2 转移性黑色素瘤对Ipilimumab治疗反应的动力学异质性：病例报告（假进展）
【附】YVONNE M SAENGER, JEDD D WOLCHOK. The heterogeneity of the kinetics of response to Ipilimumab in Metastatic melanoma: patient cases[J]. Cancer Immunity, 2008, 8: 1.
Yvonne M. Saenger等报道了4例使用Ipilimumab治疗转移性黑色素瘤疗效的不同药物动力学异质性的病例。第1例是在使用Ipilimumab第7周时肿瘤相关疼痛完全缓解，可见病灶变小；第10周时乳酸脱氢酶（LDH）水平已降至正常范围，皮肤病变活检未见黑色素瘤的证据，只有淋巴细胞和充满色素的巨噬细胞；第12周的影像学评估示大腿皮下及皮肤转移灶和盆腔淋巴结显著消退；疗效持续至第24周。其疗效的动力学特征与细胞毒性药物化疗类似。第2例患者在Ipilimumab给药的诱导期，患者出现症状和影像学疾病进展（progressive disease，PD）（直到第12周），肝转移灶的大小和数量增加，内脏淋巴结和肾脏肿块的大小增加，同时出现了新发的脾大。但在第12周左右患者全身症状开始消退。患者的淋巴细胞计数从第6周开始急剧增加，与其免疫重建一致。第16周，患者临床表现改善，腹痛消失，复查影像学疾病稳定（stable disease，SD）。患者继续用药，所有可测量的病灶逐渐完全消退，且患者在第1次服用Ipilimumab后的1年内仍然具有良好的功能状态和原发病持续的完全缓解（complete response，CR）。本例中，尽管影像学表明疾病进展明显，但患者对躯体症状减轻的描述以及LDH的急剧下降，支持继续用药，后续药物疗效满意。第3例在Ipilimumab给药的第10周，患者的临床检查提示PD，腋窝肿物增大出现不适。而第12周时腋窝和腹壁可触及的肿瘤缩小，考虑最初的肿瘤增大是由炎症引起的。在第31周患者达到部分缓解（partial response，PR）且PR持续至第48周。参加研究的第1例60岁男性患者在2005年末诊断为黑色素瘤，当时患者的腋窝淋巴结中有很高的瘤负荷，且在计算机断层扫描（CT）中发生可疑肝转移灶。在使用替莫唑胺过程中，疾病进展并行姑息性淋巴结清扫术。随后患者使用替莫唑胺、顺铂和长春碱治疗，出现肝脏和腹部淋巴结转移，疾病进展。在第12周，完成4剂Ipilimumab的诱导治疗后，影像学显示该患者的肝脏病灶已经消退，而其他病灶稳定或缩小。但新发腋窝淋巴结病灶，活检证实黑色素瘤转移，继续Ipilimumab治疗至第39周开始缩小。这种在新病灶出现时另一些病灶缩小或稳定的疗效模式在传统治疗方法中是相对罕见的。第4例为Ipilimumab治疗后，影像学接近CR，且出现了免疫重建综合征，主要表现为气道中持续2～3周出现肉芽样反应且自行好转。该患者持续处于近CR的状态，与第1例相似，也说明了淋巴重建与Ipilimumab的临床疗效之间的相关性。
【精评】Ipilimumab疗效动力学存在很大的异质性。免疫反应的复杂性和患者个体状态对免疫系统的影响使得预测起效时间较为困难。如在治疗的最初几周／几个月内肿瘤总体负荷没有明显增加，接受维持治疗或可使患者从中受益。另一个需要考虑的因素是所观察到PD的真实性。由于Ipilimumab活性导致的T细胞浸润和免疫介导的炎症不能在影像学上与生长中的肿瘤相区分，在接受Ipilimumab治疗最初出现的免疫应答可能被误认为是PD。同样，新病灶的出现可能反映了先前存在但在影像学上不可见的微转移，由于Ipilimumab介导的炎症反应而体积增加。组织病理学分析将帮助确定影像学PD的真实性。明显的影像学PD可能是炎症，也可能是因为出现新的、具有不同抗原性的病灶。这需要临床医生仔细评估确定终止治疗的时间，即使有证据表明存在新的病变。此外，除了进展的判断外，本文首次报道了一个全新的观察结果：存在淋巴细胞减少的患者中使用Ipilimumab治疗出现了淋巴重建。本文提到的Ipilimumab对淋巴细胞恢复的作用可能成为提示药物抗肿瘤活性的生物标志物。淋巴细胞恢复的时间通常与临床抗肿瘤疗效显现同步。淋巴重建的机制，特别是在先前用替莫唑胺治疗过患者中重建的确切机制，仍有待进一步研究。
参考文献
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（邸明一 倪 军 张 力）