第十三章　非ST 段抬高型急性冠状动脉综合征

冠心病是目前我国最常见的心血管疾病，急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是在冠状动脉粥样硬化的基础上，粥样斑块破裂、破损或出血、血管痉挛，导致血栓形成，继发完全或不完全闭塞性血栓形成的一组临床综合征。此时，心肌的氧需和氧供之间出现了急性或亚急性失衡，患者的症状严重程度及预后结果取决于缺氧的持续时间和程度，临床表现较为多变，包括不稳定型心绞痛（UA）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）。

ACS的发病率和死亡率在我国逐年增加，且呈年轻化的趋势，及时的诊断和治疗是降低其致残率和致死率的关键。根据心电图表现可将ACS分为两类：①ST段抬高型ACS（ST-segment elevation acute coronary syndrome，STE-ACS）：即STEMI，具有典型的突发性胸痛和持续性ST段抬高，提示突发冠状动脉完全闭塞。②非ST段抬高型ACS（non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）：表现为突发胸痛（或其他缺血症状），心电图无ST段抬高，可出现持续或一过性ST段压低或T波倒置、低平、假性正常化，或心电图变化不明显；此时，冠状动脉虽严重狭窄，但常常存在富含血小板的血栓性不完全闭塞，根据心肌损伤血清标志物［肌酸激酶同工酶（CK-MB）或心脏肌钙蛋白（cTn）］的检测结果进一步划分为UA和NSTEMI。流行病学调查显示NSTE-ACS是临床上最常见的冠心病类型之一，较STEMI更为常见。多数STEMI的严重事件发生在入院前及入院后几天内，而NSTE-ACS严重心血管事件的风险则持续至发病后的数天到数周，两者6个月的死亡率类似，因此对于NSTE-ACS的治疗策略不仅针对急性期，还需注重远期治疗。本章主要讨论NSTE-ACS的诊断及治疗。

一、病因和发病机制

ACS虽然临床表现多样，但患者的冠状动脉具有相似的病理生理改变，即动脉粥样硬化斑块由稳定转变为不稳定，继而发生破裂，导致血栓形成，心肌供氧不能满足心肌对氧的需求。因此，ACS的病理生理过程可分为3个阶段：①不稳定斑块的破裂；②急性缺血事件的发生；③急性缺血事件后复发冠状动脉事件的风险。NSTE-ACS患者共同的病理生理机制主要包括：①斑块破裂：导致急性、非闭塞性的血栓形成；②斑块腐蚀：以血栓黏附于斑块表面而无斑块破裂为特征，尸检发现这种斑块腐蚀在NSTE-ACS中占25%～40%，女性多于男性。

动脉粥样硬化病变存在于全身所有主要的血管，主要包括脂核和纤维帽。与稳定斑块相比，具有破裂危险的易损斑块形态学特征有：①大而富含脂质的核心（≥40%斑块体积）；②胶原和平滑肌细胞缺少的薄纤维帽，血管外层扩张伴正向重塑；③纤维帽、脂质核心周围炎性细胞浸润（单核-巨噬细胞、T细胞、树突状细胞、脱颗粒的肥大细胞等）；④斑块内新生血管增加及斑块内出血。斑块破裂的主要机制包括：单核巨噬细胞或肥大细胞分泌的蛋白酶（如胶原酶、凝胶酶、基质溶解酶等）消化纤维帽；斑块内T淋巴细胞通过合成γ-干扰素抑制平滑肌细胞分泌间质胶原，使斑块纤维帽变薄；动脉壁压力、斑块位置和大小、血流对斑块表面的冲击；冠状动脉内压力升高、血管痉挛、心动过速时心室过度收缩和扩张所产生的剪切力以及斑块滋养血管破裂，诱发与正常管壁交界处的斑块破裂。斑块的大小、管腔的狭窄程度与斑块破裂的危险程度无关，回顾性分析发现，近2/3的斑块破裂发生在管腔狭窄＜50%的部位，几乎所有破裂发生在管腔狭窄＜70%的部位。同时，冠状动脉造影发现，具有相同斑块数目及冠状动脉狭窄程度的患者，有些患者可长期无症状，而有些患者能发生严重的心脏事件。NSTE-ACS患者通常存在多部位斑块破裂，因此多种炎症、血栓形成及凝血系统激活的标志物增高。

通常指血栓黏附于斑块表面（无斑块破裂），但斑块与血栓连接处内皮缺失。这些斑块通常被认为相对容易形成血栓，但实际上，血栓发生的诱因常位于斑块外部，而并非斑块本身。多见于女性、糖尿病和高血压患者，易发生于轻度狭窄和右冠状动脉病变处。

继发性NSTE-ACS患者常有稳定型冠心病病史，冠状动脉外疾病导致心肌氧需与氧供不平衡，剧烈活动、发热、心动过速（如室上性心动过速、房颤伴快速心室率）、甲状腺功能亢进、高肾上腺素能状态、精神压力、睡眠不足、过饱进食、左心室后负荷增高（高血压、主动脉瓣狭窄）等均可增加心肌需氧量；而低血压、严重贫血、正铁血红蛋白血症及低氧血症等减少心肌氧供。另外，少数NSTE-ACS由非动脉硬化性疾病所致（如动脉炎、外伤、夹层、血栓栓塞、先天异常、滥用可卡因或心脏介入治疗并发症等）。

