第二篇 冠心病
第十二章 慢性稳定型冠心病
近年来由于药物治疗和血运重建治疗的进展，显著改善了冠心病患者的远期和近期预后。同时，主要由于肥胖和2型糖尿病发病人数的指数级增长，导致世界范围内动脉粥样硬化和冠心病的发病率显著上升。不久的将来，无论是在发达国家，还是在发展中国家，大量的动脉粥样硬化性心脏病患者将成为一个主要的社会公共卫生问题。
动脉粥样硬化性心脏病可以表现为许多不同的形式。本章重点讨论慢性稳定型心绞痛，动脉粥样硬化性心脏病的其他临床类型（急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、猝死和心源性休克）将在第十三章、第十四章、第十七章、第二十三章和第三十章分别讨论。
一、病因和发病机制
与骨骼肌摄取氧的机制不同，静息状态下心脏组织对血液中氧的摄取已接近最大量（图12-1）。心脏通过增加心率和心肌收缩力来提高心排血量，这些变化会增加心肌张力和心肌需氧量。心肌需氧量的增加无法通过提高对血液中氧的摄取率来满足，只能依靠增加冠状动脉血流量来提供。如果存在显著的冠状动脉狭窄，静息状态时的冠状动脉血流需求尚可以通过狭窄部位以外的冠状动脉代偿性扩张来维持。冠状动脉血流储备减少将会导致心脏需氧量增加时心肌血供不足，最终导致心肌氧的供需失衡。心绞痛反映了心肌缺血，当心脏的血流增加不能满足心肌的氧需求时，临床上就会出现心绞痛症状，提示供应局部心肌的冠状动脉存在影响血流动力学的显著狭窄。活动平板或蹬车运动试验（或药理学刺激）可以诱发心肌缺血。超声心动图局部的室壁运动障碍、核素心肌显像显示心肌灌注减少、体表心电图的ST段压低以及心绞痛的临床病史都可以估测心肌缺血情况。
血管反应性增加（已有狭窄的动脉血管痉挛）可导致心肌血流供应减少，而和氧耗量的增加与否无关。血管反应性与心绞痛的昼夜节律、季节性规律和情绪因素有关。尽管固定的冠状动脉狭窄被认为是导致稳定型心绞痛的主要原因，但仍有一些个体是由于冠状动脉血管反应性（狭窄局部或其他部位）增加引起的。另一个引起心肌缺血的主要生物学机制是冠状动脉内的粥样硬化斑块的破裂，结果导致冠状动脉血流的突然减少和急性冠状动脉综合征，这些将在第十三章、第十四章讨论。
二、临床表现
慢性稳定型心绞痛的特征是心绞痛发生于心肌需氧量增加时。心绞痛症状多由劳力、饱餐或情绪激动所诱发，并且心绞痛发作的特征持续数月或更长时间不变。如上文所述，这些症状通常是由冠状动脉的固定狭窄引起（见彩图12-2）。胸部不适的特征为胸部的压迫感、紧缩感或心前区不适，但也有许多心肌缺血的患者没有这些典型表现。这种不适可以放射至左臂的尺侧，并常伴有气短、恶心和出汗。症状还可以放射至咽部、下颌、肩胛间区和上腹部，也可以仅仅局限存在于上述部位。由心悸和运动诱发的，或平躺后能缓解的、脐以下和枕部的疼痛放射以及能被精确定位至指尖大小区域的放射性胸痛，都不是稳定型心绞痛的特征。典型的稳定型心绞痛一般可持续数分钟，但不超过10分钟，与劳累和情绪激动有关，休息或舌下含化硝酸甘油能在1～2分钟内使疼痛缓解。心绞痛有时可能被误认为是消化不良而导致就诊和治疗延误。重要的是要认识到一些患者的心绞痛症状不典型，这在糖尿病、女性和老年患者中尤其普遍。对于这些患者进一步评估与劳累相关的症状非常重要，包括显著的劳力性呼吸困难，劳力后新出现的或加重的疲劳感或类似的症状，这反映心肌需氧量增加时心肌血供不能相应增加。
三、诊断和鉴别诊断
