01 多米诺心肝联合移植治疗 遗传型转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变

◎案例要点

1.转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变(transthyretin cardiac amyloidosis, ATTR-CA)是一种罕见的浸润性心肌疾病，是由细胞外错误折叠的蛋白质形成不可溶性淀粉样纤维沉积在心肌间质而引起的。由于缺乏早期疾病意识而延误诊断，且预后往往较差。该患者在我院被确诊为遗传型（也称突变型）转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变(mutant ATTR-CA,ATTRm-CA)，诊断过程精准、可靠。

2.该患者经多学科诊疗，在我院接受多米诺心肝联合移植治疗，预后较好。

◎病例简介

【简要病史】

患者，男性，48岁，因“咳嗽伴胸痛1周”于2021年1月16日入院。

1周前，患者在无明显诱因下出现咳嗽，无咳痰，伴胸痛，呈绞榨样疼痛，咳嗽后胸痛可自行缓解，无头晕、头痛，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻等不适。当地医院检查血肌钙蛋白I 0.082ng/ml，B型尿钠肽236.4pg/ml。常规心电图示：室性期前收缩，完全性右束支传导阻滞，侧壁梗死，轻度QT间期延长。超声心动图示：心包腔积液，左室肥厚，二尖瓣轻中度反流，三尖瓣轻度反流。诊断为“心肌淀粉样变性？心包积液，心功能Ⅳ级”。住院期间予以利尿剂等改善心力衰竭症状对症治疗，患者胸闷、胸痛症状好转。为进一步诊治，拟“心肌淀粉样变”收住我院。

患者既往有慢性胃肠功能紊乱病史20余年，其父亲和祖父均中年死亡（具体死亡原因不明）。

【入院查体】

体温(T)36.5℃，脉搏(P)103次/分，呼吸(R)20次/分，血压(BP)110/83mmHg。神志清，精神稍软，体形消瘦，口唇无发绀，浅表淋巴结未及肿大，颈静脉怒张。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛，肝脾肋下未及，双下肢轻度水肿。神经系统检查阴性。

【实验室检查】

肌钙蛋白I定量0.062ng/ml（参考值0～0.034ng/ml），N端B型尿钠肽前体(NT-pro-BNP)1378pg/ml（参考值0～121pg/ml）。血常规、肝肾功能、心肌酶谱均在正常范围。血清游离轻链Kappa(KAP)24.9mg/L（参考值6.7～22.4mg/L），游离轻链Lambda(LAM)21.1mg/L（参考值8.3～27.0mg/L），游离轻链KAP/LAM比值1.18（参考值0.26～1.60）。血、尿免疫固定电泳结果阴性。心包积液常规检查：外观淡黄色，李凡他试验阴性，有核细胞290/μl，淋巴细胞百分比［L-mp(%)］85%，单核细胞百分比［M-mp(%)］5%。心包积液免疫分型正常。腹壁活检病理结果示：刚果红染色弱阳性。骨髓穿刺常规及活检结果正常，刚果红染色阴性。周围神经肌电图正常。眼科检查：白内障。

【影像学检查】

常规心电图（见图1-1-1）：窦性心律，室性期前收缩，完全性右束支传导阻滞，侧壁异常Q波，轻度QT间期延长。

肺部计算机断层扫描(computer tomography, CT)：两肺散在炎症，左侧少量胸腔积液，心包积液。

超声心动图（见图1-1-2）：室壁均匀性增厚。室间隔厚度14mm，右室壁厚度10mm。双房壁厚度正常。心肌淀粉样变，累及左心室、右心室。左心室限制性充盈状态，舒张功能减退，左室收缩功能减低［左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)46%］，心包大量积液，三尖瓣轻度反流，整体纵向应变－11.8%。

心脏磁共振(magnetic resonance, MR)（见图1-1-3）：心肌肥厚，延迟序列示从心底到心尖弥漫性延迟强化，大量心包积液，符合心肌淀粉样变表现。

99mTc-焦磷酸盐(99mTc-pyrophosphate, 99mTc-PYP)核素显像（见图1-1-4）：心室心肌可见弥漫性放射性摄取，其摄取程度高于肋骨（3级），心脏与对侧肺摄取比值(H/CL)＝2.67，结合病史，高度提示ATTR-CA。

血全外显子基因检测（见图1-1-5）：转甲状腺素蛋白(transthyretin,TTR)；NM_000371.3: c.112G>A(p.Asp38Asn)变异。符合基因突变型转甲状腺素蛋白淀粉样变。