二、临床表现

绝大多数NSTE-ACS患者有典型的缺血性心绞痛表现，通常表现为深部的、定位不明确的、逐渐加重的发作性胸骨后或者左胸部闷痛，紧缩感，可放射至左侧颈肩部、手臂及下颌部等（图13-1A），呈间断性或持续性，通常因体力活动和情绪激动等诱发，常伴有出汗、恶心、呼吸困难、窒息甚至晕厥，一般可持续数分钟至20分钟，休息后可缓解。以加拿大心血管病学会（CCS）的心绞痛分级（表1-1）为判断标准，UA患者的临床特点包括：①静息时心绞痛发作＞20分钟（不服用硝酸甘油的情况下）；②初发心绞痛：严重、明显及新发心绞痛（就诊前1个月内），表现为自发性心绞痛或劳力型心绞痛（CCS分级Ⅱ或Ⅲ级）；③恶化型心绞痛：原来的稳定型心绞痛最近1个月内症状加重，时间延长及频率增加（至少CCS分级Ⅲ级）。表现为UA的患者，如心肌损伤标志物（如CK-MB、cTn）阳性，则应考虑NSTEMI。

心绞痛发作时伴低血压或心功能不全，常提示预后不良。贫血、感染、炎症、发热和内分泌紊乱（特别是甲状腺功能亢进）易促进疾病恶化与进展。NSTE-ACS的不典型临床表现有：右胸或者肩胛部疼痛、胸背部疼痛、牙痛、咽痛、上腹隐痛、消化不良、胸部针刺样痛或仅有呼吸困难等（图13-1B、C），这些常见于老年、女性、糖尿病、慢性肾功能不全或痴呆症患者，应注意鉴别。临床缺乏典型胸痛，特别是当心电图正常或临界病变时，常易被忽略和延误治疗，应注意连续观察。

绝大多数NSTE-ACS患者无明显的体征。但常有出汗、焦虑，甚至坐立不安、期前收缩增多、心率加快等情况。患者血压通常正常，但如果患者疼痛和（或）焦虑严重，血压会由于肾上腺素释放而增高。UA患者体温通常不高，但心肌梗死患者（包括STEMI和NSTEMI）通常在心肌梗死4～8小时后出现低热，持续4～5天。心脏听诊常无阳性体征，但如出现第一心音减弱，则要注意有无急性左心功能不全或者房室传导阻滞的存在；第四心音常在胸骨旁能听到，表明左心室顺应性降低；如出现全收缩期杂音，应考虑有无二尖瓣反流。高危患者心肌缺血引起心功能不全时，可有新出现的肺部啰音或啰音增加、第三心音。

三、诊断和鉴别诊断

对病史认真的询问是明确胸痛患者诊断的重要部分，大约80%的NSTE-ACS患者有冠状动脉疾病史，且本次胸痛发作常有诱因，如过量运动、情绪激动等，但是许多NSTE-ACS症状不典型，因此单纯的依赖病史是不够的。尽管典型心绞痛的胸部不适常被描述为胸闷或压迫感，但研究发现缺血相关胸痛的患者中有1/4表现为锐痛或刺痛。所有NSTE-ACS患者中13%表现为胸膜炎样疼痛，7%触诊时可产生疼痛。提示ACS的胸痛特征有：①胸痛为压迫性、紧缩性、烧灼感、刀割样或沉重感；②无法解释的上腹痛或腹胀；③放射至颈部、下颌、肩部、背部、左臂或双上臂；④烧心、胸部不适伴恶心和（或）呕吐；⑤伴持续性气短或呼吸困难；⑥伴无力、眩晕、头晕或意识丧失；⑦伴大汗。提示非典型ACS的胸痛特征有：①胸痛为锐痛，与呼吸或咳嗽有关；②胸痛与转动身体或按压身体局部有关；③持续时间很短（＜15秒）。但非典型胸痛不能完全除外ACS，应注意连续观察和鉴别。

绝大多数是正常的，包括胸部检查、听诊、心率及血压测定。体格检查的目的是发现外部诱因和排除非心源性胸痛表现（如主动脉夹层、急性肺动脉栓塞、气胸、肺炎、胸膜炎、心包炎、心瓣膜疾病），焦虑惊恐症状等。

静息12导联心电图是对疑诊NSTE-ACS患者进行筛查和评估的重要首选方法。ST-T动态变化是NSTE-ACS最有诊断价值的心电图表现：症状发作时可记录到一过性ST段改变（常表现为2个或2个以上相邻导联ST下移≥0.1mV），症状缓解后ST段缺血性改变改善，或者发作时倒置T波呈“伪正常化”，发作后恢复至原倒置状态更具有诊断意义，并提示有急性心肌缺血或严重冠状动脉疾病。陈旧性束支传导阻滞提示患者有潜在的冠状动脉疾病，但新出现的或可能为新出现的束支传导阻滞是高危患者的标志。有无症状时均应记录心电图，症状发作时的12导联心电图非常有价值。必要时应将不同时间的心电图做前后比较，如果有动态ST-T变化，应考虑可能存在NSTE-ACS。但有胸痛症状的患者即使心电图正常也不能除外NSTE-ACS。TIMI-Ⅲb研究发现，60%的NSTE-ACS患者心电图无变化。

