肝胆特异性MRI对比剂临床应用(第2版)
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一、单核-吞噬细胞系统靶向性对比剂

(一)原理
单核-吞噬细胞系统靶向性对比剂即超顺磁性氧化铁粒子类磁共振对比剂,该类对比剂直径40~400nm,表面用葡聚糖包裹。血液中直径在30~5 000nm的颗粒主要经网状内皮系统的吞噬细胞清除,这些细胞分布于肝脏、脾脏、骨髓和淋巴结内,其中在肝脏内起作用的主要是内皮细胞和Kupffer吞噬细胞。具有正常吞噬功能的网状内皮系统只存在于正常的肝实质内,而在肝内病灶组织中则没有或极少(腺瘤、局灶性结节增生等良性病变内通常含有一定数目的Kupffer细胞;一些恶性病变,如转移性肝癌、胆管细胞性肝癌,不含Kupffer细胞;绝大多数的HCC病灶内没有Kupffer细胞,但某些分化程度较高的HCC病灶也偶尔有具有吞噬功能的吞噬细胞)。这就是这类MRI对比剂在肝内呈现选择性生物分布的基础。超顺磁性氧化铁颗粒即T 2对比剂的总称,静脉注射后该类对比剂进入肝脏及脾脏的网状内皮细胞,产生短T 2效应,在肝脏Kupffer细胞可摄取对比剂颗粒。由于正常肝脏存在Kupffer细胞,可摄取对比剂而在MRI上呈现低信号,肿瘤内一般无或含较少Kupffer细胞,注入对比剂后信号降低不显著。因此对比剂能增加肿瘤与肝实质间的对比,从而提高肝脏肿瘤的检出率。
(二)物理特性
单核-吞噬细胞系统靶向性对比剂属于T 2对比剂,即通过缩短肝脏组织的横向弛豫时间,降低肝实质在T 2加权像上的信号强度,因而又称为负向强化或“黑化”(negative enhancement or “black-out”)对比剂。其缩短T 2弛豫时间的原理在于SPIO对外加磁场具有高敏感性,在较弱的磁场中,磁化中心即按外加磁场排列获得巨大的磁矩,撤除外加磁场后,无净剩磁。在组织中,带有很强磁矩的SPIO粒子局部扩增外加磁场,使磁场不均匀,水分子弥散穿过不均匀磁场时加速了质子的失相位,使组织的横向弛豫时间(T 2)明显缩短,信号减低。SPIO在主要缩短组织T 2的同时也缩短组织的纵向弛豫时间(T 1),它的T 2与T 1弛豫活性的比值(R2∶R1)为4∶1。
SPIO中起主要对比增强作用的成分为氧化铁(Fe 3O 4和γ-Fe 2O 3),Fe 3O 4和γ-Fe 2O 3均属铁磁质,是由Fe 3+与Fe 2+在碱性条件下生成的氢氧化铁氧化而成(图1-1-2、图1-1-3),产物主要为Fe 2O 3(亦可写为Fe 2 + Fe 3 3+O 4,又称磁铁矿,magnetite),当反应条件进一步强化,部分Fe 3O 4可生成γ-Fe 2O 3(又称磁赤铁矿,maghemite)。
Fe 3+与Fe 2+还可产生其他的氧化铁化合物,包括氢氧化铁(Fe-hydroxides)、氧化氢氧化铁[iron(Ⅲ)hydroroxide oxide]、三氧化二铁[iron(Ⅲ)oxide],上述附加反应生成物包含不同的亚型(分为a、β、γ和η等亚型),绝大多属于反铁磁质,极大影响着SPIO的强化效能。因而在制备氧化铁(主要成分Fe 3O 4和γ-Fe 2O 3)的过程中应严格控制反应条件,尽可能减少其他氧化铁产物的产生。
图1-1-2 各种氧化铁的制备途径及相互转化
(三)药代动力学及药理特性
1.单晶氧化铁纳米化合物(monocrystalline iron oxide nano-compounds,MION)
MION是一种超细Fe 3O 4晶体,属反光晶石结构,设计MION的目的是将MION作为顺磁性分子标记,用于单抗或受体介导的磁共振靶成像。MION为六角形,电子致密粒径4.6nm ± 1.2nm,内含3 064个铁原子,平均每一个粒子表面结合25 ± 6个右旋糖酐T10分子,血浆半衰期4小时,其R1为16.5/(mmol·s),R2为34.8/(mmol·s)。当组织内含有下列浓度的MION时,50nmol Fe/g肝组织(GRE序列,a = 70°,TB/TE为200/25)或60nmol Fe/g(SE序列,TR/TE为800/20)相当于10 13~14个氧化铁粒子/g肝组织)即可明确检出组织的信号变化;而用Gd 3+作为顺磁性标记时,可检出的最低Gd 3+浓度为0.1mmol/g组织,为氧化铁粒子浓度10~20倍以上浓度。
2.菲立磁(feridex)
INN为endorem或ferumoxides,是最早进入临床应用的SPIO类对比剂,使用剂量为1 515μmol Fe/kg,用50%葡萄糖100ml稀释,30分钟内静滴完毕。有效强化时间达4~6小时,给药后80%的SPIO被肝脏Kupffer细胞所摄取。肝恶性肿瘤由于缺乏Kupffer细胞,故缺乏SPIO的分布。其MRI信号减弱不明显,而正常肝实质、肝局灶性结节增生等因含有Kupffer细胞,会摄取大量SPIO,导致MRI信号下降。从而提高了病灶与肝背景的对比。近年来发现菲立磁在部分分化较好的肝细胞癌或Kupffer细胞仍有部分残留时,也会信号下降。
图1-1-3 各种不同类型的SPIO(Fe 3O 4胶体)
A.包被生物大分子或聚合物的超顺磁性氧化铁粒子,粒径4~25nm;B.成串分布的包被生物大分子或聚合物的氧化铁粒子,粒径30~199nm;C.以聚合物为基质包被多个氧化铁粒子,粒径50~3 500nm