肽在调节应激过程中也发挥重要的作用。例如，异孕〔甾〕烷醇酮随着应激反应的增强而增加，而异孕〔甾〕烷醇酮能降低大鼠下丘脑CRH的释放，缓解ACTH和皮质醇的释放；γ-氨基丁酸能神经肽可以拮抗紧张引起的HPA轴功能紊乱；生物蝶呤和新蝶呤是中枢神经系统低水平神经递质（多巴胺、5-HT、去甲肾上腺素）的合成底物。此外，研究发现紧张反应可增加肾上腺和HPA轴的小分子神经传导因子一氧化氮（NO）的表达，NO抑制剂也能刺激促皮质素释放因子和ACTH的释放。

海马作为介导应激反应的重要脑区，不仅是高位调节中枢，更是应激反应作用的主要靶区。海马富含各种信使受体，尤其是皮质激素、兴奋性氨基酸和血清素受体。研究证实，慢性应激可以使糖皮质激素和中枢兴奋性氨基酸大量释放，造成海马兴奋毒性，从而使海马CA3区的锥体细胞萎缩和丢失。同时，HPA轴的持续亢进也使得GC分泌增高，高水平的GC不仅可以直接损伤海马，而且可促进脑内兴奋性氨基酸释放，造成海马乃至全脑兴奋性毒性，使海马中GC受体数量减少，负反馈环路不能建立，从而无法控制应激反应。

神经系统严重应激反应或长期慢性应激可对中枢神经系统，特别是对海马组织造成损伤，由此影响神经系统的正常生理功能。应激对神经系统的损伤主要表现为广泛的情绪反应以及认知障碍。情绪反应表现为不适当的焦虑、恐惧、抑郁、狂躁，还可能进一步导致多种形式的精神疾患和心理障碍。认知障碍则以学习记忆能力的降低为主要特征。

（一）情绪反应

社会心理应激原能直接导致一系列情绪反应。这与边缘系统（如扣带皮质、海马、杏仁复合体）及下丘脑等部位关系密切。根据其临床表现可分为以下几类：

1.急性心因性反应

是指由于急剧而强烈的心理社会应激原作用后，在数分钟至数小时内所引起的功能性精神障碍。患者可表现为伴有情感迟钝的精神运动性抑制，如对周围事物漠不关心、不言不语，也可表现为伴有恐惧的精神运动性兴奋，如兴奋、激越、恐惧、紧张或叫喊。上述状态持续时间较短，一般在数天或一周内缓解。

2.延迟性心因性反应

又称创伤后应激障碍，是指受到严重而剧烈的精神打击（如经历恐怖场面、残酷战争、凶杀场面等）而引起的延迟出现或长期持续存在的精神障碍，一般在遭受打击后数周至数月后发病。其主要表现为反复重现创伤性体验，做噩梦，易触景生情而增加痛苦；易出现惊恐反应，如心慌、出汗、易惊醒、不与周围人接触等。大多数患者可恢复，少数呈慢性病程，可长达数年之久。

3.适应障碍

是由于长期存在的心理应激或困难处境，加上患者本人脆弱的心理特点及人格缺陷而产生的一类精神障碍。其表现以抑郁、焦虑、烦躁等情感障碍为主，伴有社会适应不良、学习及工作能力下降、与周围接触减少等。该类障碍通常发生在应激事件或环境变化发生的1个月内，病情持续时间一般不超过6个月。

（二）认知功能

研究表明不同程度的应激反应对学习记忆具有改善和损伤双重作用。短时、适度的应激可易化小鼠的学习记忆功能，而随着应激时间的延长，小鼠的学习记忆能力则明显下降。

1.情绪性学习

应激能增强动物对恐惧条件化任务和积极回避任务的学习，但可损害动物复杂空间任务的学习。研究表明，足底电击应激导致消极回避学习任务的易化，心理应激也导致情绪性学习的易化，而强迫游泳应激则损害消极回避任务学习。采用“社会隔离”和“高密度笼养”心理应激模式对动物情绪性学习进行研究后发现，两种极端的笼养条件分别影响两种不同的神经内分泌系统。

2.空间学习

高强度社会应激可造成大鼠空间学习能力的缺失。慢性应激损害大鼠迷宫学习，即使在应激4周后大鼠皮质酮水平恢复到基线水平时，其学习能力依旧呈现受损状态。经过慢性皮质酮处理的中、青年大鼠的空间学习能力受损程度和衰老大鼠的空间能力受损程度类似。

