04 终末期新型冠状病毒肺炎合并银屑病行双肺移植
◎案例要点
1.新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎，COVID-19）患者接受肺移植治疗策略。
2.肺移植的围手术期管理，移植后抗排异、抗感染等后续治疗。
◎病例简介
【简要病史】
患者，男性，70岁。2020年2月2日，患者出现发热，最高体温37.8℃。次日，新型冠状病毒核酸检测阳性，当地医院予以阿比多尔＋达拉他韦抗病毒治疗，甲泼尼龙（40mg/次，qd）抗炎治疗，因病情加重转入我院。
既往有糖尿病10余年，平常口服“消渴丸”降血糖。高血压病史5年，平常口服珍菊降压片降压治疗。有银屑病病史，未治疗。
【入院查体】
体温(T)37.8℃，呼吸(R)22次/分，血压(BP)138/72mmHg，心率(HR)96次/分，神志清，精神软，面罩吸氧，经皮动脉血氧饱和度(SpO2)96%。对答切题，查体配合。颜面部以及颈部皮肤明显发红，右上肢可见皮肤脱屑。颈部及腋窝淋巴结未扪及肿大。双肺呼吸音粗。心律齐，未闻及明显病理性杂音。腹部平坦，无明显压痛及反跳痛。神经系统查体阴性。
【实验室检查】
C反应蛋白(CRP)45.48mg/L；降钙素原(PCT)0.04mg/L。血气分析：全血乳酸(Lac)2.3mmol/L，pH 7.46，氧分压(PO2)78.3mmHg，二氧化碳分压(PCO2)41.0mmHg。
【影像学检查】
肺部CT（见图1-4-1）：两肺多发炎症伴纤维化。
图1-4-1 肺部CT（2020年2月9日）：两肺内见多发大片状磨玻璃密度及高密度影，部分呈网格状改变。肺部CT符合新冠肺炎表现，未见明显纤维化表现
◎多学科诊疗（一）
放射科：两肺内病灶多发，分布较广，影像学表现符合新冠肺炎表现，外院治疗后无明显吸收好转征象，提示病灶仍处于进展期。
感染病科：该患者目前新冠肺炎诊断明确，早期抗病毒治疗有利于改善患者预后。根据国家卫健委《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》推荐，可以使用洛匹那韦利托那韦、干扰素雾化。该患者早期使用洛匹那韦利托那韦出现腹泻症状，故调整为达芦那韦。传染病诊治国家重点实验室在体外研究中发现阿比多尔、达芦那韦、法匹拉韦、氯喹均有一定的抑制新型冠状病毒(2019-nCoV)的作用，据前期治疗经验，建议使用阿比多尔（200mg/次，tid）＋达芦那韦（1片/次，qd，po）。考虑到新冠肺炎患者存在空气传播，雾化吸入治疗过程中存在产生病毒气溶胶的风险，应该在负压病房内进行，所以不建议使用干扰素雾化吸入的治疗方式。
呼吸内科：患者白细胞总数不高，CRP水平升高，PCT水平正常，新冠病毒核酸检测阳性，新冠肺炎诊断明确。患者肺部影像提示多叶受累、渗出病灶为主，建议给予激素治疗，甲泼尼龙（40mg /次，q12h），同时积极抗病毒治疗。
皮肤科：该患者确诊银屑病30余年，治疗不规范，自诉有时在当地诊所使用糖皮质激素注射液注射治疗，皮疹短期消退，但反复发作。目前，四肢伸侧及躯干多发鳞屑性斑丘疹，以肘部为重，可见浸润性斑块。建议早晚皮损处分别外用卤米松乳膏及卡泊三醇软膏，静滴复方甘草酸苷注射液（120mg加入5%葡萄糖溶液250ml，qd）。
护理：保持皮肤清洁，遵医嘱涂抹药膏，协助患者修剪指甲，防止皮肤抓伤。
重症医学科总结：患者目前神志清楚，面罩吸氧，呼吸频率稍快，心率正常，乳酸水平偏高，氧合低于200mmHg，暂无其他脏器功能损害。但考虑患者高龄，基础疾病多，疾病进展风险高，建议转入重症监护室。
◎初步诊断
1.新冠肺炎（轻型）。
2.高血压。
3.糖尿病。
4.银屑病。
◎诊疗计划