发作时心电图显示胸前导联T波对称性深倒置并呈动态改变，多提示左前降支严重狭窄（Wellen现象）。有冠心病病史的患者如出现胸前导联和（或）aVL导联的ST段改变时应加做后壁导联心电图，以明确是否存在后壁心肌梗死。变异型心绞痛常呈一过性ST段抬高。胸痛明显发作时心电图完全正常，还需考虑非心源性胸痛。NSTEMI的心电图ST段压低和T波倒置比UA更加明显和持久，并可有一系列演变过程（如T波倒置逐渐加深，再逐渐变浅，部分还出现异常Q波）。约25%的NSTEMI可演变为Q波心肌梗死，其余75%则为非Q波心肌梗死。反复胸痛的患者需进行连续多导联心电图监测，才能发现ST-T波变化及无症状性心肌缺血。

心电图不仅对NSTE-ACS的诊断非常关键，其类型及变化幅度也能为预后提供重要参考信息。ST段压低的患者在未来6个月内死亡风险最大；仅有单纯的T波变化的患者相比心电图正常的患者，长期风险并不增加；ST段压低的患者，随着压低的程度及ST段最低水平点的数目增加，其死亡风险或再发心肌梗死的几率也将增加。

心肌细胞损伤后坏死，细胞膜完整性破坏，导致这些细胞内大分子释放入循环血液，从而能够被检测到。主要的心肌坏死标志物包括肌红蛋白（MYO）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌钙蛋白（cTnT、cTnI），在NSTE-ACS患者的诊断和预后判断中十分重要。主要心肌坏死标志物及其检测时间见表13-1。

迄今为止，CK、CK-MB仍是评估胸痛患者的重要生化指标。但由于它们在正常患者血中也有一定低水平的浓度；除心脏外还存在于其他组织中，特别是骨骼肌；这些特点限制了它们的预测价值。

与传统的心肌酶（如CK、CK-MB）相比，cTn具有更高的特异性和敏感性，是理想的心肌坏死标志物。cTn在正常人体的血液中含量极少，因此具有高度的特异性。cTn的检测使我们能够发现1/3的CK-MB正常的UA患者的心肌坏死，目前已成为NSTEMI患者诊断和危险分层的必备条件，也为NSTE-ACS的早期诊断和预后提供了新的评估内容。高敏肌钙蛋白（hs-cTn）敏感性为cTn的10～100倍，胸痛发作3小时后即可检测到，因此，2011年ESC指南首次推荐hs-cTn对NSTE-ACS患者进行快速诊断筛查（Ⅰ，B）。

床旁生化标志物能快速提供NSTE-ACS的早期诊断及治疗指导。如果症状发作后3～4小时内cTn测定结果为阴性，应该在症状出现后6～9/12～24小时再次监测。但是cTn升高也可见于以胸痛为表现的主动脉夹层和急性肺动脉栓塞、非冠状动脉性心肌损伤（如慢性和急性肾功能不全、严重心动过速和过缓、严重心力衰竭、心肌炎、脑卒中、骨骼肌损伤及甲状腺功能减退等疾病），应注意鉴别。

冠状动脉CTA推荐用于没有明确冠心病病史，肾功能正常者检查，应考虑CT检查的辐射以及造影剂对患者的影响。超声心动图能发现严重心肌缺血引起的左心室射血分数（LVEF）降低和室壁节段性运动异常。利用影像学技术（如MRI、PET等）能进行心肌核素显像，评价心肌灌注、心肌细胞活力及心功能。

临床上持续性胸痛除ACS外还可能会有其他疾病，特别是危重疾病，应注意鉴别。主动脉夹层是首先要鉴别的疾病，当夹层累及冠状动脉开口时可伴发ACS，心脏彩超、主动脉增强CT有助于鉴别。肺动脉栓塞常表现为突发呼吸困难、胸痛、咯血、晕厥等，心电图可出现典型SⅠQⅢTⅢ表现，血气分析、D-二聚体、肺动脉CT有助于鉴别。还应与以下疾病相鉴别：①其他心脏疾病：如心包炎、肥厚型心肌病伴发的非典型心绞痛；②骨骼肌肉疾病：颈椎、肩部、肋、胸骨等骨骼肌损伤，可表现为非特异性胸部不适，类似心绞痛的症状，但通常为局部疼痛；③病毒感染，如带状疱疹；④消化道疾病：如食管反流伴痉挛、消化道溃疡、胆囊炎等，常与心绞痛混淆；⑤胸腔内疾病：如肺炎、胸膜炎、气胸等都可导致胸部不适；⑥神经精神相关疾病：可表现为惊恐发作及过度通气，也可被误认为NSTE-ACS。