3.联想学习

不同应激对联想学习可产生不同效应。联想学习是指两种或两种以上刺激所引起的脑内两个以上的中枢兴奋之间形成的连接而实现的学习过程。研究显示，游泳应激、间断性尾部电击或者厌恶性事件均可严重损害大鼠的联想学习，而束缚应激或间断性尾部电击可以促进大鼠经典眨眼条件反射的学习。

4.记忆

研究发现，不同应激方式可导致不同甚至相反的后果，这可能与肾上腺皮质激素两类受体对空间记忆与皮质醇水平之间的倒U型曲线关系有关。

二、消化系统

应激性消化道溃疡是典型的应激性疾病，其主要症状为胃和十二指肠黏膜层糜烂、出血和溃疡，其病变常较表浅，少数溃疡可较深甚至穿孔，应激性溃疡导致的侵蚀性大血管出血往往是导致重症者死亡的主要原因。其发生的主要原因是机体在应激状态下，交感-肾上腺髓质系统兴奋而引起胃肠血管收缩，血流量减少，胃肠黏膜缺血而造成黏膜上皮细胞的损伤；增多的糖皮质激素可抑制胃黏液的合成和分泌，减缓黏膜细胞更新，从而使黏膜屏障遭到破坏；此外，应激可造成对H⁺等的抵御能力降低，以至出现胃、肠黏膜糜烂、溃疡。但这种消化道溃疡如未发生穿孔，则可能在应激原消失后数日内自愈。

CRH在机体发生应激反应的过程中起着重要的作用，CRH可通过血-脑脊液屏障从中枢进入外周，引起外周多个器官的应激反应。有研究发现，向新生小鼠腹腔内注射CRH可模拟避水应激诱导的结肠上皮屏障缺陷。也有研究表明，在应激状态下，乙酰胆碱及神经降压素可通过直接或间接作用影响肠黏膜上皮细胞。有研究证实，肥大细胞是中枢神经系统调节肠黏膜功能的桥梁，应激状态下，肥大细胞通过脱颗粒释放多种炎性介质和细胞因子影响屏障功能。对缓解期的肠易激综合征患者进行持续性的冷加压刺激，可发现结肠黏膜上皮细胞线粒体明显损伤，同时结肠黏膜固有层和黏膜下层激活的肥大细胞数量明显增加。

三、心血管系统

高血压和冠心病是心血管疾病研究的重点领域。这两种疾病的发生除生物学因素以外，心理社会因素已引起注目。时间紧迫感、竞争性、易激惹等是此类患者突出的性格特点。应激时，交感-肾上腺髓质系统兴奋，导致儿茶酚胺分泌增多，而儿茶酚胺参与原发性高血压发病机制，某些高血压患者，尤其是青年患者血浆儿茶酚胺含量显著高于正常人，其中去甲肾上腺素的升高较肾上腺素更明显。交感-肾上腺髓质系统可通过以下途径引起血压升高：使小动脉收缩，增大外周阻力，舒张压升高；使静脉收缩，增加回心血量，收缩压升高；通过兴奋心脏的β受体使心脏收缩加强、加快，从而提高心排血量；直接或间接激活肾素-血管紧张素系统。交感-肾上腺髓质系统的强烈兴奋亦可导致冠脉痉挛、血小板聚集、血液黏滞度升高而导致心肌缺血及心肌梗死。强烈的精神应激可引起心律失常及猝死。

有人将应激反应引起心血管系统发生的病理改变，归纳为应激诱导儿茶酚胺和糖皮质激素升高，肾素-血管紧张素系统发生改变，血脂水平异常，高密度脂蛋白胆固醇水平下降，而低密度脂蛋白胆固醇水平上升，同时心血管系统过氧化反应增强，结果高血压和缺血性心脏病危险性增加。

四、免疫系统

适度的应激一般可以增强机体的免疫功能，使免疫功能快速而短期增强。应激反应可使机体组织细胞产生多种具有神经内分泌样作用的细胞因子，如肿瘤坏死因子、干扰素等，这些因子不仅可以在局部产生显著的生理或病理作用，而且可进入循环系统产生相应的内分泌激素样作用。应激的急性反应阶段，甚至抵抗阶段，均可发现外周血中吞噬细胞数目增多，活性增强，补体、C反应蛋白等含量升高。但持续而高强度的应激可造成免疫系统的功能抑制或功能紊乱，从而易诱发多种免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、变应性湿疹等。这是由于免疫系统的变化受到神经内分泌系统的调节。神经内分泌激素通过作用于免疫细胞膜上的受体而调节免疫反应。应激时大量释放GC与儿茶酚胺对免疫系统具有强烈抑制作用，因而持续强烈的应激表现为免疫功能的抑制。免疫系统对神经内分泌系统亦具有调节作用。免疫细胞可释放多种神经内分泌激素，这些激素可在局部或全身发挥作用，参与应激反应的调控。

