第四节 营养与脑老化
脑老化（brain aging）是指随着年龄的增长，大脑组织结构、功能、形态逐渐出现的衰退老化现象，并表现为一定程度的脑高级功能障碍，其中认知功能减退是其重要特征之一。脑老化是一种正常生理现象，它与病理性大脑变性（如阿尔茨海默病）有着本质的区别，我们不应该把脑老化看成是脑的病理现象。从生物学角度来看，脑老化是继脑自然生理过程中的发育阶段与成熟阶段后脑必然要经过的一个自然阶段，是脑生理三大阶段中的最后一个阶段，所以脑老化理所当然也是属于一种生理现象。当进入到脑老化阶段后，大脑便逐渐开始出现各种各样的神经系统功能紊乱而逐渐明显地出现神经退行性改变（neurodegeneration）。这是符合“生长-发育-退化”这一自然法则的，也是老年时期脑的必然表现和结果。
一、宏量营养素
（一）能量
能量摄入受限（caloric restriction，CR）的概念是美国康奈尔大学Mary Crowell等人在1934年提出的，可以作为一种延长机体寿命的方法。在维持大鼠微量营养素的同时降低其能量的供应，与没有限制能量摄入的大鼠相比，这些大鼠寿命延长了近一倍。大鼠、小鼠等啮齿动物研究结果均表明能量受限对动物寿命有延长作用。膳食能量摄入过多与多种年龄相关性疾病相关，同时亦增加AD的患病风险。动物试验表明，能量限制能减少氧自由基的产生，调控神经炎症和氧化应激水平，激活细胞内神经信号系统，减少大脑中淀粉样蛋白β（Aβ）沉积和神经纤维缠结，对神经具有保护作用。
CR可以显著提升老年人的记忆能力。研究选取50名50～80岁的健康人作为实验对象，在对其进行记忆力测试后分为3组：限制30%卡路里摄入的20人实验组、给予非饱和脂肪酸（UFA）的20人实验组及10人的对照组。经过3个月的观察，CR组的老年人的记忆与3个月前相比显著提升（约30%），另外两组并无统计学差异。除此之外，实验证实记忆水平的提升与CR的时间呈正相关的趋势。
AD的发病机制，目前的研究主要认为是脑内Aβ斑块的沉积，神经纤维缠结（NFT）以及线粒体功能受损等造成。CR在老年性痴呆中的保护作用主要基于其对于Aβ斑块以及线粒体功能的影响。CR可降低小鼠脑内Aβ斑块的含量；CR可以改善脑内线粒体的功能大量研究证实，线粒体功能的缺失是导致AD发病的重要原因。根据上述研究，关于减慢大脑衰老，2009年，Contestabile提出长期限制卡路里的摄入量的方法，对与年龄相关的神经退行性疾病有保护作用。
（二）脂类
1.脂肪酸
鱼类及海鲜类食物富含ω-3脂肪酸，有学者认为ω-3脂肪酸有助于大脑抵抗由AD所致的记忆丧失和细胞损伤，但最近的一些实验指出。ω-3脂肪酸对于预防或治疗AD没有帮助，而是更侧重于延缓未患有AD老年群体的认知功能下降。有研究提示，多吃鱼对于AD的改善可能更大程度上归因于高硒的摄入而非ω-3脂肪酸。因此，ω-3脂肪酸与AD的关系还有待进一步研究。
膳食中脂肪酸的摄入可能与认知功能以及某些神经系统疾患有关。研究发现，饱和脂肪、胆固醇与痴呆或认知损伤之间呈正相关，而鱼油或n-3脂肪酸与痴呆或认知损伤之间呈负相关关系。研究还表明，长链多不饱和脂肪酸（LCPUFA）为神经系统的功能和发育所必需，可以促进神经元的生长与分化，提高学习记忆能力。
以老年人为对象的流行病学研究发现，膳食总脂肪、饱和脂肪和胆固醇的摄入增加了痴呆发生的危险性；亚油酸的摄入量似乎与痴呆发生呈负相关关系、但与认知下降却无关联。临床观察研究发现肉食者包括吃猪肉和鱼肉者痴呆发生的危险性为素食者的2倍，原因可能在于素食者低的饱和脂肪酸和胆固醇消耗以及高的水果和蔬菜摄入。
以阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患者为对象的随机对照研究发现，给予多不饱和脂肪酸补充剂治疗的患者短时记忆、情感、合作能力、食欲、睡眠和行走能力均有所改善。
有关脂肪酸影响认知功能以及认知障碍性疾病发生的机制，研究者提出了多种假说。
（1）对心血管病的影响：
心血管疾病与认知损伤、血管性痴呆甚至AD的发生有关。膳食中高饱和脂肪及胆固醇的摄入可增加心血管病和动脉粥样硬化发生的危险性。另外，膳食中过多的脂防和能量的摄入可增加氧化应激程度，从而导致动脉硬化和脑损伤的发生。n-6多不饱和脂肪酸与心血管病的发生呈负相关，由于它可广泛影响脂类代谢，因而可降低痴呆发生的危险性。而亚油酸可增加氧化型低密度脂蛋白胆固醇的含量，进而增加动脉粥样硬化和痴呆发生的危险性。鱼类中EPA和DHA可降低心血管病发生的危险性，因而可能与痴呆存在负相关。
（2）与炎症的关系：
研究发现，日本老年人中AD发病率较低。可能与鱼摄入量较高有关。如前所述，Rot-terdam研究已经发现了鱼的摄入对AD有特殊的保护作用。其机制可能是n-3多不饱和脂肪酸有抗炎特性，可降低人体中促炎性细胞因子的产生。神经病理学证据表明，炎症过程可能由β-淀粉样肽所诱导，这可能与AD的发病机制有关。
（3）β-淀粉样变的累积：
高饱和脂肪及胆固醇的摄入可提高血清中低密度脂蛋白胆固醇浓度，降低高密度脂蛋白胆固醇浓度。一项大规模研究发现，降胆固醇药物可使AD发病率降低60%～70%。而降脂药洛伐他汀（lvastatin）除降低胆固醇外，还可渗入中枢神经系统，通过神经药理学作用影响认知功能。
（4）与膜功能的改变有关：
DHA和EPA为婴儿脑生长发育和成人神经细胞膜发挥正常功能所必需。多个动物实验观察到，膳食添加DHA的大鼠，学习能力好于对照组，而亚油酸慢性缺乏的动物行为学分数有所降低。脂肪酸组成的变化可影响膜结构、膜上的酶类、离子通道、信号转导系统以及其他许多的代谢过程。神经元膜脂肪酸的分泌依赖于膳食补充。改变神经元细胞膜中脂肪酸的比例，会引起神经递质结合到神经元细胞膜效率的变化。
2.胆固醇
胆固醇能增加β-淀粉样肽（Aβ）前体蛋白的修饰，并通过其代谢产物影响β-和γ-分泌酶的活性，从而影响β-淀粉样肽的代谢。动物试验显示，富含饱和脂肪酸和胆固醇的膳食将增加大脑中β-淀粉样肽以及其他AD相关性蛋白的产生，引起记忆力损害和海马病变。相反，抑制胆固醇的合成则能够减少Aβ的生成。人群观察表明，中年时期血胆固醇水平≥240mg/dl的个体与< 200mg/dl的个体相比，30年后发生AD的风险增高57%。
二、维生素
1.维生素E
是维持大脑正常功能所必需的脂溶性维生素，具有较强的抗氧化性，它不仅能抑制脂质过氧化反应，保护细胞膜免受自由基攻击与过氧化损伤，还可通过其抗氧化作用减少Aβ蛋白的沉积和形成，使大脑免受神经毒害。一项历时5年的研究证明，具有抗氧化作用的维生素，如维生素E、C，可减轻认知功能下降。
临床观察性研究发现，AD的病程进展与血浆和脑脊液中脂蛋白氧化反应有关，适量补充维生素E可减轻体内脂质过氧化，预防AD和血管性痴呆发生。给老年人连续补充一年维生素E后，研究者观察到受试者的短时记忆、运动能力及情绪反应等均有改善；不仅如此，给AD患者补充维生素E（500mg），10周后发现，受试者自由基产生减少，认知功能得到一定程度的改善。
2.B族维生素
维生素B12、叶酸、维生素B6等B族维生素与同型半胱氨酸的甲基化有关，B族维生素的低摄入量或高需求都会引起同型半胱氨酸在体内含量升高。