四、治疗和预后

虽然ACS包括STEMI和NSTE-ACS，但两者的治疗原则完全不同。NSTE-ACS冠状动脉病变为未完全闭塞的富含血小板的白血栓，纤维蛋白溶解剂可进一步激活血小板和凝血酶，促进血栓再形成，从而使原来未完全闭塞冠状动脉病变完全闭塞，使NSTE-ACS恶化为STEMI，甚至发生死亡。因此，NSTE-ACS不宜溶栓治疗，而是进一步评估发展为心肌梗死和死亡的潜在危险程度，并根据危险度分层采取不同的治疗策略。

对NSTE-ACS患者进行危险分层有助于早期干预策略的选定，同时也能早期发现高危患者并给予积极药物或早期介入治疗，降低不良心血管事件的发生率，节约后期治疗的投入。因此，早期危险分层已成为NSTE-ACS处理策略的首要任务。一般来讲，危险分为血栓事件所导致的急性期危险，与基于动脉粥样硬化程度的远期危险。风险评估应根据具体情况个体化进行，并分为早期风险评估和出院前风险评估，前者目的是明确诊断并识别高危患者，以采取不同的治疗策略（保守或血运重建），并初步评估早期预后；后者则着眼于中远期严重心血管事件的复发，以选择合适的二级预防。

评估患者的风险，包括冠状动脉疾病（CAD）发生危险因素在内的年龄、性别、CAD家族史、吸烟史、血脂异常、高血压、糖尿病、肾功能障碍、既往CAD病史和吸毒史。12导联心电图、心肌损伤标志物以及炎性标志物（CRP、纤维蛋白原、IL-6）都是进行危险分层的重要辅助检查手段。指南要求对疑似NSTE-ACS的患者，应据病史、症状、体格检查、心电图和生物标志物结果进行诊断及短期缺血/出血危险分层（Ⅰ，A）。NSTE-ACS早期死亡或非致死性心肌梗死危险分层见表13-2。患者早期死亡及心血管事件的风险评估是一个复杂的过程，并非一成不变。大量研究结果显示，cTn浓度升高有重要的判断意义，而且治疗获益与cTn水平有持续的相关性。对cTn阴性的NSTE-ACS患者，高敏C-反应蛋白（hs-CRP）升高程度可预测其6个月至4年的死亡风险。OPUS-TIMI 16研究表明，基线B型利钠肽（BNP）水平增高的ACS患者在10个月内死亡和心力衰竭发生率显著增高。还有研究表明N-末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平与NSTE-ACS患者死亡率密切相关，连续测量NT-proBNP水平与单次测量相比显著增加其预测价值。BNP和（或）NT-proBNP与其他风险评分系统（TIMI，GRACE积分系统）联合使用，则可提高评估NSTE-ACS患者预后的价值。对低危患者可考虑负荷试验（Ⅰ，A），中低危患者可考虑冠状动脉CTA检查（Ⅱb，B）。

NSTE-ACS风险评估涉及多个因素，可采用多种方法进行危险分层，目前多采用TIMI积分系统（表13-3）和GRACE积分系统（表13-4）。Antman等开发的TIMI风险评分是一种简单的工具，由就诊时7个方面的分数总和决定，有下述情况者分别计1分：年龄≥65岁、至少3个冠心病危险因素、既往冠状动脉狭窄≥50%、心电图有ST段变化、24小时内至少有2次心绞痛发作、7天内曾使用过阿司匹林、心肌坏死标志物水平升高。随着TIMI风险得分的增加，联合终点（14天全因死亡率、新发或复发心肌梗死或复发心肌缺血需要行血运重建治疗）的发生率也相应增加（表13-3）。根据GRACE试验开发的预测住院死亡率的GRACE风险模型涉及8个变量：老年、Killip分级、收缩压、ST段改变、就诊时心脏骤停、血清肌酐水平、初始心肌坏死标志物阳性和心率。该模型对STEMI、NSTEMI和UA患者的住院死亡率的预测作用在GRACE和GUSTOⅡb试验中已得到证实（表13-5）。新指南建议临床医师应用包括TIMI和GRACE在内的风险分层模型，以协助确定拟诊NSTE-ACS患者的治疗方式和强度。

NSTE-ACS既存在缺血导致的心血管风险，同时也存在使用抗凝、抗血小板药物导致的出血风险（如消化道出血、脑出血等）。CRUSADE出血积分系统包括基础血细胞比容、肾功能、心率、性别、糖尿病、外周血管疾病或卒中、收缩压及入院时心力衰竭8个指标（表13-6）。CRUSADE出血风险积分对预测NSTE-ACS患者严重出血发生率具有参考价值（表13-7）。对高出血风险患者进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、抗凝和抗血小板治疗时，应高度警惕出血并发症。

出院前危险分层主要着眼于中远期再发严重冠状动脉事件的风险评估。应就临床病程的复杂性、左心室功能、冠状动脉病变严重程度、血运重建状况及残余缺血程度进行仔细评估，以选择适当的二级预防（具体见“二级预防”），减少再住院率，提高患者的生存率及生活质量。

