一、心功能障碍
（一）病理生理学
心脏铁沉积是地中海贫血病人心功能障碍最大的独立危险因素。当心脏长期暴露于高循环的非转铁蛋白结合铁时，容易发生心脏铁负荷。尽管有动物研究证明L和T型钙离子通道的作用，但确切的传输机制仍有争议。螯合剂的持续暴露时间似乎是独立于全身铁平衡的心脏铁积聚的重要因素。螯合治疗应该避免偶发地给予高剂量的药物，即使该策略可以成功地控制肝脏铁和血清铁蛋白。
一旦进入心脏，游离铁很快转化为铁蛋白且降解为血铁黄素，这种缓冲机制对生存是至关重要的，并产生了临床沉默机制，即心脏铁储存增加但未出现有毒的游离铁（Anderson，2001）。心肌T2的MRI评估可以识别和定量分析心脏铁储存（Carpenter，2011），帮助在心脏症状出现之前使用铁螯合物。
最终，铁的缓冲机制在心脏衰竭中发挥作用，储存铁越多，发生衰竭的可能性越大（Kirk，2009）。一旦心肌细胞内不稳定铁水平上升，它们会对细胞膜、铁转运蛋白和DNA产生氧化性损伤，引发心功能障碍、心律失常，而且，如果情况不能逆转，最终将发展成纤维化。钙稳定的调节异常，特别是利阿诺定通道，在铁源性心肌病中起到了重要作用。从临床角度来看，铁超载并发症的关键特征是：即使在重症情况下，强化的螯合疗法也可能发生逆转。然而，预防过度的铁负荷仍然是临床医师管理地中海贫血病人的首要责任，因为一旦心衰发生会有很高的突发死亡风险。
毫无疑问，目前的诊疗手段已经在不断改进，但是，心血管疾病仍然是至关重要的因素，在其早期发现后应采取强化螯合疗法，具体会优先考虑心脏介入，其次是药物等。在幼年早期预防铁负荷，有利于在后期非铁负荷并发症如心房颤动（AF）的处理。
尽管铁是心功能障碍最重要的因素，但卡泥汀、维生素B1、维生素D和硒的缺乏可以加重心功能障碍。地中海贫血病人通常缺乏这些营养素（Claster，2009；Wood，2008）。甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退（DeSanctis，2008）和性腺功能减退也会加剧心功能障碍。急性心肌炎会加剧引起严重的心衰、心律失常和心脏传导阻滞（Kremastinos，1995），但是在许多国家这些并发症并不常见。
在地中海地区，年老的地中海贫血病人也会出现铁负平衡的心功能障碍。在同一个研究人群显示与纤维化一致的不同延迟超增强技术结果（Pepe，2009），远期丙型肝炎感染的可能性增加导致心肌炎和心肌功能障碍（Matsumori，2006）。
重要注释：即使强化的铁螯合作用普遍被认为对心肌细胞有明显的毒性作用，但其可将心肌功能恢复至正常。
（二）临床表现：症状和体征
心脏有铁超载的病人可能无临床症状。一旦出现心肌功能障碍，其症状与心室损伤的程度相关。早期细微的体征变化容易与身体基础状况相混淆。例如，运动中呼吸急促可能被归因于贫血。在心衰的晚期，临床症状与严重心肌疾病相似，可以引起呼吸困难、周围水肿、肝脏充血和严重活动限制。
心衰的临床表现多样。典型左心衰竭特征是湿啰音、爆裂音、劳力性呼吸困难等，端坐呼吸是晚期表现。右心衰的特征是颈静脉扩张、肝大，最早出现的症状是周围性水肿（Pennell，2013）。伴明显症状的急性右心衰失代偿期与急腹症症状相似，表现为有压痛的肝大，容易误诊为胆道炎和胆道阻塞。出现典型的心衰症状提示晚期疾病的不良预后，直到通过加强螯合作用解决急性症状。需要强调的是，病人因为循环障碍，需要数周时间来恢复。
重要注释：由于铁负荷引起的心衰其重要特点是可以通过适当的螯合作用完全恢复心功能。事实上，内科医师以及心内科医师并不是广泛认同和不习惯该方法治疗地中海贫血病人。