任何心绞痛都需要进行诊断和预后评价。初始症状和临床评价决定了处理的紧急程度。病史提示为初发心绞痛、恶化型心绞痛、轻微体力活动即可诱发的心绞痛和静息状态下发作的心绞痛常意味着该患者为急性冠状动脉综合征，需要立即进行评估和治疗。一个既往有稳定型心绞痛的患者现在表现为急性冠状动脉综合征的症状，如果没有心肌缺血的证据，则需要考虑是否有导致需氧量增加的非心源性因素（如贫血、甲状腺功能亢进、严重的情绪应激或类似的原因）加剧了该患者的心绞痛。不推荐进行常规的体格检查，但临床医师需要注意寻找左心室功能障碍的临床证据（心率增快、心尖搏动向外侧移位、第三心音奔马律、肺底部细湿啰音、颈静脉怒张、肝颈静脉回流征阳性以及下肢水肿）。除了对传统的心血管病危险因素（高血压、吸烟、高脂血症、糖尿病）进行评价，医师还应询问有无间歇性跛行、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）病史，并仔细筛查动脉粥样硬化疾病的各种表现（血管杂音、脉搏不对称、可触及的动脉瘤、踝臂指数）。上述中任何一个动脉粥样硬化证据的存在都将增加患有冠心病的可能性。此外，还应寻找有无代谢综合征的理化特征（表12-1）和家族性遗传性高脂血症的依据（见彩图12-3）。
前期检查提示冠心病可能的患者尚需进一步的检查和诊断。传统的冠心病危险因素和基因特质在动脉粥样硬化的发展过程中相互影响：如高血压、吸烟和高胆固醇血症是传统的冠心病三大危险因素，高血压患者明显增加了冠心病患者的病死率。吸烟者比不吸烟者冠心病病死率增加70%，其危害与高血压和高胆固醇血症协同作用。口服避孕药的吸烟妇女，其心肌梗死风险较不服避孕药不吸烟妇女高10倍。低密度脂蛋白胆固醇浓度与冠心病发病呈正相关，其对冠心病的危害还与高密度脂蛋白胆固醇浓度以及有无高血压和吸烟有关。心绞痛典型症状、有多种危险因素和（或）左心室功能减退的患者比较高危，应考虑进行诊断性冠状动脉造影。患病几率较小的患者应消除其疑虑，无须进行额外检查。然而，医师仍应向患者强调：戒烟和改善生活方式可以降低冠心病危险。
许多患者处于冠心病潜伏期，而不只是冠心病的高危或低危人群。运动试验可以提供进一步的危险分层（图12-4）。该类患者进行运动平板试验要比常规静息心电图检查更可靠。然而，如在别处讨论的一样（第三章和第七章），运动试验的诊断精确度是有限的。就诊断精确性而言，首选心肌核素灌注显像/负荷超声心动图检测。负荷显像研究与心电图负荷试验相比除了预测价值高以外，这些检测还能提供更多的生理学信息（缺血的程度/范围、左心室功能）和预后信息。伴有预激综合征、起搏心律、左束支传导阻滞、ST段异常或正在服用地高辛等药物的患者需要进行负荷显像检查，因为负荷心电图试验不能提供清晰的诊断信息。值得注意的是，不能完成运动试验其本身就是一个预后不良的重要指标，这些患者应进行药物（如双嘧达莫、腺苷或多巴酚丁胺）负荷试验。
对心肌核素灌注显像、负荷超声心动图和运动耐量检查（ETT）提示为高危的患者及心肌缺血所致严重左心室功能衰竭的患者，建议行诊断性冠状动脉造影。对有严重节段性左心室室壁运动异常的受检者需要进一步评价，以测定心肌是否有存活心肌（只是严重的缺血），还是已经梗死并且不能从血运重建中获益。小剂量多巴酚丁胺负荷心脏超声、铊-双嘧达莫心肌显像、PET和MRI都是有效检测存活心肌的方法。明确仍有存活心肌后则进行血管造影，以期在条件可行时进行血运重建。心肌灌注扫描提示低危的患者可以在药物治疗的基础上接受风险咨询和定期随访。
不稳定型心绞痛和急性心肌梗死也表现为类似的胸痛，只是程度更重，持续时间更长，但有时存在一定的主观性。胸痛可以时轻时重，但持续不缓解是急性心肌梗死与心绞痛的重要区别。心绞痛或任何反映心肌氧供受限的症状也可能来源于非冠状动脉性心脏病，包括严重的主动脉瓣狭窄、肥厚型心肌病和微血管功能障碍。其他能导致胸痛的心血管疾病有心包炎、主动脉夹层和肺动脉栓塞。依靠病史和体格检查将心绞痛和上述疾病鉴别开来很困难，需要做进一步的诊断评价。临床医师还需要将心绞痛和其他能引起胸痛的非心脏性疾病鉴别开来。最常见的能引起心绞痛症状的非心源性疾病是胃肠道疾病，例如胃食管反流、食管痉挛、消化性溃疡、胆囊炎和胰腺炎。这些疾病中，胃食管反流是最常见的能引起心绞痛症状的疾病。胸膜炎或其他能引起胸痛的肺病也是常见的能引起心绞痛症状的疾病，也需要鉴别。颈椎病、肋软骨综合征和带状疱疹也能引起心绞痛样胸痛。胸部不适也是焦虑症的一个常见临床表现，这也是一个需要鉴别的诊断。
