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二、锰福地匹三钠
(一)原理
锰福地匹三钠(mangafodipir trisodium,Mn-DPDP,商品名泰乐影)。锰是人体必需的一种微量元素,血液中的锰主要经肝脏由胆道排出,胃肠黏膜和胰腺也分泌少量锰。因此利用肝胆系统可代谢并分泌锰这一点,将锰作为肝胆特异性MRI对比剂。Mn-DPDP的增强特性主要依赖于金属锰离子外层具有5个不成对电子,不成对电子与水分子之间的相互作用可以明显缩短组织的T 1弛豫时间,对T 2弛豫时间没有明显影响。Mn-DPDP由锰离子与两个链状的吡哆醇-5’-磷酸(DPDP)螯合而成。因游离的锰具有一定的毒性,与DPDP螯合后,大大降低了锰的毒性,大大降低了Mn-DPDP作为肝胆特异性MRI对比剂时副作用的发生率。
Mn-DPDP不用做动态增强扫描,因其在血液中的T 1弛豫效能不明显。
肝细胞摄取Mn-DPDP的机制还没有完全明确,目前认为锰进入肝细胞可以是游离的锰,也可以是螯合物Mn-DPDP,可能是通过被动扩散或是由非特异性阴离子转运系统来实现的。最初认为DPDP和VitB 6的化学结构相似,但通过与VitB 6相似的途径进入肝细胞的设想是不正确的。因为Bernard等实验证明饱和的肝细胞VitB 6通道对Mn-DPDP的吸收并没有明显的影响,且Mn-DPDP与(3H)VitB 6的竞争试验也证明Mn-DPDP并不能识别VitB 6通道。
原发性肝细胞癌组织可以摄取Mn-DPDP,产生的信号强度升高,升高幅度35%~65%,因而肝细胞癌组织与肝实质的对比没有明显提高,尤其是中、高度分化肝细胞癌,低分化肝细胞癌则无明显强化。部分学者认为延迟扫描对诊断肝细胞癌更有价值,由于肝细胞癌缺乏正常胆管,Mn的排泄出现障碍,因而延迟24小时成像肝细胞癌仍呈较高信号。而肝实质的信号已恢复到平扫水平:肝细胞癌门脉栓也可能强化。
绝大多数转移瘤不摄取Mn,故无强化.在肝脏显著强化的背景下病灶极为清晰;在STIR像上肝胆实质为极低信号(负增强),而病灶又呈较高信号。部分转移瘤出现环状强化,以延迟24小时表现最为典型,形成原因与病灶周边区的胆管受压阻塞有关。肝脏囊肿、血管瘤、淋巴瘤及胆管癌均无明显强化,肝腺瘤、肝硬化结节、局灶性结节增生均可出现明显强化。肝硬化时肝实质的强化程度略低于正常肝实质。
胰腺实质较明显强化,而胰腺癌无强化或无明显强化,胰岛素瘤可有中等强化。肾上腺转移瘤不摄取Mn而常无强化,而正常肾上腺、肾上腺腺瘤均可摄取Mn而出现强化。
(二)物理特性
Mn-DPDP分子式为Cl 2H 27MnN 4Na 3O 14P 2,分子量为757.33,经静脉注射小鼠LD为5~4mmol/kg,远高于MnCl 2(0.3mmol/kg)。
Mn-DPDP是一种水溶性对比剂。具有低黏滞性、等渗性以及生理pH等特点,作为肝胆特异性MRI对比剂具有较好的安全性。由于Mn-DPDP无法对肝脏进行动态增强扫描,目前美国食品药品监督管理局(FDA)已禁止将该药作为对比剂使用。
(三)药代动力学及药理特性
Mn 2+是一种较强顺磁性离子。早在1978年,Lauterlour等即提出Mn 2+作为MRI对比剂的设想,Iwolf于1983年首先进行动物实验。Mn-DPDP使用剂量为5~10μmol/kg,剂量< 3μmol/kg时增强效果明显下降,而> 20μmol/kg以上时不良反应将明显增多。
注射方式有2种:团注(bolus)和静滴(infusion)。静脉团注速度0.25ml/s,而静滴速度一般为1~3ml/min,推荐使用的扫描序列有SE或TSE T 2WI及GRE或FLASH T 1WI。近来的实验表明,同剂量下滴注方式有使肝脏产生较团注方式更佳的增强效果。通常给药后1分钟肝脏开始强化。10~30分钟达强化高峰,强化幅度16%~103%,120分钟后逐渐减弱,24小时左右恢复至平扫水平。除肝内血管外,肝实质呈均一强化,脾脏也有强化,强化幅度在25%左右;胆囊也有强化,多出现于注药15分钟后,主要是对比剂在胆囊内浓缩所致。胰腺在注药后3分钟开始强化,1.5小时左右到达高峰,强化幅度为7%~89%,与Gd-DTPA相比,Mn-DPDP对胰腺的强化峰值低于Gd-DTPA,但持续时间较长。7天后,约95%的锰已被排出体外。其中50%~60%经胆道排出,其余部分经肾脏排出。游离的DPDP主要滞留于细胞外,几乎完全由肾脏排出,且其清除率明显慢于Mn。
Toff对Mn-DPDP进入体内后的代谢进行了研究,发现:①在体内进行了两步脱磷酸作用,第一步脱磷酸作用变成了单磷酸吡多醛锰(Mn-DPMP);再经第二次脱磷酸作用而形成双乙酸乙二胺吡多醛锰(Mn-PLED);②Mn 2+被内源性金属元素Zn 2+置换形成Zn-DPDP、Zn-DPMP和Zn-PLED。Mn-DPDP中的Mn 2+被内源性Zn 2+置换出来后,血中游离的Mn 2+会很快与蛋白质结合(98%与巨球蛋白结合,1%~2%与白蛋白结合)。然后迅速被肝脏摄取。注射Mn-DPDP后5分钟内血浆的主要代谢产物为Mn-PLED,10分钟时达高峰浓度,2小时后浓度显著下降,Zn-PLED在注药后浓度逐渐增加,30分钟时达峰值,40分钟后成为血中唯一能检出的代谢产物。