转入重症监护室，给予特级护理、心电监测、低盐低脂糖尿病饮食、经鼻高流量辅助通气；阿比多尔（2片/次，tid）抗病毒治疗，干扰素喷雾剂抗病毒。密切关注氧合及呼吸情况，必要时给予机械通气治疗。
◎诊疗经过及病情变化（一）
氧合进行性下降，气管插管机械通气，同时给予人工肝治疗：患者转入重症监护室，给予经鼻高流量辅助通气，吸入气氧浓度(fractional concentration of inspired oxygen, FiO2)50%，SpO297%。同时继续给予阿比多尔、达拉他韦抗病毒治疗，甲泼尼龙（40mg /次，q12h）抗炎，胸腺肽增强免疫，并给予抗生素预防性抗感染治疗。即使给予积极全面的药物治疗及呼吸支持治疗，患者氧合仍进行性下降，2月14日复查纯氧氧合仅44.9mmHg，考虑患者氧合无法维持，当日予以气管插管机械通气，同时给予人工肝治疗，抑制炎症风暴。
肺部情况持续恶化，予以气管切开以及体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)：患者在机械通气下，氧合仍持续进行性恶化，病情危重(P/F＜150)。2月16日，新冠病毒核酸检测阴性；后每日复查新冠病毒核酸均为阴性，但患者症状、体征及检查结果均持续进展。2月18日，复查肺部CT（见图1-4-2），提示肺部病变较入院时明显进展，考虑患者短期内难以脱离机械通气，遂于2月19日行气管切开。2月22日再次复查肺部CT（见图1-4-3），可见两侧肺病灶持续进展，考虑呼吸机支持力度极高情况下氧合仍难以维持，遂于2月26日行静脉-静脉体外膜肺氧合(venovenous ECMO, VV ECMO)。
图1-4-2 复查肺部CT（2020年2月18日）：双肺多发大片状磨玻璃密度影，两肺下叶部分肺组织实变，重力依赖区实变明显，内可见空气支气管征象
图1-4-3 复查肺部CT（2020年2月22日）：双肺感染及实变情况较前略加重，两侧有少量胸腔积液
两肺几乎完全实变：虽经积极药物治疗及呼吸机、ECMO支持治疗，患者病情仍持续进展，ECMO流量高达3.5L/min，气流10L/min，呼吸机压力27/5mmHg，两肺潮气量约100ml。3月3日复查肺部CT（见图1-4-4），提示大片实变。
图1-4-4 复查肺部CT（2020年3月3日）：两肺几乎完全实变
◎多学科诊疗（二）
放射科：患者入院后肺部病灶逐渐进展，以两肺下叶重力依赖区实变明显，且出现了胸水，不能除外继发其他感染。
感染病科：患者病程已经超过2周，目前存在CRP水平高，低热，肺部渗出病灶比较明显，部分有实变趋势，不排除在病毒性肺炎基础上合并细菌感染，或者存在较高的发生继发细菌感染的风险，建议预防性使用哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗。此外，该患者存在细胞因子风暴，病情持续危重，予人工肝治疗清除细胞因子、炎症介质，维持内环境稳定，促进病情恢复。
呼吸内科：患者经积极治疗，病情进行性加重，影像学明显进展，VV ECMO支持较久，新冠病毒核酸检测已经转阴，可考虑行肺移植治疗。
肺移植科：前一例新冠肺炎患者肺移植手术成功实施，证实对于终末期新冠肺炎，可考虑行肺移植手术［1］。与前一例患者相比，该患者有两处不同：第一，年龄更大，国际心肺移植协会将65岁作为肺移植的相对禁忌证，70岁以上高龄患者肺移植更应该慎重；第二，基础疾病多，患者有高血压、糖尿病、银屑病病史，且心脑血管疾病发生风险高。因此建议：①患者手术风险极大，预期围手术期并发症多，需与家属充分沟通，手术必须在家属完全理解、承担风险的前提下进行；②尽可能完善围手术期评估，尤其是心脑血管疾病风险评估；③患者有银屑病，建议皮肤科给予有针对性的手术防护。
