03 多米诺肝移植治疗 儿童枫糖尿病及先天性胆道闭锁

◎案例要点

1.枫糖尿病(maple syrup urine disease, MSUD)是一种常染色体隐性遗传的氨基酸代谢性疾病，导致患者体内亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等支链氨基酸及其代谢产物蓄积。MSUD是造成儿童神经系统发育异常的重要疾病之一，通常需要行肝移植治疗。

2.先天性胆道闭锁(congenital biliary atresia, BA)是一种胆管阻塞性疾病，导致胆汁性肝硬化并最终发生肝功能衰竭。BA是儿童肝移植最常见的适应证。

3.本案例使用多米诺肝移植(domino liver transplantation, DLT)治疗枫糖尿病患儿，证实肝移植是治疗该病的一种有效方法。同时，枫糖尿病患儿的肝脏可作为多米诺供肝救治其他终末期肝病患者，缓解供肝紧缺的现状。

◎病例简介

【简要病史】

患儿一，女性，11个月，足月顺产，出生体重3.5kg，因“出生后嗜睡，纳差11个月”入院。患儿出生后1周开始逐渐表现为少食、少哭、少动，睡眠时间长，反应差，伴有惊厥，四肢抽搐，半分钟左右自行缓解。当地医院行血、尿遗传代谢性疾病筛查，提示：亮氨酸、缬氨酸水平异常增高，诊断为枫糖尿病。给予无支链氨基酸特殊奶粉喂养，口服维生素B1、左卡尼汀等药物治疗后，患儿血清支链氨基酸水平降至正常。患儿6月龄时逐渐添加辅食，遵医嘱以少蛋白辅食为主，但血清亮氨酸水平持续升高，患儿仍然表现为嗜睡、反应差、双眼凝视、追物反应差，运动能力明显落后于同龄儿童。患儿父母健康，非近亲结婚，家族成员中无遗传代谢性疾病病史。

患儿二，女性，10个月，足月顺产，出生体重2.85kg，因“皮肤、巩膜黄染10个月余”入院。患儿出生后皮肤、巩膜黄染，进行性加重，大便颜色变浅，无呕吐腹泻，无寒战、发热，无抽搐，无气促等不适。至当地医院就诊，考虑“先天性胆道闭锁”。于1个多月前行葛西(Kasai)手术，术后予以抗感染、激素、护肝退黄等对症治疗，退黄效果不佳。

【入院查体】

患儿一：生命体征平稳，身长66cm，体重9kg，外貌成熟儿，发育良好。神志清，反应差，哭声轻，面色红润，肢体自然屈曲。皮肤无花纹，无瘀点、瘀斑，无皮疹，无黄疸，腹壁皮下脂肪1cm，皮肤弹性正常。无特殊面容，无毛色异常，无乳腺、外生殖器色素沉着。前囟平软，张力正常，颈抵抗阴性。口角无歪斜，口唇红润，口腔黏膜光滑，无唇腭裂，咽部无充血。双侧呼吸音对称，无干湿啰音。心音正常，心律齐，无明显心脏杂音。腹壁柔软，无腹胀，无触痛，肝脾无肿大，肠鸣音正常。肌张力稍高，觅食反射减弱，握持反射减弱。患儿11个月时无法独立坐、翻滚或爬行。

患儿二：生命体征平稳，身长69cm，体重9.5kg。神志清，精神可，慢性肝病面容，皮肤、巩膜明显黄染。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。心律齐，心音中，未闻及病理性杂音。腹膨隆，肝肋下3cm质硬，脾肋下4cm质韧。腹部可见长约9cm陈旧性手术瘢痕，愈合尚可，腹壁静脉曲张明显。四肢活动可。

【实验室检查】

患儿一：血型B，Rh阳性，血常规、肝功能、肾功能、电解质、凝血功能等均正常。血串联质谱：亮氨酸846.8μmol/L（正常范围60～300μmol/L）。

患儿二：血型B，Rh阳性；凝血功能：国际标准化比值1.22，凝血酶原时间(prothrombin time, PT)14s，活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)34s；肝功能：白蛋白32.7g/L，谷丙转氨酶/谷草转氨酶232/684U/L，总胆红素/直接胆红素72/42μmol/L，谷氨酰转肽酶162U/L；肾功能、电解质均正常。

【影像学检查】

患儿一：肺部CT：双肺下叶少许间质性炎症。肝脏CT未见异常。心脏超声：卵圆孔未闭，三尖瓣轻度反流。心电图正常。颅脑MRI：双侧大脑呈斑片状稍长T1稍长T2信号影，T2液体衰减反转恢复脉冲序列(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)及弥散成像(diffusion weighted imaging, DWI)呈高信号，以双侧苍白球明显，符合枫糖尿病脑部病变表现。双侧大脑前部脑外间隙增宽。