因为冠心病的发病率和死亡率要高于其他能引起心绞痛样症状的非心源性疾病，所以在排除个体的症状是由冠心病所致之前，进行全面彻底的考虑非常重要。
四、治疗和预后
慢性稳定型心绞痛患者的治疗目标是延长寿命和改善生活质量。改善生活方式和药物治疗可以减少心血管疾病危险因素，延缓甚至逆转动脉粥样硬化的进程，达到治疗目标。最佳的内科治疗通常包括β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、他汀类药物、阿司匹林和生活方式改变（图12-5）。这个治疗组合可以显著减少心绞痛的发作并可以防止或延缓冠心病的进展。
必须强调戒烟，并安排患者加入戒烟活动的服务。如在别处所述（第六十五章），戒烟能降低的未来心血管疾病危险多于任何其他药物治疗和血运重建方法的联合。患者教育包括让患者了解进行身体锻炼的益处。对高危患者必须要给出一个详细的运动方案，在大多数情况下，这些高危患者需要在监护的环境中开始他们的运动锻炼。
高血压治疗指南明确了高血压患者的血压管理。个体化制订合并心绞痛的高血压患者的抗高血压治疗方案，以期达到血压控制和心绞痛减少的双重效果。糖尿病患者必须严格控制血糖，必须向超重的患者强调降低体重的重要性。必须确保已经确诊为动脉粥样硬化性心脏病的患者接受了循证医学证实有效的医药治疗（特殊的药物疗法将会在接下来的章节中描述）。告知患者相关的心肌梗死（MI）和卒中早期预警症状，阿司匹林和硝酸甘油的迅速使用，以及医疗急救系统的获得途径。
所有动脉粥样硬化性心脏病患者都必须接受抗血小板治疗。阿司匹林良好的效价比使它成为抗血小板治疗的首选。瑞典的心绞痛阿司匹林临床试验共有2035例稳定型心绞痛患者入选，随机分为75mg阿司匹林治疗组和安慰剂组。阿司匹林治疗组的心血管事件发生率相对减少了33%（绝对减少了9%）。同样，Meta分析显示在高危患者中抗血小板治疗组比安慰剂组非致死性心肌梗死比例下降了34%，致死性心肌梗死或死亡下降了26%。在接受了平均2年抗血小板治疗的每1000例有心肌梗死史的患者中，能预防18例非致死性心肌梗死，5例非致死性卒中和14例血管性死亡的发生。有阿司匹林使用禁忌的患者可选择氯吡格雷。急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入治疗后长期（长达12个月）联合使用氯吡格雷和阿司匹林对预后有益。氯吡格雷对动脉粥样硬化血栓和缺血危险防治作用的临床试验（CHARISMA）评价了阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗，对有明显心血管病临床表现，或有多个心血管病危险因素的患者的治疗效果。尽管亚组分析显示氯吡格雷和阿司匹林联合治疗能降低已有明确心血管疾病患者的死亡、心肌梗死和卒中发生率，但不能显著降低总体或需一级预防的高危患者的心血管事件发生率。对一些不能或没有从血运重建中获益的严重冠心病患者，推荐联合使用氯吡格雷和阿司匹林。
在没有禁忌证的情况下所有冠心病患者都要给予β受体阻滞剂治疗。在β受体阻滞剂与心脏病发作临床试验中，随访25个月时β受体阻滞剂普萘洛尔将联合终点事件（再发非致命性心肌梗死和致死性冠状动脉事件）发生率从安慰剂组的13%降至治疗组的10%，下降了23%。在稳定型心绞痛试验中，β受体阻滞剂在减少心绞痛发作方面优于钙拮抗剂，心源性死亡和心肌梗死的发生率没有显著区别。β受体阻滞剂适用于大多数合并Ⅱ～Ⅳ级心力衰竭的患者。