皮肤科：患者四肢伸侧及躯干仍可见多发鳞屑性斑丘疹，肘部有浸润性斑块，建议早晚皮损处继续分别外用卤米松乳膏及卡泊三醇软膏，静滴复方甘草酸苷注射液（120mg加入5%葡萄糖溶液250ml，qd）。
护理：患者有银屑病，在移植前应加强皮肤护理，预防皮肤出血，避免加重皮肤损伤是重点。患者气管插管后采取俯卧位通气治疗，肢端水肿，ECMO支持后予以肝素抗凝，局部皮肤出现瘀斑出血，外力触碰、黏胶固定移除后、双上肢约束带约束处皮肤易出现局部破损、出血；颜面部皮肤菲薄，固定ECMO导管、剃须、擦洗后均会出现皮肤点状出血；后背部皮肤大片发红，双下肢皮肤色素沉着。护理上加强换药，保护破损皮肤，降低外力压迫皮肤所导致的潜在损伤的风险，同时使用翻身垫改变体位，避免进一步加重损伤，预防继发感染。换药方案：纳米银辅料加细胞生长因子凝胶预防感染和促进伤口愈合，减少使用黏胶，使用绷带缠绕松散固定上肢辅料。术前皮肤准备，用氯己定沐浴湿巾彻底消毒擦拭全身皮肤去定植菌，加强颈部、腋下、腹股沟部位的擦拭，术前一天用洗必泰沐浴湿巾每8小时擦拭一次。术前伤口彻底清创换药。
MDT小结：患者经VV-ECMO支持较久，但肺部情况仍未见好转，潮气量＜100ml，肺部胸片提示大片实变。目前尚无其他解决办法，建议行肺移植。目前循环尚稳定，新冠病毒核酸检测多次阴性，重要大脏器功能尚可，无肺移植禁忌证，但患者年龄大，有糖尿病、高血压、银屑病基础疾病，需严密关注术中术后心脑血管意外风险。逢合适供体、血型匹配、大小匹配，拟行肺移植术，嘱积极完善术前准备。
◎诊疗经过及病情变化（二）
2020年3月8日行双肺移植术：患者全麻下行双肺移植术，术中所见：双肺实变明显（见图1-4-5）。术后改静脉-动脉体外膜肺氧合(venous-arterial ECMO, VA-ECMO)支持，给予激素＋他克莫司＋吗替麦考酚酯三联抗排异治疗方案，同时给予预防性抗细菌、抗真菌治疗。
图1-4-5 术中可见双肺实变明显
术后一度恢复良好，撤除ECMO：患者术后氧合可，呼吸机支持，PC模式［FiO225%，呼气末正压通气(positive end expiratory pressure, PEEP)8cmH2O，PS 25cmH2O］。减低ECMO支持力度后，氧合尚能稳定。于术后第2天撤除ECMO支持，对比术前术后胸片，可见较前明显改善（见图1-4-6）。
图1-4-6 胸片对比
A.移植前（3月6日）；B.移植后第1天（3月9日）；C.移植后第3天（3月11日），明显改善
再次出现肺部分实变：2020年4月10日，患者出现发热，体温最高38.3℃，同时合并氧合快速下降，听诊提示双肺呼吸音湿啰音，痰鸣音明显。复查肺部CT，提示双肺实变较前加重（见图1-4-7）。气管镜下可见少量黄脓痰伴中等量黄色肺水。
图1-4-7 肺部CT（2020年4月10日）：双肺实变较前明显，双下肺部分肺不张，左肺下叶显著
◎多学科诊疗（三）
放射科：双肺移植后两肺内多发实变，两肺下叶为著，需除外移植后排异反应及继发其他类型感染的可能。
肺移植科：患者近日出现发热，氧合下降，CRP水平明显升高，肺部影像提示两下肺较前有进展，肺部病变可见实变伴部分磨玻璃样影，气管镜下可见少到中等量黄脓痰。目前可考虑：①感染，但痰培养持续阴性，加做痰高通量测序(high-throughput sequencing, NGS)，未发现临床意义阳性病原体；②急性排异，患者目前中等程度发热，氧合下降，肺部影像提示进展，气管镜下可见肺水，均符合急性排异临床表现，如需确诊，需行肺穿刺活检，但考虑气胸和出血风险高，暂不建议行穿刺活检。目前，临床诊断急性排异，因患者之前有严重的消化道大出血，故不建议实施标准的急性排异冲击治疗方案，建议甲泼尼龙（80mg/次，qd）治疗，可加用丙种球蛋白，同时密切监测胃液、粪便隐血试验(OB)情况，警惕再次出现消化道出血。
