1　抗CTLA-4抗体Ipilimumab：临床反应和免疫相关不良反应的病例研究（消化系统）（Infliximab）（回肠造口术）

【附】WEBER J. Review: anti-CTLA-4 antibody Ipilimumab: case studies of clinical response and immune-related adverse events[J]. Oncologist, 2007, 12(7): 864-872.

2007年Onocologist刊登了一篇包括3例易普利姆玛（Ipilimumab）相关性消化系统免疫相关不良反应（irAEs）的病例。病例1，男性，82岁，转移性恶性黑色素瘤术后复发，一线Ipilimumab（10mg/kg，每周3次）单药，3剂Ipilimumab后1周，患者出现水样泻（每日7次）伴便血、发热，结肠镜检查显示弥漫性结肠炎伴点状出血，暂停Ipilimumab，静脉应用甲泼尼龙125mg，每日2次，逐渐减量，1周后调整为静脉应用甲泼尼龙60mg，每日1次，逐渐减量至30mg，每日1次；甲泼尼龙逐渐减量期间，腹泻缓解。病例2，男性，65岁，恶性黑色素瘤，一线Ipilimumab（10mg/kg，每周3次），2剂Ipilimumab后出现Ⅱ度腹泻，伴丙氨酸转氨酶（ALT，736U/L）、天冬氨酸转氨酶（AST，664U/L）及胆红素（2.9mg/dL）升高。暂停Ipilimumab，口服甲泼尼龙，转氨酶下降（ALT 64U/L，AST 34U/L）、腹泻缓解。病例3，男性，49岁，恶性黑色素瘤术后复发转移，一线Ipilimumab（10mg/kg，每周3次）单药，1剂Ipilimumab后出现进展性腹泻（10次／天），给予口服布地奈德、地芬诺酯、阿托品以及洛哌丁胺治疗；腹泻稍有缓解；给药后2周，腹泻加重伴痉挛性腹痛，腹部立位X线提示轻度肠梗阻，给予静脉应用类固醇激素联合英夫利昔单抗（Infliximab）（5mg/kg），5天后症状缓解，类固醇逐渐减量至停后出院。出院后1周腹痛恶化伴恶心、呕吐，体格检查提示腹肌紧张，腹部影像学：横结肠严重扩张，给予大剂量应用类固醇静脉注射联合Infliximab（5mg/kg），禁食水，给予胃肠减压、肠外营养。治疗7天后，X线提示无改善，腹部CT显示肠壁水肿，横结肠严重扩张；后行回肠造口术+横结肠减压术。继续肠外营养，逐步恢复经口进食，类固醇逐渐减少至停，术后12周行回肠还纳术，复查CT原发病稳定，患者一般情况恢复良好。

【精评】本文的3例个案表明抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（抗CTLA-4）抑制剂相关不良反应的表现及治疗情况。其一，irAEs可快速发生，病例2首次应用Ipilimumab后3天结肠镜检查正常，腹泻发生后复查结肠镜可见弥漫性结肠炎及隐窝脓肿。其二，irAEs出现症状后需早期开始类固醇治疗并逐渐缓慢减量，应避免类固醇减量过快，其中Ⅲ度结肠炎应静脉给药。初始剂量60mg，激素减量周期应为30～45天。过快减量可导致症状反复，需要Infliximab，如病例3。其三，早期识别，早期治疗十分重要。Ⅰ度腹泻（大便4次／天）可以用对症治疗（地芬诺酯、阿托品和洛哌丁胺）。Ⅱ度腹泻（大便基线增加4次／天）可首先对症治疗；但是，如果症状严重，则可以加入口服类固醇并进行诊断性内窥镜检查。在内窥镜检查中观察到血便和严重结肠炎的患者应住院并开始静脉注射类固醇。严重腹泻（Ⅲ度或Ⅳ度：每天大便超过7次，超过基线或腹泻导致生命危险）需要立即高剂量静脉应用类固醇治疗控制初始症状。激素依赖或无效病例应尽早开始Infliximab治疗。病程中若出现肠梗阻，尽管使用大剂量激素联合TNF-α抑制剂及支持治疗，但仍有回肠造口术或部分／完全结肠切除术的机会。

参考文献

LI Y, WANG H, GUO X, et al. Clinical diagnosis and treatment of immune-related adverse events in digestive system related to immune checkpoint inhibitors[J]. Chinese journal of lung cancer, 2019, 22(10): 661-665.

（倪　军　宋　鹏　张　力）