所有明确的冠心病和左心室功能障碍（有症状或无症状）的患者都要给予血管紧张素转换酶抑制剂。在3个大型心肌梗死后临床试验中，血管紧张素转换酶抑制剂组死亡率低于安慰剂组，因心力衰竭和再发心肌梗死及两者的混合而再入院率也低于安慰剂组。左心室功能正常的高危患者也能从血管紧张素转换酶抑制剂的使用中获益。在心脏转归预防评估研究中，左心室功能正常的55岁以上患者服用雷米普利能显著减少主要终点事件：心肌梗死、卒中和心源性死亡的发生率。在亚组分析中发现，有冠心病、心肌梗死、心血管病、脑血管病或外周血管病病史的患者也能从血管紧张素转换酶抑制剂中获益。由于副作用而不能耐受血管紧张素转换酶抑制剂治疗的患者可以考虑给予血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗。尽管相关的研究资料没有血管紧张素转换酶抑制剂的强，但这部分使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的患者可能有远期获益。
硝酸酯类是非内皮依赖性血管扩张剂，能减轻心肌缺血，改善冠状动脉血流。应用于稳定型心绞痛患者时，它们能改善患者的运动耐量，提高心绞痛的发作阈值。心绞痛发作频繁的患者需要使用长效的口服硝酸酯制剂或透皮贴剂。如果使用了透皮贴剂，确保无硝酸酯浓度期非常重要。没有无硝酸酯浓度期的治疗方案易使患者出现硝酸酯快速耐受（硝酸酯失效）。心绞痛患者需要配备硝酸酯舌下含片或喷雾以终止心绞痛的发作。
降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是治疗的主要目标。继发性高脂血症的病因如糖尿病、甲状腺功能减退、梗阻性肝病和慢性肾衰竭需要予以有效控制。膳食中的脂肪必须限制在每日热量需求的25%～35%（多不饱和脂肪酸20%，单不饱和脂肪酸10%）。所有患者都必须接受饮食咨询和降低体重、增加体能锻炼的指导。胆固醇教育计划指南推荐冠心病患者LDL-C须控制在2.6mmol/L（100mg/dl）以下。对于易发生心血管事件的高危冠心病患者（如近期发生的急性冠状动脉综合征、多个危险因素、血糖控制不佳、长期吸烟），建议的LDL-C目标值为1.81mmol/L（70mg/dl）以下。药物治疗从他汀类药物开始。他汀类药物能使LDL-C下降18%～55%，甘油三酯下降7%～30%，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）上升5%～15%。一个综合了3个二期和2个一期预防试验结果的Meta分析显示，予以他汀类药物治疗可以使主要冠状动脉事件发生率减少31%、全因死亡率下降21%。女性和老年患者冠状动脉事件的下降率与对应的男性和年轻患者相同。对于甘油三酯水平在2.26～5.7mmol/L（200～499mg/dl）的患者，需要考虑同时予以烟酸或贝特类药物（苯氧酸类衍生物），这些药物也能升高HDL-C水平。尽管通过使用药物治疗增加HDL-C水平的资料还不充分，但大多数人仍支持高危患者进行这种药物治疗。
目前的证据显示，所有心血管病危险患者都能从他汀类药物治疗中获益，而与他们的血脂水平无关。当前大力提倡联合用药以降低心肌梗死和卒中的群体发病率。
冠状动脉旁路移植手术（CABG）改善了左主干严重狭窄、三支病变或包含左前降支近段的双支病变患者的生存率。合并左心室功能受损的患者获益更多，但手术风险更高。在多支病变的冠心病患者中，尽管CABG也伴随着更大的术中死亡、卒中、充血性心力衰竭的风险和早期短暂的生活质量降低，CABG比经皮冠状动脉介入治疗能更好地减轻心绞痛发作和靶血管血运重建的频率。PCI创伤性小，但由于易发生再狭窄，需要重复治疗。