地中海贫血的病人通常都有心悸的症状，也是引起病人和医师焦虑的一个常见原因。简言之，心律不齐的预后与心肌铁负荷和心功能障碍程度有关。因此，对于非铁超负荷的病人，出现心律不齐如心房颤动等症状，应进行简单的检查和必要的药物治疗如抗凝治疗等，但是不一定预示会有不良后果。大量的铁负荷心脏引起的心律失常，特别是心功能障碍的出现，可能是严重呼吸困难的先兆，需要及时处理和考虑住院治疗的可能。在地中海贫血病人中胸痛并不常见，但是可能并发心包炎和心肌炎等疾病。这些并发症的出现频率在各个国家中不同。
重点注释：病人心悸的管理依赖于把临床情况作为一个整体，包括铁负荷状态和心功能。
（三）临床检查
基本的心脏评估包括彻底的病史和体格检查：根据已发表的指南进行12导联心电图和详细的超声心动图检查。心脏磁共振成像（CMR）用来定量评估心脏铁超载（T2*），其有望成为地中海贫血病人出现心脏并发症的临床风险评估的宝贵工具。其他的测试也可用于详细地评估个体的临床问题，如心律失常（动态心电图或24小时心电图）或通过运动试验进行功能评估。
重要注释：心脏状态的定期评估可以帮助内科医师识别心脏疾病的早期阶段以及时干预。
心血管系统检查
经常出现异常心电图，但这些典型心电图改变属于非特异性的，通常包括前胸的部分导联的T波和ST段，T波轴和QT间期的去极化改变（Detterich，2012），有时出现优势右心室电压；偶尔P波也受到影响，提示双心房扩大；可观察到Ⅰ度束支传导阻滞，但更严重的传导阻滞较罕见。鉴于心电图非特异性改变，而通过铁螯合作用来逆转的方法尚不成熟，因此从儿童期开始定期监测发现新发的心电图变化尤为重要。
当在随访期间出现新的心电图异常时，为了检测其原因需要进一步调查。特殊的改变意味着右心负荷的增加。这些可能反映肺动脉高压的发生，通常是中间型地贫的并发症，而在重型地中海贫血中不太常见。事实上其多是医源性的，由于血栓治疗中植入的非抗凝的导管和线所导致（PICC和Porta-栓塞导管装置）。
检测和评估心律失常的标准方法是通过动态心电图，即记录24小时或更长时间心电图。现在有许多类型的录像机适合检测间歇心律失常。然而对于无症状以及螯合作用好的病人发现率较低。
运动试验，即用跑步机或踏车测力计，有在危险条件下识别病人心律失常或评估心功能的价值。充分治疗心脏疾病的治疗方案的评估可以通过运动试验来衡量。一个气体交换评估运动试验可以验证：VO2峰值（最大氧气利用率在压力的峰值）和VO2的AT（无氧阈值），这是左心室功能紊乱病人的心功能状态和预后密切相关的参数。
超声心动图是一种广泛可用的、相对便宜、易于操作的手段。从心脏超声中可以获得大量的参数。只要是由熟练的医师按标准化流程进行操作，即使是最简单的腔室大小的测量也可以对心脏状态和临床进展提供即时的和有价值的数据。最少基本数据集应包括：
a.心脏舒张和收缩时左心室大小。
b.心房大小和区域。
c.肺动脉和主动脉根直径。
d.心室厚度。
e.左心室和右心室大小和体积。
a.标准化的方法测量左心室射血分数应包括：Teicholz和辛普森的方法。
b.舒张功能：
i.二尖瓣多普勒。
ii.组织多普勒环形速度。
iii.肺静脉多普勒剖面。
a.三尖瓣反流喷射速度（最大TRjV）。
b.肺动脉流动，加速度／舒张压喷射速度。
a.瓣膜的结构和功能。
b.在右心房的病人植入导管排除血栓。
c.心室形态。
d.存在分流器或卵圆孔。
地中海贫血病人超声心动图例见图4-1。
以上包括了大部分但并非所有的参数，代表了地中海贫血病人的心功能。如果收集纵向微妙的参数，其变化可能会更明显，需要强调的是必须用CMR成像才能提供更有力的检查依据。最近发表的研究显示（Maggio，2013）简易心脏超声在地中海贫血病人随访过程中的价值。铁源性心肌病首先表现为收缩末期容积和边缘射血分数的增加，继而进展为扩张型心肌病。联合应用常规的和组织学多普勒评估舒张功能。单纯的舒张功能障碍较少见。
