02 局部进展期胰腺癌 行肿瘤切除联合小肠自体移植
◎案例要点
1.根据2021年版美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)胰腺癌肿瘤学临床实践指南［1］，对局部进展期胰腺癌患者，建议先全身化疗，再评估是否有手术切除机会。化疗后评估如肿瘤无进展，根治性手术切除仍为其唯一可治愈的手段。
2.对于侵犯肠系膜上动脉(superior mesenteric artery, SMA)的局部进展期胰腺癌，动脉切除与重建的手术难度较大，手术并发症和死亡率较高，被视为外科手术的禁区，患者往往没有手术的机会，只能维持一种“生命不息，化疗不止”的状态。
3.随着器官保存和移植技术的发展，小肠自体移植技术应运而生。该技术涉及肿瘤及血管切除、离体小肠体外保存和正常小肠移植回体内等过程，破解了传统上SMA无法切除重建的难题。对于包绕SMA的局部进展期胰腺癌，肿瘤切除联合小肠自体移植技术是一种可行的根治性手段。
◎病例简介
【简要病史】
患者，男性，70岁，因“反复剑突下胀痛7个月”于2019年7月29日入院。
患者既往体健，有高血压病史10余年，未规律服用降压药，自诉血压控制可。7个月前，患者在无明显诱因下出现反复剑突下胀痛，无腹泻，无恶心、呕吐，无反酸烧心等不适，至当地卫生院就诊。查肿瘤标志物：糖类抗原(carbohydrateantigen CA)199 118.4U/ml。至当地医院住院。住院期间行肠镜下结肠多发息肉摘除。查胰腺增强CT：胰头部低密度灶，伴胆总管及肝内胆管轻微扩张，癌待排。患者为进一步诊治，至我院就诊。
【体格检查】
患者生命体征平稳，神志清，精神可，皮肤、巩膜未见黄染，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音，心律齐，腹部软，肝脾肋下未及，双下肢未见水肿。病理征未引出。
【实验室检查】
肿瘤标志物：癌胚抗原(carcino embryonic antigen, CEA)7.2ng/ml，CA199 343.2U/ml。血常规、肝肾功能无殊。
【影像学检查】
全腹部增强CT：胰头部占位，大小约4.1cm×3.0cm，增强后密度低于正常胰腺组织，胰腺癌首先考虑，肿瘤包埋肠系膜上动脉(SMA)和肠系膜上静脉(superior mesenteric vein, SMV)。
◎初步诊断
胰腺癌，局部进展期。
◎诊疗计划及诊治难点
结合患者影像，诊断考虑局部进展期胰腺癌，肿瘤侵犯SMA（包绕大于180°）及SMV，无法行血管重建，建议全身化疗后再评估是否有手术切除机会。如行手术切除，如何处理肿瘤侵犯的SMA是手术的难点。
◎多学科诊疗（一）
第一次MDT
放射科：患者CT及磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)MRI提示胰头部占位，大小约4.1cm×3.0cm，增强后密度低于正常胰腺组织，胰腺癌首先考虑，肿瘤侵犯SMA（包绕大于180°）及SMV。影像学诊断为局部进展期胰腺癌（见图1-2-1）。
肝胆胰外科：患者临床诊断为局部进展期胰腺癌，肿瘤侵犯SMA（包绕大于180°）及SMV，无法行血管重建。根据美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)癌症分期第8版，目前患者临床分期为T4NXM0。根据2021年版美国NCCN指南，患者目前可切除性评估分期为局部进展期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer, LAPC)，建议入组临床研究或者行全身化疗或者联合放疗。肝胆胰外科目前开展的一项临床研究——“PD-1单抗联合化疗治疗局部进展期或临界可切除胰腺癌的随机对照临床研究”即针对该类患者人群，可进一步筛选。化疗后评估如肿瘤无进展，则根治性手术切除仍为其唯一可治愈的手段。手术难点在于肿瘤侵犯SMA（包绕大于180°），无法行动脉重建。因此，肿瘤切除联合小肠自体移植技术是一种可行的根治性手段。
肿瘤内科：患者被诊断为局部进展期胰腺癌，根据2021年版美国NCCN指南，建议入组临床研究或者行全身化疗或者联合放疗。化疗方案可选择m-FOLFIRINOX或AG方案。
图1-2-1 腹部增强CT
A.动脉期：胰头部低密度灶，大小约4.1cm×3.0cm，增强后密度低于正常胰腺组织，胰管未见扩张，SMA被包绕大于180°（黄色三角表示肿瘤，红色箭头表示SMA）；B.静脉期：肿瘤紧邻SMV，接触面小于180°（黄色三角表示肿瘤，红色箭头表示SMV）
放疗科：对于局部进展期胰腺癌，在化疗过程中可以联合放疗来控制肿瘤进展。
◎诊疗经过及病情变化（一）
2019年7月25日，在超声引导下行胰腺占位穿刺活检，病理结果：腺癌。2019年7月31日，行局麻下右侧胸壁输液港置入术。
充分告知病情后，患者入组临床研究：对照组采用m-FOLFIRINOX方案化疗；试验组采用m-FOLFIRINOX方案化疗＋PD-1免疫治疗，最终患者随机进入对照组。遂于2019年8月2日至9月16日行4次m-FOLFIRINOX方案化疗，化疗耐受可。
◎多学科诊疗（二）
第二次MDT
肿瘤局部退缩，SMA仍被包绕大于180°，疗效评估为疾病稳定(stable disease, SD)，CA199浓度降至111.1U/ml，建议继续行m-FOLFIRINOX方案化疗。
患者于2019年10月5日至11月15日再行4次m-FOLFIRINOX方案化疗，化疗耐受可。
图1-2-2 腹部增强CT（8次化疗后复查评估为PR）