患儿二：肝脏超声：胆道闭锁；葛西术后，肝硬化，脾大，肝内囊性灶，胆汁瘤考虑，门静脉血流反向，脐静脉开放，肝脏血供以动脉为主，肝周积液。肝脏计算机断层血管成像(computed tomography angiography, CTA)：胆汁淤积性肝硬化，肝内胆管节段性扩张，门脉主干内径6mm，肝固有动脉内径4mm，胃底脾周见异常迂曲血管团，腹壁及网膜多发曲张静脉。

【基因检测】

患儿一：BCKDHA基因有2个杂合突变，其中一个等位基因c.111dupC(exon2,NM_000709)来自患儿父亲，另一个突变基因c.758C>T(exon6, NM_000709)来自患儿母亲（见表1-3-1）。

患儿二：未发现与疾病相关的致病基因。

◎初步诊断

患儿一：枫糖尿病。

患儿二：先天性胆道闭锁。

◎诊疗计划及诊治难点

患儿一支链氨基酸代谢障碍，神经系统损伤明显。患儿二肝功能失代偿，均亟须行肝移植治疗。两名患儿年龄相仿，血型相合，拟行多米诺肝移植手术，即患儿一接受社会供肝行劈离式肝移植，患儿一切除的肝脏作为供肝植入患儿二体内，技术复杂，术前评估、手术设计以及术后管理等问题需进行多学科讨论。

◎多学科诊疗

肝胆胰外科：DLT供肝的获取关键在于既要保留DLT供体用于重建所需血管，又要保证DLT受体能顺利进行血管重建。DLT供体血管离断的位置非常重要，一般流出道于三支肝静脉处分别离断，门静脉于门静脉左右分支下方主干处离断，肝动脉于肝固有动脉处离断。

供肝灌注及修整：使用4℃HTK器官保存液进行灌注，直至肝静脉流出液体澄清。DLT供肝流出道需要整形，通常情况下，需把右肝静脉和中肝静脉、左肝静脉整形成共同开口，以供移植时流出道吻合，必要时进行搭桥。

血管重建：采用改良背驮式肝移植方式，将受体侧腔静脉修剪成三角形开口，使用6-0 PDS与供肝静脉开口连续缝合。供受体门静脉使用7-0 prolene行前后壁连续缝合。肝动脉使用9-0或8-0 prolene行端端间断缝合。

胆道重建：多米诺供体、多米诺受体患儿均采用胆肠Roux-en-Y吻合进行胆道重建。

放射科：患儿一肝脏血管存在变异，右肝动脉发自肠系膜上动脉，左肝动脉来源于肝固有动脉（见图1-3-1），作为多米诺供体，左、右肝动脉需分别与受体吻合。患儿二为肝硬化，门脉高压明显，脐静脉开放，胃底脾周大量曲张血管（见图1-3-2）。门脉直径与供体较匹配。

超声医学科：常规术中超声明确肝脏血供及流出道通畅，术后每日行移植肝血流、胸腹水超声检查，及时发现肝动脉栓塞(hepatic artery thrombosis,HAT)、门静脉栓塞(portal vein thrombosis, PVT)、门静脉狭窄(portal veinstenosis, PVS)等并发症。如有胸腔、腹腔积液，则可行超声引导下穿刺引流。如有PVS，则可行介入下门静脉球囊扩张或支架置入术。

儿科：饮食治疗是MSUD患儿治疗的关键，一经诊断，需立即使用无支链氨基酸特殊配方奶粉。治疗的目标是将血浆中的亮氨酸水平维持在正常范围内，因为有研究表明患儿的智商水平与亮氨酸水平呈负相关。然而，长期限制饮食会导致患儿必需氨基酸及必需脂肪酸缺乏，各种微量元素摄入不足导致营养不良，影响患儿正常生长发育。患儿在6个月前还可以服用特殊奶粉维持血亮氨酸水平，但添加辅食后血亮氨酸水平再度升高，提示饮食控制效果不佳，需尽快行肝移植治疗。枫糖尿病患儿在围手术期可能出现代谢性酸中毒、电解质紊乱、脑水肿等并发症，需要立即给予相应治疗，必要时给予连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)或血浆置换，以迅速清除有害物质。

◎诊疗经过及病情变化

患儿一诊断枫糖尿病后，一直予以无支链氨基酸特殊奶粉喂养，口服维生素B1、左卡尼汀药物治疗，症状无明显缓解；在添加辅食后，血支链氨基酸无法控制在正常水平。来我院就诊，完善各项检查，排除禁忌后，经匹配获得社会捐肝，采用劈离式肝移植方式，切取成人供肝左外叶并植入患儿一体内（见图1-3-3）。该患儿切除的肝脏作为多米诺供肝（见图1-3-4）植入患儿二体内，以挽救其生命，术中分别吻合左、右肝动脉，手术顺利（见图1-3-5和图1-36）。两位患儿在肝移植术后均常规接受激素＋他克莫司免疫抑制方案。术后给予抗感染、抗凝、补液营养等支持治疗，定期监测他克莫司血药浓度、肝功能、凝血功能以及移植肝血流等临床指标。