几个比较支架术（没有使用糖蛋白GPⅡb/Ⅲa抑制剂）和CABG治疗多支病变的临床试验报道其效果不完全一致。动脉血运重建试验研究显示，术后1年两种治疗的死亡率无显著差别。手术还是支架（SOS）研究显示CABG组的死亡率低于支架组。由于缺乏适用于所有多支病变冠心病患者的明确建议，内科医师在处理这些患者时必须个体化决策。即对于无保护的左主干病变、弥散性多支冠状动脉病变、糖尿病或左心室功能严重受损的冠心病患者宜推荐CABG。对于冠状动脉病变不连续且左心室功能基本正常的冠心病患者，PCI或CABG策略在早期都可以向他们推荐。
是否药物涂层支架的使用将会改变外科手术治疗的门槛仍有待于观察。最近的一个研究将患者随机分为CABG组和使用药物涂层支架的PCI组，观察术后12个月两组间主要冠状动脉事件或脑血管事件发生率是否有显著差异。紫杉醇涂层支架和心外科手术应用于左主干和多支病变患者的研究（SYNTAX）报道PCI组的重复血运重建率较高，而两组间的死亡率和心肌梗死率相似。由于报道显示在一小部分安装了药物涂层支架的患者中有晚期支架内血栓形成，导致过去2年药物涂层支架的使用减少（第十五章）。
一个重要且稍有争论的研究——COURAGE（血运重建和强化药物治疗的临床疗效评价）试验收录了慢性心绞痛、适合PCI的稳定型冠心病和可诱发心肌缺血患者，比较口服药物与口服药物加PCI两种治疗策略的效果。排除标准是左心室射血分数＜30%。结果显示就减少主要终点事件、全因死亡或心肌梗死而言，PCI与单独口服药物治疗相比无任何益处。冠心病药物治疗的支持者认为根据COURAGE试验的结果PCI被过度使用了。PCI的支持者则批评试验的设计和大量患者处于两种治疗的过渡区。来自COURAGE和其他试验的结果支持修改左心室功能相对正常的慢性稳定型心绞痛患者的治疗规范，反映PCI对早期症状改善有效，但与单独的口服药物治疗相比，并不能产生额外的预防心肌梗死的作用。
目前，美国心脏病学会/美国心脏病协会PCI的Ⅰ级适应证是导致大范围心肌缺血或左心室功能障碍的单支或双支病变、心源性猝死复苏后，或持续性室性心动过速和再狭窄、心绞痛发作药物治疗无效的可以予以PCI。对于血运重建治疗不能缓解的顽固性心绞痛患者可以考虑予以雷诺嗪（血管扩张药）、经心肌血运重建或加强的体外反搏治疗，但只有不多的数据提示这些治疗方案有效。
冠心病多支病变患者中，血运重建能恢复一定程度的左心室功能，所以当建议或反对血运重建时权衡左心室功能和评价心肌活力非常重要。因为严重左心室功能障碍的冠心病患者被排除在了COURAGE试验之外，并且目前尚没有重点关注缺血但仍有活力的心肌的血运重建这一特定问题的试验，考虑这一因素非常重要，这类患者在CABG或PCI之前需要用心脏MRI和PET来评估心肌活力。目前正在进行的随机临床试验将会关注冬眠心肌与左心室功能的联系及血运重建后的临床转归。
慢性稳定型冠心病患者的口服药物治疗需要包括他汀类、阿司匹林、ACEI，必要时加用氯吡格雷。血压、血脂和戒烟这些与治疗目标直接相关的危险因素的减少能改善预后。控制饮食、规律的运动锻炼和减轻并保持体重等生活方式改善是重要的辅助措施。一旦治疗目标达到（如目标LDL-C浓度），医师和患者都必须意识到此时就停止用药或减量可能会改变危险度并减少药物治疗的获益。
五、展 望
电子束CT、血管内超声、血流储备分数、颈动脉内膜厚度测量和血管内皮活性等无创检查对冠心病的定性和定量分析，使传统的冠心病一级预防和二级预防之间的界限变得模糊。目前，增加斑块稳定性和逆转斑块逐渐成为新的冠心病治疗的靶目标。随着这方面的研究成果逐渐从实验室走向临床，针对生化标志物、基因和蛋白质的研究可为临床提供更准确的预后判断。药物辅助治疗的进展以及药物涂层支架预防再狭窄的疗效均有可能改变冠心病的治疗策略。血管生成和干细胞移植技术的进展有可能使冠心病的治疗发生革命性变化。冠心病的治疗策略前景非常可观。
（马根山）
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