给每个病人建立一个简单的数据库有利于更容易对其进行长期随访。新的超声手段有利于提高超声发现临床前疾病的敏感度（Vogel，2003）。
重点注释：最重要的一点是每个中心应建立一个指定的协议，用于病人的长期监测和早期变化的鉴别。
心室的超声心动图检查对运动的反应比较有用，尤其是亚临床疾病病人，其射血分数在运动后并未上升，甚至出现下降，而使用静脉注射（IV）多巴酚丁胺可以模拟运动的反应。
利用非侵入性磁共振成像（MRI）（Anderson，2001）来测量组织铁负荷已经有超过十年的历史。心脏T2*参数已被确认为可以准确反映心脏铁含量，但是其在临床上的用处不应过分强调（Modell，2008；Wood，2009）。每位输血地中海贫血病人从输血最初阶段应将心脏T2*作为临床基本手段，大多数中心是10年，但如果存在怀疑高铁负荷，在某些情况下早在7年开始。
重点注释：T2*参数的价值在于它确定某些人可能出现心脏并发症的风险，通过简单的非侵入性的方法，如超声心动图能检测到功能的改变。
目前已知，监测病人个体化螯合治疗的效果对于病人治疗程序的制定以及治疗的结局至关重要。心脏MRI是重型地中海贫血的病人监测的金标准，不仅因为其可以评估心脏铁负荷（Carpenter，2011；Kirk，2009），而且能检测临床前射血分数变化，建议在24、12和6个月的间隔进行低、标准和高风险的病人监测。作为一种慢性贫血，地中海贫血病人的心脏体积和射血分数标准也都不同，评价结果时应充分考虑到这一点（Westwood，2007）。
（四）心血管并发症的管理
减少地中海贫血病人心脏并发症风险的措施包括：维持输血血红蛋白至少10g/dl，以及个别病人可采用心血管介入。重点强调鼓励常规螯合疗法和维持CMR T2* ﹥ 20毫秒。监测心脏功能有利于指导制订病人的总体治疗方案。受损心肌功能可能需要特定的心脏治疗，但也要求立即更严格地遵循螯合治疗方案或开始强化的螯合治疗，以避免发展成重度心功能障碍。
心功能障碍的出现通常比心脏铁沉积滞后几年（Carpenter，2011）。不幸的是，心脏铁清除是一个非常缓慢的过程，通常需要3年或更长时间来清除严重的心脏铁沉积（Anderson，2004）。因此，预防心脏铁沉积和早期识别临床前疾病（通过MRI）比等待出现超声心动图异常、心功能不全或临床症状出现后干预更可能成功（Chouliaras，2010；Modell，2008）。
重点注释：即使病人完全无症状，在心室功能略减时也值得积极增加铁螯合疗法（Davis，2004）。
去铁酮75～100mg/kg和去铁胺40～50mg/（kg·d）的联合疗法是清除心脏铁和稳定心室功能最好的选择（Porter，2013）。去铁胺应通过皮下或经皮静脉留置针连续给药直到心功能恢复正常（Anderson，2004；Davis，2000；Tanner，2008）。一个重要的现实问题是，静脉内导管对血栓形成和产生医源性肺动脉高压是一个相当大的风险。慢性肺血栓栓塞症应要求行正规抗凝，特别是针对长期植入导管病人。
心脏的T2*值低于6毫秒的病人会有症状性心脏衰竭的高风险（Kirk，2009），即使心脏功能仍正常，也应加强螯合治疗。出现症状性心脏衰竭的地中海贫血病人应到有经验的三级医院进行治疗。如果条件不允许，强烈建议经治医师和有重型地中海贫血经验的心脏专家之间进行沟通，因为区分铁源性心肌病和其他形式的心肌病比较关键。相应的建议总结如下（Pennell，2013）：