感染病科：肺移植后给予免疫抑制剂及激素等治疗，且肺部与外界环境相通，不除外排异过程中还伴随有感染的可能，结合患者既往肺泡灌洗结果，予卡泊芬净＋头孢他啶阿维巴坦钠＋更昔洛韦＋丁胺卡那霉素覆盖真菌、细菌、病毒等感染治疗方案。
MDT小结：给予甲泼尼龙（80mg/次，qd）抗排异治疗方案及抗感染治疗方案。因患者肺部实变明显，存在重力依赖现象，故可给予体位引流，同时加强肺部物理治疗以及肺泡复张等手段促进肺康复。
◎诊疗经过及病情变化（三）
急性排异得以控制：经上述诊疗计划实施后，患者肺内表现改善，急性排异情况得以控制。
出现噬血细胞综合征(HPS)：2020年6月13日，患者开始出现白细胞计数显著下降（见图1-4-8）。给予重组人粒细胞刺激因子注射液等升白细胞措施，但效果不明显，出现发热，体温39.6℃，遂完善骨髓穿刺检查，骨髓常规检查报告有核细胞中等量，存在吞噬性网状细胞吞噬血细胞现象，粒系增生欠活跃，考虑噬血细胞综合征的可能。血清铁蛋白12738ng/ml，甘油三酯3.28mmol/L，纤维蛋白1.03g/L，细胞因子水平升高［白介素(interleukin, IL)-6 122.59pg/ml，IL-10 14.38pg/ml，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)45.19pg/ml］，考虑噬血细胞综合征。骨髓培养提示屎肠球菌感染。6月16日给予94方案（改良）治疗噬血细胞综合征：依托泊苷150mg（第1天），100mg（第4天）；地塞米松20mg。6月23日，患者CRP 147.4mg/dl，较前升高6倍。查体时发现左侧腹股沟切口下方红肿明显（见图1-4-9），请骨科医师给予床边切开探查。送病理及穿刺积液检查，可见真菌丝。患者白细胞计数开始持续下降（见图1-4-10），继续给予保护性隔离，并给予重组人粒细胞刺激因子升白细胞等对症支持治疗。同时，患者出现消化道出血、黑便、呕吐物及粪便OB（＋＋＋＋），血色素缓慢下降，给予停激素和胃镜检查。
图1-4-8 VP治疗时白细胞计数变化情况
图1-4-9 左侧腹股沟区病变情况
A.左侧腹股沟区红肿明显；B.切开探查可见局部淋巴结坏死；C.可见脓液状坏死物，切除淋巴结可见肿胀明显；D.真菌丝
图1-4-10 VP治疗时白细胞计数变化情况
◎多学科诊疗（四）
血液科：患者使用长效重组人粒细胞刺激因子48h，白细胞计数低于0.05×109/L，处于重症粒细胞缺乏状态，根据患者前期EB病毒检测阳性表现，白细胞、血小板计数下降情况，血清铁蛋白水平升高，细胞因子IL-6、γ-干扰素(interferon-γ, IFN-γ)水平升高，纤维蛋白水平下降，以及骨髓噬血表现，基本排除急性再生障碍性贫血，考虑噬血细胞综合征。主要病因考虑：①以病毒为主，细菌不能除外；②药物（更昔洛韦＋他克莫司）；③移植物抗宿主病；④输血相关的移植物抗宿主。
目前给予的治疗方案包括：①按移植仓隔离措施进行保护性隔离；②继续给予丙种球蛋白（30g/次，qd）；③升白细胞方案仍维持原来方案；④根据目前培养结果，维持抗生素方案不变，抗病毒方案待病毒检查结果后确定；⑤血浆2500ml行血浆置换（清除可疑药物、炎症因子）。外送检查EB病毒定值部位（B细胞和T细胞）。2020年6月16日给予依托泊苷150mg，6月18日给予依托泊苷100mg以及地塞米松，治疗噬血细胞综合征。
感染病科：患者目前粒细胞严重缺乏状态，极易并发各种严重感染，应加强病房管理，预防院内感染的发生。同时，骨髓培养提示屎肠球菌感染，在头孢他啶阿维巴坦钠及卡泊芬的净基础上加用替考拉宁抗感染治疗。电镜下可见真菌丝，诊断为淋巴结真菌感染，加用泊沙康唑（5ml/次，po）抗真菌治疗。