◎初步诊断

1.ATTR-CA。

2.室性期前收缩。

3.胸腔积液。

4.心包积液。

5.心功能Ⅳ级。

◎诊疗计划及诊治难点

治疗予以呋塞米、螺内酯利尿，改善心力衰竭症状，予以胺碘酮控制心律失常。2021年4月开始口服氯苯唑酸软胶囊（61mg/次，qd），减少TTR四聚体解离，抑制TTR淀粉样蛋白原纤维形成。后，患者出院。

患者出院后在外院多家医院就诊，外院行腹壁脂肪组织活检和唇腺活检，免疫电镜提示：淀粉样变纤维TTR阳性表达。TTR基因检测结果：TTR;NM_000371.3:c.112G>A(p.Asp38Asn)变异。与我院诊断一致。因患者胸闷气急进行性加重，查心肺运动试验，报告示：峰值千克摄氧量11.1ml/(min·kg)，建议心脏移植。2021年5月起，患者反复胸闷伴不能平卧，再次就诊于我院，拟行心脏移植收治。

【诊治难点】

1.心肌淀粉样变属于罕见病，分类包括轻链型系统性淀粉样变累及心肌、ATTR-CA（突变型和野生型）、淀粉样蛋白A型三种类型。只有精准的诊断与分型才能给予精准治疗。

2.该患者是否达到心脏移植的指征，心脏移植还是心肝联合移植？手术难度大，国内目前尚无该疾病心肝移植案例。

◎多学科诊疗

心血管内科：心脏淀粉样变是一类罕见的浸润性心肌疾病，由细胞外错误折叠的蛋白质沉积，形成不溶性淀粉样纤维沉积在心肌间质引起。根据前体蛋白可以分为轻链型系统性淀粉样变累及心肌、ATTR-CA（突变型和野生型）、淀粉样蛋白A型三种类型。临床上常见的是轻链型系统性淀粉样变累及心肌。该患者血免疫球蛋白游离轻链比值，血、尿免疫固定电泳，骨髓穿刺及活检报告均正常，排除了轻链型系统性淀粉样变累及心肌，以及其他血液病（如骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症）继发引起心脏淀粉样变的可能。遵循《转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变诊断与治疗中国专家共识》［1］推荐诊断流程，予以心肌99mTc-PYP检查，结果：心室心肌可见弥漫性放射性摄取，其摄取程度高于肋骨（3级），H/CL=2.67，高度提示ATTR-CA。根据专家共识的建议，在血清和尿液中未检测到单克隆免疫球蛋白的情况下，使用99mTc-PYP显像阳性（心肌摄取2或3级）可以准确诊断ATTR-CA，而无须进行组织活检。之后，该患者经我院和外院的基因检测，均检测出TTR基因突变，确诊为遗传型ATTR-CA。

ATTR-CA是由TTR沉积引起的。TTR由肝脏合成，以稳定的四聚体形式循环，负责转运甲状腺激素和维生素A。如果TTR异常解离成单体和寡聚物，并以淀粉样原纤维的形式沉积于心肌间质，就会引起ATTR-CA。ATTR-CA的治疗方法如下。①稳定TTR的药物：氯苯唑酸，这是目前唯一有证据证明能改善ATTR-CA患者预后的药物［2，3］。该患者发病就诊时已心力衰竭，心功能Ⅳ级，服用氯苯唑酸2个月，疗效不明显，仍有反复胸闷气急、心力衰竭发作。②抑制TTR合成：肝移植、心肝联合移植［4］。淀粉样纤维已在患者心肌组织中沉积，导致ATTR-CA发生和进展，因此单纯原位肝移植并不适用于治疗ATTR-CA。当并发心脏受累时，可行心肝联合移植来预防移植后心脏复发，比仅行肝移植者存活率高［4］，心肝联合移植可改善ATTR-CA患者的短期和中期存活率［5］。该患者心功能Ⅳ级，建议心肝联合移植。