药物治疗是NSTE-ACS患者抗心肌缺血的基础措施和最重要的内容之一，不仅可缓解缺血症状，更重要的是改善预后，提高远期生存率。

主要通过介导一氧化氮的产生，刺激鸟苷酸环化酶增加循环环鸟苷酸（GMP）水平，减少缩血管物质，扩张静脉血管，降低心脏前负荷，减少心肌氧需量。同时扩张冠状动脉血管，增加冠状动脉血流。所有血流动力学稳定的胸痛患者应在进行心电图检查后给予舌下含服硝酸甘油片剂。早期的心电图检查对于观察是否存在动态演变及右心室梗死是非常重要的。如果存在右心室梗死，硝酸酯类应禁用（Ⅲ，C）。硝酸酯类主要的不良反应为低血压及反射性心动过速，从而增加心肌氧耗量。如患者症状缓解不满意需应用其他治疗，如β受体阻滞剂和静脉硝酸酯类药物，硝酸酯类药物与β受体阻滞剂联合应用可以增强抗心肌缺血作用，并相互抵消药物的不良反应（例如心动过速）。磷酸二酯酶抑制剂能明显加强和延长硝酸甘油介导的血管扩张，可导致严重的低血压、心肌梗死甚至死亡。急性期持续给予硝酸酯类药物可能会由于巯基消耗而出现耐药，因此，应维持每天至少8小时的无药期。硝酸酯类药物可以减轻症状和心肌缺血程度，但并不能降低死亡率。硝酸酯类对NSTE-ACS患者远期临床终点事件的影响尚缺乏随机双盲试验证实。

通过减慢心率、降低体循环血压和减低心肌收缩力从而降低心肌氧耗量，改善缺血区氧供；同时，通过延长心肌有效不应期，提高心室颤动阈值，可减低恶性心律失常发生率。β受体阻滞剂在缓解心绞痛症状的同时，还能降低急性期患者的死亡率。因此，NSTE-ACS患者排除禁忌后应早期（24小时内）给予口服的β受体阻滞剂（Ⅰ，B），并将其作为常规治疗，从小剂量开始，逐渐加量，注意观察患者的心率及血压。口服药治疗要将静息心率降至50～60次/分。首选具有心脏选择性的β受体阻滞剂，有阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛等。如患者不能耐受β受体阻滞剂，可考虑应用非二氢吡啶类钙拮抗剂（维拉帕米或地尔硫）（Ⅰ，B）。NSTE-ACS患者使用β受体阻滞剂的禁忌证：①心力衰竭的体征，或未稳定的左心衰竭；②低心排状态；③发生心源性休克的危险性高；④其他相对禁忌证（PR间期＞0.24秒，二度或三度房室传导阻滞，急性哮喘或反应性气道疾病）。

主要作用机制是通过影响心肌重构、减轻心室过度扩张而减少充血性心力衰竭的发生。大量临床试验证实，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）可以对NSTE-ACS患者发挥心肌保护作用，并降低左心室收缩功能障碍者、糖尿病伴左心功能不全者和包括左心室功能正常的高危患者的死亡率。TRACE试验随访显示在心肌梗死伴心功能不全患者中使用ACEI，死亡率和住院率的长期受益可维持10～12年。研究证实血管紧张素受体阻滞剂（ARB）对于心肌梗死后高危患者与ACEI同样有效，对于不能耐受ACEI的患者可使用ARB替代，但联合使用ACEI和ARB可增加不良事件。EPHESUS研究显示选择性醛固酮受体阻滞剂可降低心肌梗死合并心功能不全或糖尿病患者的致残率和死亡率。在无禁忌证的情况下，抗凝、抗血小板治疗后血压稳定即可开始使用，剂量和时限根据患者情况而定，一般从小剂量开始，逐渐增加，长期应用。ACEI/ARB的禁忌证如下：①ACS急性期收缩压＜90mmHg；②严重的肾衰竭（血肌酐＞265μmol/L）；③双侧肾动脉狭窄；④对ACEI/ARB过敏；⑤妊娠、哺乳期妇女。

主要通过减轻心脏后负荷、降低心肌收缩力、减慢心率，从而缓解心绞痛症状和（或）控制血压，但目前尚无证据显示CCB可以改善NSTE-ACS患者的长期预后。主要不良反应为头痛、脸红、低血压、反射性心动过速及周围血管扩张导致的心肌氧耗量增加。因短效CCB能引起血压波动及交感兴奋，故禁用于NSTE-ACS患者。指南推荐：①在应用β受体阻滞剂和硝酸酯类药物后患者仍然存在心绞痛症状或难以控制的高血压，可加用长效的二氢吡啶类CCB（Ⅰ，C）；②如患者不能耐受β受体阻滞剂，应将非二氢吡啶类CCB与硝酸酯类合用；③非二氢吡啶类CCB不宜用于左心室收缩功能不良的NSTE-ACS患者，并尽量避免与β受体阻滞剂合用（Ⅲ，C）。