A.动脉期：化疗后肿瘤较前缩小，最大径约2.1cm，SMA仍被包绕大于180°（黄色三角表示肿瘤，红色箭头表示SMA）；B.静脉期：肿瘤紧邻SMV，接触面小于180°（黄色三角表示肿瘤，红色箭头表示SMV）
第三次MDT
肿瘤局部退缩，SMA仍被包绕大于180°，疗效评估为部分缓解(partial response, PR)（见图1-2-2），CA199浓度降至43.1U/ml。建议行手术切除。由于肿瘤侵犯SMA，预计无法行血管重建，需同时切除受侵犯的SMA及行自体小肠移植。
◎诊疗经过及病情变化（二）
经充分术前评估及沟通后，2019年12月5日，于全麻下对患者行“胰十二指肠切除＋自体小肠移植＋右半结肠切除＋胰周神经切除术”。术中探查见：腹盆腔未见明显腹水，无明显转移病灶，肝脏呈化疗后改变，胰腺钩突部可扪及质硬肿块，大小约2.1cm×1.6cm，肝门部及胰周后腹膜可及肿大淋巴结，肿块侵犯肠系膜根部，包绕肠系膜上动脉（右肝动脉变异发自肠系膜上动脉）及空肠分支1、2支，侵犯SMV，侵犯结肠中动脉。遂决定行上述手术，离体小肠用1000ml UW液冷灌洗和保存（见图1-2-3），冷缺血时间2小时3分钟，热缺血时间2分钟。手术过程顺利。
图1-2-3 术中照片
A.肿瘤切除及自体小肠移除后视野；B.自体小肠离体后用UW液灌注
患者术后恢复顺利，无并发症，饮食可，排便通畅。术后常规病理：（胰头十二指肠标本，胰腺钩突）中分化腺癌（化疗后Cap 2015分级2，Evans评分Ⅱ b）；（部分空肠＋横结肠切除标本）未见癌累及，两侧切缘均阴性；（胆囊）未见癌累及。CK19(＋)，CK7(＋)，CDX2(－)，MUC-1(＋)，MUC 5AC(＋)，MUC-6（灶＋），MUC-2(－)，Ki-67（＋，60%）。
2020年2月12日，患者行术后第一次辅助化疗（m-FOLFIRINOX方案），化疗结束后出现Ⅲ度骨髓抑制，Ⅲ级腹泻，予以积极对症处理后恢复。考虑到患者目前一般情况弱，营养状态仍需进一步提高，而术前已行较为充分的新辅助化疗，为了患者有更好的生活质量，遂中止辅助治疗，建议定期复查。
◎最终诊断及预后
【最终诊断】
胰腺癌，局部进展期。
【预后】
2020年7月16日，行PET/CT：上腹部腹膜后区多发淋巴结显示，氟代脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose, FDG)代谢轻度增高，不除外伴肿瘤活性存在的可能。遂行21次放疗，并联合口服替吉奥化疗。患者治疗耐受可，并服用中药调理，定期监测复查。
◎诊疗体会
胰腺癌具有“癌中之王”的称号，其发病隐匿，初诊的胰腺癌只有15%～20%可切除［2］，而即便是根治性切除(resection)，绝大部分会在2年内复发，因此预后极差，总体5年生存率不足10%，居常见癌症死因的第4位［3］。根治性手术是胰腺癌唯一潜在可治愈的手段，而30%～35%的胰腺癌患者在初诊时为LAPC［4］，被认为无法行根治性手术。根据2021年版美国NCCN指南，LAPC的标准治疗手段是以系统性化疗为主的综合治疗模式，对于治疗后有显著疾病应答的患者，如肿瘤降期、CA199水平下降超过50%且临床改善（即体力状态、疼痛、早饱、体重/营养状况），可推荐行手术探查，甚至手术切除。既往研究证实，行以系统性治疗为主的转化治疗后，部分患者可得到转化，继而接受手术切除，这类患者的生存预后可以达到可切除患者的水平。
我院利用m-FOLFIRINOX化疗方案对LAPC患者进行系统性治疗，并开展了以该方案为基础的联合免疫治疗的临床试验，以期提高患者的手术转化率，从而改善患者预后。该项研究目前仍在进展中，前期的部分数据以摘要形式被2021年美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会(American Society of Clinical Oncology 2021 Gastrointestinal Cancers Symposium, ASCO-GI)接收。
本例患者的肿瘤经8周期化疗后虽有缩小，但SMA仍被包绕大于180°，按传统手术方式难以达到手术根治。本中心创新性地采用小肠自体移植技术，在SMA仍有肿瘤包绕的情况下，可以有效达到R0切除的目的，为患者的预后带来获益。我院小肠自体移植技术成功开展3年来，技术水平进一步提升。但自体小肠移植手术技术难度大、手术范围广，需要在较大规模的、有成熟手术经验的胰腺中心开展。
（白雪莉，陈伟，陈怡文，翟政龙）
◎参考文献
[1]Tempero MA , Malafa MP, Al-Hawary M, et al. Pancreatic Adenocarcinoma, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw, 2021,19(4): 439-457.
[2]Ye M, Zhang Q, Chen YW, et al. Neoadjuvant chemotherapy for primary resectable pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis. HPB(Oxford), 2020, 22(6): 821-832.
[3]Park W, Chawla A, O'Reilly EM. Pancreatic cancer: a review. JAMA, 2021, 326(9): 851862.
[4]Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, et al. Cancer statistics, 2021. CA Cancer J Clin, 2021,71(1): 7-33.