◎最终诊断及预后

【最终诊断】

患儿一：枫糖尿病。

患儿二：先天性胆道闭锁（葛西术后）。

【预后】

两位接受肝移植的患儿术后10天左右肝功能就恢复正常，随访过程中未出现明显并发症。枫糖尿病患儿术后无须特殊喂养，恢复正常饮食后复查血浆串联质谱，亮氨酸浓度由术前的846.8μmol/L（正常范围60～300μmol/L）降至术后127.6μmol/L（正常范围50～250μmol/L）。患儿二22月龄时，身长79cm，体重11kg，达到正常儿童水平。患儿一11月龄时接受肝移植，术前无法抬头，术后4个月可自行端坐，术后9个月可爬行，可扶栏杆站立，会发重复双音词。

◎诊疗体会

枫糖尿病是一种罕见的氨基酸代谢性疾病，由于支链α-酮酸脱氢酶复合物(branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase complex, BCKDC)的功能缺陷，所以患者体内支链氨基酸大量蓄积，尤其是亮氨酸在脑组织中的含量增高，不仅干扰细胞膜鞘磷脂的合成，影响神经发育过程中髓鞘的形成，而且干扰神经细胞的能量代谢，影响Na＋-K＋-ATP酶的活性，造成不同程度的脑水肿［1］。如不及时诊治，会严重威胁患儿生命健康，轻者虽能长期存活，但患儿往往残留不可逆的智力认知障碍，生活能力低下，给患儿家庭带来严重的抚养压力和经济负担。

根据BCKDC的残留活性，可将枫糖尿病分为5型，即经典型、中间型、间歇型、维生素B1反应型和二氢脂酰脱氢酶缺乏型［2］。目前认为，新生儿发病通常为经典型，75%的经典型患儿体内BCKDC的活性仅为正常儿童的0～2%，病情重，预后差，最佳治疗窗口是出生后的7～14天［3］。但MSUD患儿的早期症状并不典型，由于家长忽视，或首诊医生没有相关诊治经验，患儿往往错过最佳治疗时间。如果患儿的尿液或汗液中有特殊的枫糖气味，或者出生后逐渐出现嗜睡、喂养困难、反应差、肌张力减低、抽搐惊厥甚至呼吸困难等中枢神经系统损害表现，需要警惕MSUD的可能，及时进行血尿串联质谱的检查。

肝脏移植是治疗经典型MSUD的一种有效方法，这是因为肝脏中BCKDC的活性约占全身的15%，而只要有8%左右的BCKDC活性就能维持正常亮氨酸水平。Mazariegos等［4］的研究结果与本案例患儿一样，接受肝移植的枫糖尿病患儿不再需要控制饮食。此外，国内外文献报道，MSUD患儿的肝脏可以作为多米诺供肝挽救其他疾病患儿的生命［5］。这是由于人体中在肝脏以外有充足的BCKDC来代谢支链氨基酸，可避免在接受MSUD供肝后新发MSUD。多米诺肝移植有效利用了废弃肝脏，对于缓解供肝紧缺的现状有着积极意义。

多学科讨论在肝移植中的意义巨大，尤其对儿童DLT这种复杂肝移植，通过多学科讨论完善多米诺供、受体之间遗传代谢水平的评估，组织儿童移植麻醉、重症监护、营养支持、护理等多个学科的通力合作，精准设计每一例手术方案，以保障两名患儿顺利移植、延续生命。

（张微，钱轶罡）

◎参考文献

[1]Zinnanti WJ，Lazovic J，Griffin K，et al. Dual mechanism of brain injury and novel treatment strategy in maple syrup urine disease. Brain, 2009, 132(Pt4): 903-918.

[2]Mellis MM，Danner DJ. Gene preference in maple syrup urine disease. Am J Hum Genet,2001, 68(1): 232-237.

[3]Simon E，Flaschker N，Schadewaldt P，et al. Variant maple syrup urine disease(MSUD)-the entire spectrum. J Inherit Metab Dis, 2006, 29: 716-724.

[4]Mazariegos GV，Morton DH，Sindhi R，et al. Liver transplantation for classical maple syrup urine disease: long-term follow-up in 37 patients and comparative United Network for Organ Sharing experience. J Pediatr, 2012, 160(1): 116-121.

[5]Herden U，Grabhorn E，Santer R，et al. Surgical aspects of liver transplantation and domino liver transplantation in maple syrup urine disease: analysis of 15 donor-recipient pairs. Liver Transplantation，2019，25(6): 889-900.