对于硝酸酯类药物不能控制胸痛的NSTE-ACS患者，如无禁忌证可予静脉应用吗啡控制缺血症状。虽然吗啡也在血流动力学方面带来益处，其最主要的益处仍然是缓解疼痛和抗焦虑，从而使患者平静，减少儿茶酚胺的释放，对NSTE-ACS患者有潜在的益处。但镇痛的作用可能掩盖持续心肌缺血的表现。因此，对于应用吗啡后症状缓解的患者，应密切观察是否存在持续心肌缺血的证据，以免延误治疗。现有的大规模注册登记资料提示，使用吗啡的患者死亡风险较高，因此新指南将使用吗啡的建议从Ⅰ类降为Ⅱa类。

NSTE-ACS患者的初始治疗给予阿司匹林及足量的静脉肝素，能使心肌梗死及死亡的发生危险降低30%～40%。有证据显示，在抗血小板基础上联合抗凝治疗较单一用药更为有效。抗凝和双联抗血小板治疗被推荐为NSTE-ACS初始阶段的一线用药。因此，所有NSTEACS患者如无禁忌证，均应接受抗凝治疗（Ⅰ，A）。主要抗凝药物作用靶点见图13-2。

肝素和LMWH间接抑制凝血酶的形成和活性，从而减少血栓的形成和促进血栓的溶解。与普通肝素相比，LMWH有更高的抗Ⅹa/Ⅱa活性比。LMWH的优势在于无须监测，可皮下注射给药。各种LMWH之间是有差别的，它们的抗Ⅹa/Ⅱa活性不同。这种差别是否意味着治疗获益的差别目前尚不清楚，但在NSTE-ACS患者的治疗中依诺肝素是唯一有证据优于普通肝素的LMWH。

是目前临床使用的唯一选择性Ⅹa因子抑制剂，为人工合成戊糖，通过抗凝血酶介导选择性抑制Ⅹa因子，对凝血酶本身无抑制作用。在OASIS 5研究中，磺达肝癸钠较依诺肝素在30天和6个月的严重出血发生率都有显著降低，6个月联合终点事件发生率也显著降低，但磺达肝癸钠组PCI术中导管内血栓发生率高于依诺肝素组，因此，对于PCI术前使用磺达肝癸钠治疗的患者，术中应在此基础上加用标准剂量普通肝素或GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（Ⅰ，B）。

比伐卢定是一种人工合成的拟水蛭素，能够可逆性地结合凝血酶，从而抑制血栓的形成。ACUITY研究比较了比伐卢定和肝素合并糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂的疗效。在术前接受氯吡格雷负荷组的患者中，单独使用比伐卢定的缺血发生率低于联合使用肝素和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，且严重出血事件的发生率降低。但在术前未接受氯吡格雷负荷治疗的患者中，单独使用比伐卢定的联合缺血终点事件发生率高于肝素合并GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗组。因此，比伐卢定推荐用于NSTE-ACS患者需急诊或择期PCI术的抗凝替代治疗。

一些临床试验将长期口服华法林抗凝加用或不加用阿司匹林及单独应用阿司匹林进行了比较，目前的研究结果并不能明确说明NSTE-ACS患者在阿司匹林的基础上加用华法林长期抗凝能够带来获益。目前NSTE-ACS的治疗中并不推荐服用华法林，但对有明确使用华法林指征的NSTE-ACS患者（中高危心房颤动、人工机械瓣或静脉血栓栓塞者），可与阿司匹林和（或）氯吡格雷合用，但需严密监测，建议将INR控制在2.0～2.5（Ⅰ，B）。

近年来出现了一些新型的抗凝药物（如利伐沙班、阿哌沙班、达比加群等），但目前在NSTE-ACS中的应用仍处于临床研究阶段。综上所述，对NSTE-ACS患者保守治疗和行侵入性治疗的抗凝策略进行了总结，表13-8和表13-9。

通过不可逆的抑制血小板环氧化酶-1减少血栓素A₂的生成，从而抑制血小板的活化（图13-2）。在所有阿司匹林的临床研究中，针对NSTE-ACS的治疗作用最为突出。所有入院的NSTE-ACS患者，如无禁忌，立即给予阿司匹林（Ⅰ，A）。对于植入支架的患者，则建议使用较大剂量的阿司匹林维持，依据支架获准的临床试验，并根据出血风险和研究资料的更新，建议初始剂量为每日150～300mg，金属裸支架植入术后维持1个月，药物洗脱支架植入术后维持3个月。阿司匹林的治疗不仅能够在急性期带来获益，长期治疗还可以带来长期益处。因此，阿司匹林是NSTE-ACS患者抗血栓治疗的基石。

噻氯吡啶和氯吡格雷均为ADP受体拮抗剂，通过特异性抑制P2Y12-ADP受体而阻断ADP诱导的血小板激活途径（图13-2），从而抑制血小板的活化和聚集。噻氯吡啶的副作用（血小板减少、骨髓衰竭等）限制了其使用，氯吡格雷成为应用最广泛的P2Y12受体拮抗剂。由于达到完全的抗血小板作用需要一段时间，现有的研究表明给予1次负荷剂量氯吡格雷可缩短达到有效抗血小板效果的时间。随着负荷剂量的增加，对血小板抑制的程度增加、发挥作用所需的时间缩短，但最佳的负荷剂量尚未确定。氯吡格雷不可逆的抑制血小板P2Y12-ADP受体，从而抑制血小板活性。CAPRIEC研究结果显示氯吡格雷的疗效等于或大于阿司匹林。作为合理的二级抗血小板药物，当患者存在阿司匹林禁忌时，优先选用氯吡格雷（Ⅰ，A）。