同型半胱氨酸有很强的细胞毒性，血浆中的高同型半胱氨酸增加可导致细胞内的同型半胱氨酸升高。实验证明，B族维生素缺乏可导致小鼠患高同型半胱氨酸血症，且明显影响其大脑的认知和记忆功能。维生素B族在脑内能促进蛋白质代谢，是改善大脑功能的重要物质，摄入不足易导致神经系统病变。
三、矿物元素
1.锌
锌与人体健康息息相关，为许多生理和生化功能所必需。锌具有催化、结构和调节三大功能，对中枢神经系统的功能和结构有重要影响，它可能是神经传导介质或神经传导介质的复合物。在正常浓度下，补锌能延缓神经退化的进展。在正常脑功能情况下，释放大量的锌（超过300μM）入突触间隙也不产生神经退行性病变。但在一定实验条件下，也发现了锌对细菌、病毒以及培养的神经元存在毒性作用。
锌与老年脑认知功能关系密切。流行病学资料表明，老年期缺锌可出现抑郁、意识障碍以及记忆力减退等症状；动物实验及临床研究结果提示，缺锌还与神经退行性疾病的发生、发展有密切关系。对锌在老年痴呆症发生中的作用进行过广泛研究，但结论并不一致。老年痴呆症的“锌学说”或许可以解释Aβ沉积局限于大脑新皮质（neocortex）的原因，因该脑区的锌浓度最高。然而，老年痴呆症患者尸检后脑锌含量的检测结果并不一致。多数文献报道脑锌水平升高；也有报道降低甚至不变。
近年来，研究者们运用神经解剖学、神经生理学、神经生物化学、细胞生物学及分子生物学等多个学科的技术手段，从不同侧面探索了锌影响脑功能的机制。认为锌对脑功能的影响主要与中枢神经递质及其受体、神经活性肽及其受体、信号转导、脑中酶和功能蛋白的活性与结构、神经系统内某些基因表达的改变有关。
2.铝和锰
神经退行性疾病与铝、锰、锌、铜的摄入有关，20世纪以来，铝的神经毒性已得到了充分认识。目前，已清楚铝对人类神经系统、骨骼系统、血液系统有毒性作用并引起严重的肾衰竭。病因学中的铝假说起源于发现给兔子脑注射铝盐后产生神经纤维退化，随后，其他研究进一步证实了这种观点。
脑铝平衡是通过铝被运送出脑和铝被神经元和神经胶质细胞吸收来维持的。事实上，人体有两道严格阻止铝吸收的屏障：第一道是肠屏障，第二个是血-脑脊液屏障（BBB）。研究表明：铝对血-脑脊液屏障渗透性的影响是迅速的、可逆的，而且它主要取决于具有不同物理化学性质的不同金属物种配体。血-脑脊液屏障结构与功能的变化被认为是有关铝毒性与研究结果的基础。转铁蛋白（Tf）已被证明能携带铝通过BBB。自20世纪以来，对以锥体外功能障碍和神经精神症状为特征的锰神经毒性已有充分认识。
由于锰几乎完全是通过胆管排泄，因此，慢性肝功能衰竭患者易得肝性脑病，这可能是锰在脑内聚积的结果。由于从清除锰需要很长时间，故锰的神经毒性可能要到晚年才发生，并因此而增加老年患者的疾病发作频率。
四、食物活性成分
1.银杏叶提取物
由于氧化应激和炎症过程均与痴呆时信号系统及行为学缺失有关。一个重要问题就是增加抗氧化剂摄入能否延缓或预防这些变化的发生。已进行了许多有关应用洋葱、姜等草本植物以及茶叶、银杏（ginkgo bilobal）等多种膳食成分以期改变衰老时行为与神经元缺陷的研究。结果表明多酚类物质对衰老以及AD病时的行为功能具有改善作用。
银杏叶提取物EGb761已用于心脑血管病等氧化应激相关疾病的治疗。研究以佛波酯（TPA）刺激的人中性粒细胞为观察对象，结果发现EGb761是自由基清除剂及NADPH氧化酶抑制剂，能显著减少超氧阴离子H2O2和羟自由基的产生。Bridi的实验表明，EGb761可增加不同脑区海马中SOD等抗氧化酶活性。体外实验证实，银杏叶提取物可拮抗低氧时活性氧自由基（ROS）损伤。Oberpichler观察到，EGb761可延长脑缺氧小鼠的存活时间、改善脑区的局部血液供应。此外，补充银杏提取物最终可改善行为功能。给衰老大鼠补充EGb761可易化其记忆的获取、认知和存留过程，提高动物在迷宫中作业能力，并延长寿命。