病人只要有足够的尿排出量就应连续给予去铁胺治疗以50mg/（kg·d）。一旦病人能够耐受口服药物时，应加入去铁酮在75mg/（kg·d），1天3次。
1.升压药物应慎重使用，因为其能恶化铁介导的氧化应激。地中海贫血症病人通常比其他病人的舒张压和平均动脉压更低。因此血压的目标值不应以现有标准值为参考，而应结合肾和脑灌注的临床测量情况。
2.心肌酶可用来筛选可能的心肌炎。D-二聚体用来检测可能的有右心症状的肺栓塞病人。除此之外，床边超声心动图也应寻找心包积液和肺动脉高压。
温和的利尿作用会缓解充血症状，但过度利尿可诱发急性肾衰竭。心脏衰竭的地中海贫血病人往往伴随血管硬化使其对低血容量敏感。在急性期，呋塞米滴注比丸药利尿剂更容易定量。
3.铁超负荷、丙型肝炎以及被动充血的肝损害病人可能有受损的合成功能和较低的胶体渗透压。白蛋白替代疗法有用。
4.心律失常较难控制。在急性期，由于胺碘酮的广泛作用谱和对心室相对温和的影响，所以列为首选药物。
5.病人按肾上腺皮质功能减退进行处理，除非有证据排除，测定皮质醇水平后采用皮质激素冲击量。
6.应鉴别甲状腺和甲状旁腺功能减退，如果存在应予以纠正。
7.许多铁源性心肌病病人伴有2型糖尿病。应该要控制血糖水平，必要时可给予胰岛素。
8.应尽快采用心脏T2*。无TT2*﹤20毫秒的心脏功能障碍应及时更改诊断。对比增强心脏MRI也可用于筛选心肌炎。
维持尿量也是必要的，因为去铁胺和去铁酮主要由肾清除。即使最佳药物治疗时一旦出现肾衰竭应立即进行肾透析。
9.植入式心脏除颤器的放置并不提倡，因为通过积极的铁螯合疗法有生命危险的心律失常是可逆的。体外除颤器背心可以作为有用的过渡手段。
10.对失代偿期的心脏衰竭使用生化标志物（BNP或亲N-末端BNP）具有较大价值，治疗后其水平下降。研究表明失代偿心脏衰竭病人应延迟出院至BNP水平恢复正常。
11.心脏移植仍是治疗最后的手段。如果器官功能可以通过长时间铁螯合剂治疗而有效，铁源性心肌病常常是完全可逆的。
临床状态最快2周左右稳定，但也可能需要数月。临床状况的改善会先于心脏铁清除。去除长期心脏铁相当缓慢，有14个月（Anderson，2004）的半衰期。铁螯合剂如地拉罗司，对于心衰病人的作用尚未评估，但不推荐用于肾功能不全的病人。而在恢复期以后使用是合理的（Pennell，2010；Wood，2010）。
近年来的趋势是，针对有轻度心室功能不全的地中海贫血病人给予一些在其他心肌病中应用的改善心室功能的药物［详见已发表的指南：（McMurray，2012；Yancy，2013）］。所有这些药物都倾向于降低血压，所以增加了在地中海贫血病人中的困难，而且通常在出现低血压时应用受限。
重点注释：针对有出现或已经伴有心室功能不全的地中海贫血病人，强烈建议考虑采用在其他心室功能不全时能改善生存率的药物进行辅助治疗。
心肌功能障碍的治疗最好使用的一些药物见表4-1，包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACE抑制剂），在对照试验中，这些药物以及β阻断剂和醛固酮拮抗剂已显示出可以降低心肌病病人的死亡率及减缓无症状左心室功能不全的病人的心脏衰竭的速率。
这些结果是非常有前景的，虽然其推广到地中海贫血心脏衰竭的病人仍然有待进行，但其可以广泛地应用于临床实践。通常建议对无脱水病人进行起始治疗，并从低剂量开始。剂量应增加至能耐受的最大值，在低血压的地中海贫血病人中受限。由于伴有慢性咳嗽，部分病人不能耐受ACE抑制剂。这些病人应该予以血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），如氯沙坦。