护理：严格按无菌仓管理，落实保护性隔离措施。
重症医学科：病房严格按照无菌仓管理，加强病房管床医护人员手卫生管理，同时处理化疗相关的各种不良反应。
◎诊疗经过及病情变化（四）
按计划实施诊疗方案。2周后，患者白细胞计数缓慢上升，同时复查骨髓穿刺，提示骨髓噬血情况消失。
◎修正诊断及预后
【修正诊断】
1.新冠肺炎（危重型）。
2.噬血细胞综合征。
3.消化道出血。
4.双肺移植术后。
5.高血压。
6.糖尿病。
7.银屑病。
【预后】
患者精神情况明显好转，继续按原方案进行呼吸锻炼，康复需要较长时间。
◎诊疗体会
该患者是我院所救治的新冠肺炎危重型患者中时间最长、病情最复杂和移植年龄最大的一例。从早期治疗干预效果不佳直至后期肺实变不可逆，到做出肺移植探索治疗的决定，都面临着巨大的挑战。肺移植以后出现的排异难关、感染难题、粒细胞缺乏后免疫功能极度低下等一系列困难也直接困扰着我们。但是最终，患者能够度过这些难关，并带管进行康复锻炼，足以体现我院在管理危重症患者方面的整体水平及院感防控的能力。
1.本例患者高龄，新冠肺炎终末期肺内表现，严重急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)，经积极抗病毒等对症支持治疗后，虽病毒已转阴，但肺功能损害明显，无法逆转，不可能依赖ECMO长期存活。肺移植是终末期肺部疾病的有效治疗手段。本例患者其他重大脏器功能尚可，无肺移植禁忌证，尽管肺移植有一定的风险，但仍可延长预期寿命并提高终末期患者的生存质量。
2.肺是直接开放器官，且其本身与免疫功能密切相关，肺移植最易发生感染。抗菌药物选用需结合患者自身的基础疾病、供体情况等。一般在早期会选用覆盖真菌、细菌、病毒的广谱抗感染治疗策略。之后，严密监测，根据感染指标、病原学检查、纤维支气管镜检查、痰液性状等做出调整。同时加强胸部物理治疗，指导患者进行深呼吸，翻身叩背，协助咳嗽，配合有效的体位引流。采用激素联合他克莫司进行联合抗排异反应，并根据检测的血药浓度调整剂量。
3.皮肤科治疗：该患者银屑病皮损在入院后2～3周内已消退，病程中曾出现发热，头面、颈部、上胸、背部点片状红斑、斑丘疹，头皮及上胸部皮损活检。组织病理示：网篮状角化过度，表皮萎缩，少许角化不良细胞，基层灶性液化变性，真皮乳头局部水肿，小血管扩张，血管周围少量炎症细胞浸润。不能除外移植物抗宿主病(graft-versus-host disease, GVHD)，连续使用3天甲泼尼龙(80mg/d)及继续静滴免疫球蛋白(30g/d)，皮损逐渐消退，改甲泼尼龙40mg/d，并逐步撤减激素用量。
4.护理方面：移植后做好保护性隔离措施，尤其在低细胞期，病室严格按无菌仓管理。重点是预防皮肤感染、导管相关血流感染和医用黏胶相关性皮肤损伤。继续采用术前换药方案。但患者术后皮肤干燥加重，切口辅料固定需要使用大量黏胶，背部表层皮肤大面积剥脱，易增加感染的风险。护理上，四肢包括腋下、腹股沟隔天用温水清洗后用润肤露涂抹滋润；伤口用纱布覆盖，使用黏胶前喷洒液体辅料局部保护，并选用弹性好、黏性一般的柔软胶带固定伤口纱布；及时处理导管周围和切口处渗液，避免频繁更换辅料；保持背部皮肤干燥，不宜使用不透气的一次性医用垫单。
（韩威力，李彤，蔡洪流，盛吉芳，周建英，金洁，胡佳，朱曼华，陈峰，方红，赵雪红）
◎参考文献
[1]Han WL, Zhu MH, Chen J, et al. Lung transplantation for elderly patients with end-stage COVID-19 pneumonia. Annals of Surgery, 2020, 272(1)：e33-e34.