心脏大血管外科：该患者经过心血管内科临床及基因检测，精准地明确诊断为遗传型ATTR-CA，心功能Ⅳ级。心肺运动试验报告：峰值千克摄氧量11.1ml/(min·kg)，出现无氧代谢。临床系列检查已排除心脏移植禁忌证，根据《中国心脏移植受者术前评估与准备技术规范（2019版）》［6］，符合心脏移植指征。但TTR由肝脏合成，突变型ATTR-CA患者需要肝移植才能根治疾病。在国外，心肝联合移植最常见的适应证就是这类遗传型ATTR-CA，约占所有联合移植的25%［7］。接受心肝联合移植的ATTR-CA患者的10年存活率为58%［8］。心肝移植受者多年随访未见淀粉样变复发。意大利某医学中心在1999—2012年完成了14例突变型ATTR-CA患者的心肝联合移植，1年、5年存活率分别为93%和82%，其中8例患者切除的肝脏又移植给了其他无淀粉样变性的肝病受者。相关Meta分析结果表明［9］，尽管心肝联合移植很复杂，但部分研究发现心肝联合移植预后甚至好于单器官移植，究其原因，可能是肝脏是一个特殊的免疫耐受器官，与肝脏一起联合移植可减少同种异体抗原暴露，会减少同时移植的器官的免疫激活和急性排斥。目前，心肝联合移植在国内较少开展，并且心肝联合移植治疗ATTRm患者也无先例，行心脏移植还是心肝联合移植是此病例讨论的重点。

肝胆胰外科：选择心脏移植还是心肝联合移植？肝移植是治疗遗传型ATTR-CA最有效的方法，通过肝移植阻止异常TTR的持续生成，阻断淀粉样纤维沉积，以达到缓解甚至遏制疾病进展的目的。多项研究结果表明，肝移植能延长遗传型ATTR-CA患者生存期。本例患者起病年龄早，主要表现为心脏受累，单纯肝移植无法逆转ATTR-CA，心功能仍将进一步恶化，建议行心肝联合移植。研究显示，接受心肝联合移植患者的生存期比单纯肝移植患者长3～5年［9］。ATTR-CA患者的肝脏除TTR基因突变之外，其余功能正常，因此ATTR-CA患者在移植领域可作为多米诺供肝，缓解供肝短缺的问题。自从第一例多米诺肝移植以来，ATTR供肝已成为目前应用最多的多米诺供肝。虽然ATTR供肝原病复发潜伏期长，但长期看来仍存在淀粉样变性的风险。因此，目前主要将ATTR供肝应用于肝癌肝移植受者。

MDT小结：经心血管内科、心脏大血管外科、肝胆胰外科等专家MDT讨论，建议行心肝联合移植，同期患者肝脏作为多米诺供肝移植给肝衰竭或者肝癌患者（手术方案见图1-1-6）。

注：DBD，donor of brain death，指脑死亡供者。

◎诊疗经过及病情变化

经术前检查评估，患者签署知情同意书后于2021年8月16日行心肝联合移植术，供体由外伤后脑死亡患者捐献。

植入供心：取前胸正中切口开胸，打开心包，全身肝素化，插管建立体外循环，供心修剪完成后开始体外循环转流降温，阻断主动脉后切除病心，植入供心。行供受体左心房吻合及供受体升主动脉端端吻合，复温、排气后开放主动脉，移植心自动复律（见图1-1-7）。继续吻合肺动脉、上下腔静脉，分别排气后开放，恢复呼吸，待循环好转，排气充分后逐步拔管，渐停并行循环，鱼精蛋白拮抗肝素，缝合部分心包，放置引流管后关胸。

植入供肝：取腹部“人”字形切口进腹，解剖肝十二指肠韧带，游离肝固有动脉、门静脉、胆总管、第二肝门及肝上下腔静脉和第三肝门，结扎肝短静脉，切除病肝。病肝立即予以灌洗修整，用于多米诺供肝。供肝为劈离式左半肝供肝，采用改良背驮式肝移植法，依次吻合供受体的下腔静脉和门静脉，开放门静脉血流后，再吻合供受体肝动脉，开放动脉血流，继续吻合胆总管，止血后关腹（见图1-1-8）。术程顺利。

受者术中接受巴利昔单抗联合甲泼尼龙免疫诱导，术后采用他克莫司＋肠溶型麦考酚钠＋甲泼尼龙的三联免疫抑制方案抗排斥反应；术后早期给予血管活性药物静脉微泵推注维持循环稳定，并加强抗感染、护肝、营养支持等对症治疗。

◎最终诊断及预后

【最终诊断】

患者心肌病理：心肌细胞肥大变性、排列紊乱，间质淡红色染物质沉积，符合淀粉样变性。电镜（见图1-1-9）可见淀粉样纤维沉积。心肌激光切割及质谱分析提示（见图1-1-10）：存在高水平TTR蛋白组分，符合遗传型转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变诊断。