（一）应激对固有免疫的影响

应激状态下的小鼠对被动过敏反应的敏感性降低。精神和心理上的反应也可导致体液免疫反应改变，例如，惊吓和悲伤可降低狗和狒狒对细菌抗原的特异性抗体反应。情绪刺激能显著升高大鼠肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质酮水平，同时引起体液免疫功能明显降低。某些细胞因子也可受心理应激影响而变化。有人建立游泳大鼠应激模型，发现白介素2（IL-2）水平降低，肿瘤坏死因子（TNF-α）水平升高，提示急性应激使大鼠单核巨噬细胞激活，其产生的TNF-α对HPA轴的激活作用占主导地位。同时，IL-2与TNF-α的相关性与对照组不同，提示急性应激使免疫系统的稳态遭到了破坏。

急性反应可抑制机体的体液免疫反应，但是如果反复给予同样的刺激，动物可逐渐适应，体液免疫反应可恢复至原来水平，甚至高于原来水平，提示机体对应激具有适应性。例如，小鼠在束缚和拥挤状况下，B淋巴细胞受到抑制，如果反复给予这种刺激，3天后可恢复至原来的水平。此外，不同的应激对体液免疫反应的影响还与性别有关，所以应激原诱导的免疫效应除与本身的特性有关外，还与机体的生物学和社会影响的特性有关。

（二）应激对适应性免疫反应的影响

应激可使外周血中淋巴细胞数目减少，全血中淋巴细胞转化功能受到抑制，并且其抑制效应与强度成正比。应激诱导的淋巴细胞反应的抑制作用可能与心理状态有关。实验发现，如果给予大鼠不可回避的电刺激，可造成大鼠淋巴细胞转化功能降低，如果大鼠可对刺激自行回避，则对淋巴细胞的抑制效应不明显，说明大鼠对刺激的应付能力可改变应激效应。心理性刺激因素在人类的反应更为突出，有研究发现，在丧偶后的2个月内，个体免疫反应大多数降低，其中一部分人可恢复，这些变化并无年龄和性别的差异，提示转化反应的抑制可能直接由丧偶刺激引起。已有大量研究表明，心理应激可以引起淋巴细胞转化反应下降，使B细胞、T细胞及T细胞亚群减少，还可产生免疫抑制因子。最终心理应激通过对免疫功能的多方面影响使机体对疾病的易感性增加。

五、抗氧化防御系统

慢性应激可对机体的抗氧化防御体系产生影响，导致组织和细胞发生氧化损伤。持久应激状态下，氧化活动增强和抗氧化机制减弱使自由基的产生远大于自由基的清除，自由基直接攻击多种生物分子，激发脂质过氧化作用，并由此扩大自由基的连锁反应，同时产生有毒的脂质过氧化物。活性氧自由基和脂质过氧化物从各个水平破坏细胞的结构和功能，可引起膜通透性增加、蛋白质交联、酶失活、DNA碱基变性甚至细胞坏死，总体表现为器官和系统功能紊乱，甚至发生疾病。

应激可使交感神经活动增强，并引起血浆儿茶酚胺浓度显著升高。研究表明，高浓度儿茶酚胺可通过多种机制导致过氧化损伤：高浓度儿茶酚胺使小动脉痉挛，引起组织缺血，再灌注后产生活性氧自由基；儿茶酚胺自身氧化过程中产生的肾上腺素半醌和去甲肾上腺素半醌，可传递电子给氧分子，产生超氧阴离子自由基；儿茶酚胺通过β-肾上腺素能受体，激活各种控制细胞内钙离子水平的信号传递机制，促使细胞内存储钙释放和细胞外钙离子流入细胞，使细胞内钙离子显著增加，激活氧自由基产生过程；高浓度儿茶酚胺通过受体活化机制激活磷脂酶A₂，此酶分解膜磷脂，释放脂肪酸，其中释放的花生四烯酸可经脂加氧酶途径和环加氧酶途径产生脂质过氧化物。另一方面，应激反应也可诱导体内抗氧化物质金属硫蛋白的产生，其消除自由基的作用，主要在于其分子中含有还原状态的巯基。