由于AD病与ROS损伤有关，而EGb761改善动物认知功能的效用与其抗氧化活性有关，提示EGb761可能具有防治衰老和AD有着认知功能紊乱的潜在应用价值。Bars的试验表明，给痴呆患者服用EGb761后6个月到1年，其认知评分、日常生活评分以及社交能力均得到提高，与服用安慰剂的对照组相比，各脑区评分下降速度降低，而且使用安全、稳定。另一项研究证实，给AD患者服用ECb761三个月即可改善认知能力。
2.白藜芦醇
白藜芦醇（resveratrol）在葡萄和红酒中含量丰富，红酒对神经变性的保护作用常归结为白藜芦醇。研究发现，人类服用白藜芦醇后，能被稳定地吸收至体内，进入血循环中（总白藜芦醇包括原型的代谢物）。并发现喂饲动物特定剂量的白藜芦醇45天后，能在大脑中发现其存在，提示其在大脑中具有生物学活性。一项为期52周的人群多中心随机对照研究结果表明，口服500mg/d白藜芦醇能缓解大脑Aβ沉积，并具有较好的安全性和可耐受性。
研究表明，白藜芦醇参与Aβ的清除，减轻其毒性。白藜芦醇降低或清除Aβ主要经以下途径：①通过促进激活蛋白酶体和去乙酰化蛋白，发挥清除Aβ效应；②通过促进PKC通路磷酸化过程，激活非淀粉样蛋白形成AβPP清除途径，导致Aβ释放减少；③以非特异性激活蛋白酶体，协助Aβ清除过程，降低神经细胞凋亡。
3.姜黄素
姜黄素（curcumin）是印度膳食中的主要组分，在印度咖喱中含量丰富。在印度，70～75岁老年人AD患病率比美国低4.4倍，分析其原因可能与膳食中的姜黄素有关。研究显示，姜黄素作为一种抗氧化物和抗炎症分子具有多种生物学效应，其具有类似非甾体抗炎药的作用，并能够淬灭氮氧自由基。动物试验研究发现，姜黄素能抑制Tg2576AβPPSW转基因小鼠大脑炎症和氧化损伤。低剂量，无毒性的姜黄素能减少可溶性和不溶性Aβ水平，减少脑组织中Aβ的沉积。此外，细胞培养研究结果表明，姜黄素不仅能够淬灭氧自由基，还能抑制纤维化的Aβ在大脑中的沉积过程。姜黄素保护四氢吡啶诱导的脑部氧化损伤，同时能够缓解3-硝基丙酸诱导的神经毒性。在大鼠脑部，姜黄素能阻遏铅和镉诱导的脂质过氧化，以及铅诱导的组织损害，并能螯合过渡金属（铁和铜），保护脑组织。
4.花色苷
研究证实，富含花色苷的蓝莓提取物可增强老龄动物认知功能。研究者给19月龄F344老龄大鼠补充蓝莓8周后，发现其记忆错误次数减少；其作用机制与促进神经元生成、激活MAP激酶信号转导级联反应有关。Joseph等给19月龄F344大鼠补充蓝莓提取物8周，发现能有效逆转认知缺陷，同时改善运动平衡和协调功能。蒋与刚的研究表明适宜剂量的蓝莓提取物可增强老龄小鼠、AD转基因小鼠的空间学习记忆能力。该课题组在另一个研究中用银杏叶、蓝莓提取物与复合营养素对老龄大鼠进行干预，观察动物学习记忆功能的变化。结果发现，营养干预可有效改善老龄大鼠的学习记忆能力。
5.茶多酚
其主要活性成分是表儿茶素、表没食子儿茶素（EGC）、表儿茶素没食子酸酯和表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）等。研究表明，EGCG可激活细胞信号通路、调节线粒体功能对神经元起保护作用，并可减少AD患者β淀粉样蛋白纤维缠结形成。绿茶多酚可显著改善年龄相关性认知衰退，并对AD、PD及脑缺血再灌注损伤神经有保护作用。
（余焕玲 蒋与刚）