氯吡格雷和阿司匹林通过不同的机制抑制血小板活性，因此两者合用其抗血小板的效应相加。两者合用所带来的临床获益在CURE研究中得到了证实，在用药早期即可出现，并且平均随访9个月，可以观察到获益的持续增加。因此，无论选择介入治疗还是保守治疗，排除禁忌后，均应使用阿司匹林+氯吡格雷（负荷量+维持量）（Ⅰ，A）。

ACCF/AHA基于TRITON-TIMI 38研究和PLATO研究结果在2012年的UA/USTEMI治疗指南更新增加了普拉格雷和替格瑞洛用于NSTE-ACS的抗血小板治疗，2011年ESC指南也强烈推荐普拉格雷和替格瑞洛两种P2Y12受体拮抗剂，推荐力度甚至高于氯吡格雷。我国2012年指南也推荐普拉格雷和替格瑞洛用于NSTE-ACS。另一种可静脉应用的、选择性的、可逆的P2Y12受体拮抗剂坎格雷洛目前正在进行Ⅱ期临床试验。

与血小板激活机制无关，血小板的聚集依赖于血小板之间通过血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受体及纤维蛋白原的相互作用（图13-2）。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂通过阻止血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原的结合，从而抑制血小板聚集。研究显示，在P2Y12受体拮抗剂使用之前，阿司匹林和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂联合使用可使高危ACS患者获益。CAP-TURE研究和ISAR-REACT-2研究证实，NSTE-ACS患者给予阿昔单抗治疗后，PCI术后30天死亡和心肌梗死的发生率均明显降低。ESPRIT研究证实依替巴肽可显著降低PCI术后48小时死亡、心肌梗死和需紧急血运重建的发生率，上述获益可维持30天甚至6个月。RESTORET研究证实替罗非班降低NSTE-ACS患者48小时及7天的缺血事件的发生风险。因此，当NSTE-ACS患者行PCI治疗前，在应用其他抗凝药物的基础上GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽）可作为一线药物使用。

对于GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂使用时间，EARLY ACS研究和ACUITY研究结果均表明早期使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂和PCI术中使用在主要终点上无显著差异，但EARLY ACS研究还表明早期使用组患者TIMI大出血风险显著增加。因此，新指南推荐在已经使用双联抗血小板的基础上，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可在PCI术中选择性应用，特别在处理高度血栓负荷的急性病变时。

综上所述，PCI术后口服双联抗血小板药物是目前指南所公认的，在高风险NSTE-ACS患者（如反复心肌缺血、伴心电图动态改变、cTn水平增高、血栓负荷重等），GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂是应用指征，但应权衡出血风险，进行个体化调整。我们对NSTE-ACS保守治疗和行侵入性治疗的抗凝策略进行了总结（表13-10和表13-11）。

目前所有指南均把LDL-C作为首要干预的靶点（Ⅰ，A），而未把HDL作为干预靶点（Ⅲ，C）。如无禁忌证，无论基线LDL-C水平如何，所有NSTE-ACS患者（包括PCI术后）均应尽早给予他汀类药物治疗（Ⅰ，A）。我国2007年《血脂异常管理指南》建议ACS患者LDL-C目标值达到＜2.07mmol/L（80mg/dl）或原基线上下降40%（Ⅰ，A），2011年ESC血脂异常管理指南建议LDL-C目标值更低，达到＜1.8mmol/L（70mg/dl）或原基线上下降50%（Ⅰ，A）。LDL-C达标后，长期维持治疗，有利于冠心病二级预防。他汀类药物所带来的临床获益与LDL-C降低程度有关，与他汀种类无关，因此他汀类药物选择依赖于LDL-C降低程度。

心肌血运重建使NSTE-ACS患者缓解症状、缩短住院时间和改善预后。其指征和最佳时间以及优化采用的方法［PCI或冠状动脉搭桥术（CABG）］取决于临床情况、危险分层、合并症和冠状动脉病变的程度和严重性。但目前NSTE-ACS患者行血运重建的时机与预后关系的研究尚较少，其最佳时机目前仍存在争论。