【预后】

术后患者恢复顺利，术后第2天拔除气管插管，术后21天转出重症监护室，术后1个月出院。

出院后，患者每1～2周来院门诊随访，术后随访已有1年。目前，患者无胸闷气短，血压正常，心电图、心超、肝脏超声、血清肌钙蛋白定量、血尿钠肽前体正常，肝肾功能、心功能均正常。

◎诊疗体会

ATTR-CA是一种浸润性心肌疾病，其特征在于心肌中错误折叠的TTR淀粉样纤维沉积［10］，导致心力衰竭和心律失常进行性加重。ATTR-CA包含有两种类型：野生型ATTR-CA(ATTRwt-CA)，与衰老有关，无基因突变；遗传型ATTR-CA，也称突变型ATTR-CA(ATTRm-CA)，由TTR的遗传突变引起［10］。TTR由肝脏合成，以稳定的四聚体形式循环，负责转运甲状腺激素和维生素A。在两种类型的ATTR患者中，TTR异常解离成单体和寡聚物，并以不可溶性淀粉样原纤维的形式沉积。转甲状腺素蛋白淀粉样变性可累及包括心脏在内的多个器官，在心脏表现为限制性心肌病、心力衰竭；心外征象有眼部异常、周围多发神经病和胃肠道症状等［11］。

本例患者有心脏和胃肠道症状，没有眼部异常和周围多发神经病。根据患者心超，心脏磁共振，心肌核素显像，外周组织（腹部脂肪组织、唇腺组织）、心肌组织病理结合基因检测，遗传型ATTR-CA诊断明确。全球范围内迄今已有超过150个TTR突变位点被报道，我国已报道了超过30个突变位点。该患者携带的TTR基因NM_000371.3:c.112G>A(p.Asp38Asn)变异，已有少量病例报道，均以家族性ATTR-CA为主要表现［12］。近期，我们在同一地理区域又发现了另一家族携带有同样的基因突变，临床表现一样。

ATTR-CA患者的生存期限通常为2.5～4年。由于其临床表型多变，临床特征没有特异性，增加了诊断的难度，所以如接诊医生缺乏诊治经验，往往会延误诊断，导致预后较差。ATTR-CA的治疗包括对症治疗和病因治疗。其中，对射血分数降低的心力衰竭的标准治疗药物，包括血管紧张素系统抑制剂、沙库巴曲缬沙坦、β受体阻滞剂和洋地黄类药物，均未被证实能改善ATTR-CA患者的预后，它们甚至会加重患者的低血压或心律失常。而针对病因治疗方面：①稳定TTR的药物氯苯唑酸是目前唯一有证据证明能改善ATTR-CA患者预后的药物。氯苯唑酸的临床研究(ATTR-ACT)结果显示，在30个月的治疗期间，氯苯唑酸显著降低ATTR-CA患者的全因死亡率和心血管相关住院率［13］。该患者发病时心功能已达Ⅳ级，服用氯苯唑酸仅2个月，疗效已来不及评估。②抑制TTR合成：肝移植、心肝联合移植。由于TTR已在患者心肌组织中沉积，导致ATTR-CA发生和进展，因此单纯原位肝移植并不适用于治疗ATTR-CA。当并发心脏受累时，可行心肝联合移植来预防移植后心脏复发，比仅行肝移植者存活率高，心肝联合移植可改善ATTR-CA患者的短期和中期存活率。

目前国内较少有施行心肝联合移植的病例，以往仅有心力衰竭合并肝衰竭或者家族性高胆固醇血症施行心肝联合移植的个案报道。该患者因ATTR-CA施行心肝联合移植为国内首例［14］。患者手术成功，已随访1年，心功能、肝功能均正常。其诊治为国内ATTR-CA治疗提供了良好的示范。随着对ATTR-CA认识的深入，希望越来越多的该类罕见病患者可以得到正确诊断和精准治疗。

（严卉，项捷，郭晓纲，李伟栋，马量，章云涛，张微，何剑琴）

◎参考文献

[1]中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组，中华心血管病杂志编辑委员会.转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变诊断与治疗中国专家共识.中华心血管病杂志，2021, 49(4): 324-332.

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[3]田庄，张抒扬.氯苯唑酸治疗转甲状腺素心脏淀粉样变.中华心血管病杂志，2021, 49(4):314-317.

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