1.侵入性策略（冠状动脉造影/PCI）　早期的TIMIⅡB研究和VAN Q WISH研究将介入治疗与传统治疗相比，未见更多获益，甚至提示可能有害。近期FRISCⅡ研究和TACTICS-TIMI 18研究得到了一致的结论，肯定了介入治疗的获益，对于高危的，尤其是cTn升高的患者，介入治疗获益明显。循证医学证据表明，对危险度高的患者，早期介入治疗策略显示出了明显的优势。应在危险分层的基础上明确这些患者PCI治疗的指征。如前所述，危险分层的方法常用有TIMI危险积分和GRACE预测积分，这些危险分层的指标都是将患者的症状、体征、心电图、心肌坏死标志物及其他辅助检查指标进行分析，权重后总结得出。其中胸痛持续时间过长、有心力衰竭表现、血流动力学不稳定、心肌坏死标志物显著升高和心电图提示ST段显著压低等方面更为重要（表13-12）。对于低危和早期未行PCI的NSTE-ACS患者，出院前应进行必要的评估，根据心功能、心肌缺血情况和再发心血管事件的危险采取相应的治疗。对中、高危以上的NSTE-ACS患者行PCI应遵循首先进行危险分层，合理规范的术前、术中用药和恰当的PCI策略，危险度越高的患者越应尽早行PCI，术前、术中的用药如抗血小板治疗、抗凝治疗等也随着危险度的增加应适当加强（表13-13）。

2.CABG约10%的NSTE-ACS患者在病情稳定后需要行CABG，NSTE-ACS选择血运重建的原则与STEMI相同。①左主干病变、三支病变的患者（尤其是合并糖尿病），优先选择CABG（Ⅰ，A）；②前降支病变累及前降支近段且伴LVEF＜50%或无创性检查提示心肌缺血的患者宜CABG或PCI（Ⅰ，A）；③强化药物治疗下不适宜行PCI的可考虑CABG（Ⅰ，B）。为防止出血等并发症，CABG前应进行抗凝及抗血小板药物调整，具体要求见表13-14。

大量的证据表明，降低胆固醇治疗可以减少冠心病合并高胆固醇血症患者的心血管事件发生率和死亡率。新近的临床试验证实，无论基线LDL-C水平是否升高，他汀类药物治疗均可使患者受益。PROVE-IT TIMI 22研究支持NSTE-ACS后早期强化降脂可获益。因此，指南推荐：

（1）所有患者入院24小时应评估空腹血脂谱（Ⅰ，C）。

（2）所有NSTE-ACS后的患者（包括血运重建治疗后的患者），如无禁忌证，无论基线LDL-C和饮食改善情况如何，均应给予他汀类药物治疗（Ⅰ，A）。

（3）住院患者出院前应开始使用降脂药（Ⅰ，A）；建议降低非HDL-C包括强化降低LDL-C的治疗（Ⅰ，B）；对于LDL-C＞2.6mmol/L（100mg/dl）的NSTE-ACS患者，应该开始降低胆固醇治疗或强化达标至LDL-C＜2.6mmol/L（100mg/dl）（Ⅰ，A），可以进一步降低至＜1.8mmol/L（70mg/dl）（Ⅱa，A）；LDL-C达标后，若甘油三酯＞2.26mmol/L，则联合使用贝特类或烟酸类药物。

（4）可以鼓励使用ω-3脂肪酸降低风险，降低甘油三酯治疗时可以使用大剂量（2～4g/d）降低风险（Ⅱa，B）。

指南建议血压控制在＜130/80mmHg，治疗和控制血压的方法：①患者应开始改变生活方式；②对于血压＞140/90mmHg的患者，首先使用β受体阻滞剂和（或）ACEI（必要时加用其他药物如噻嗪类）有助于血压达标（Ⅰ，A）。具体可参见高血压章节。

包括：①强调戒烟，建议戒烟并避免二手烟；②控制体重，强调控制饮食和适量运动，体重指数控制在18.5～24.9kg/m2；③积极治疗糖尿病，使糖化血红蛋白＜6.5%；④根据过去的体力活动情况或运动试验制订运动方案，鼓励NSTE-ACS后的患者每天参加30～60分钟的体力活动；⑤叶酸、维生素不再用于二级预防；⑥发病前已开始使用雌激素替代治疗的绝经后女性应继续该治疗；⑦可筛查是否存在精神抑郁，使用抗抑郁药治疗抑郁。

五、展　　望

三十多年的大量研究成果见证了关于NSTE-ACS病理生理学和治疗的进展，大规模多中心临床试验证实治疗对预后的改善，以循证医学为基础的指南应用于临床实践使NSTE-ACS患者的治疗有据可依并从中受益。①建议有症状的患者尽快进入医疗救治系统，减少延误。②强调尽早、连续地进行心电图、心肌标志物监测。③介绍了对患者进行危险分层的有效的评分方法，并强调根据危险分层确定治疗策略。④对中高危患者建议进行早期有创治疗策略，其他患者应积极抗血小板、抗凝、抗心肌缺血以及降脂治疗。⑤实施PCI治疗的患者，三联抗血小板治疗（阿司匹林+氯吡格雷+GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂）较二联治疗（阿司匹林+氯吡格雷）受益增加。鉴于药物洗脱支架晚期血栓形成的问题，提倡PCI术后较长时间的二联抗血小板治疗。⑥抗缺血治疗强调了ACEI、β受体阻滞剂的早期（24小时内）和长期使用。⑦对于二级预防，如血压、血脂、血糖的控制及戒烟等，提出具体建议。

（汤成春　王栋）

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