原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism, PA ) ,简称原醛,是由于肾上腺皮质球状带发生病变,分泌过量的醛固酮,引起潴钠排钾,体液容量扩张致使人体内分泌代谢发生一系列紊乱的疾病。醛固酮腺瘤(aldosterone-producing adenoma, APA )和特发性醛固酮增多症(idiopathic hyperaldosteronism, IHA ) ,简称特醛,是最常见的两种亚型,分别占原醛的70%～80%及10%～20%。其他亚型还包括:原发性肾上腺皮质增生(primary adrenal hyperplasia, PAH )、糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症(glucocorticoid-remdiable aldosteronism, GRA)、分泌醛固酮的肾上腺皮质癌(aldosterone-secreting adrenocortical carcinoma)、家族性醛固酮增多症(familial hyperaldosteronism, FH )、异位醛固酮分泌腺瘤和癌(ectopic aldosteroneproducing adenoma and carcinoma)。主要临床表现有:高血压、低钾血症、肌力改变、心电图异常、肾脏浓缩功能下降。另外还可出现糖耐量减低或糖尿病等。

实验室分析路径见图5-7。

实验室检查对原发性醛固酮增多症的诊断、鉴别诊断、治疗效果的判断都有十分重要的作用,下面介绍临床常用的筛查实验、确诊试验、分型及定位试验。

1. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)的测定及卧立位试验 试验方法:①卧床8小时以上,于清晨8点采血5ml,检测血肾素活性、血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平。注意:血肾素活性、血管紧张素Ⅱ的采血管需采用 EDTA抗凝并加盖、预冷。采血后立即置冰浴中,迅速分离血浆并加转化酶抑制剂, -20℃保存。醛固酮检测采用血清、血浆均可;②卧位采血后,站立2～4小时,然后静坐5～15分钟采血。

参考范围(放射免疫吸附法) :

血浆肾素活性：卧位: 0.05～0.79μg /(L•h)

　　　　　　　立位: 1.95～3.99μg /(L•h)

血管紧张素Ⅱ：卧位: 28.2～52.2ng/L

　　　　　　　立位: 55.3～115.3ng/L

血浆醛固酮：卧位: 48.5～123.5ng/L

　　　　　　立位: 63～233.6ng/L

(醛固酮单位换算: 1ng/dl=27.7pmol/L)

注意事项及影响因素:留取血标本前应停用肾上腺盐皮质激素受体拮抗剂(如螺内酯、依普利酮)和盐酸阿米洛利减量使用(<5mg/d)至少6周;β受体阻滞剂、血管紧张素受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等也可影响肾素活性,故在采集标本前也应停用;α受体拮抗剂对肾素-血管紧张素-醛固酮系统影响较小,行肾素-血管紧张素-醛固酮系统检查时可用来控制血压。低钾血症者原则上应在纠正低血钾后留取血样标本。停用上述药物后应密切监测患者血压和血钾变化。在卧位和立位采血时,为便于分析,可同时采血查皮质醇,用以判别ACTH或应激对醛固酮的影响。

2. 血钾及24小时尿钾的测定　见第七章。

3. 血气分析、尿酸碱度测定　见第七章。

4. 24小时尿醛固酮的测定　试验方法:留取标本前应停用肾上腺盐皮质激素受体拮抗剂(如螺内酯、依普利酮)和盐酸阿米洛利减量使用(<5mg/d)至少6周,患者从前日清晨开始留取24小时尿液,记录尿液总量,混匀后取20ml送检。

参考范围(放射免疫吸附法) :普食: 1.0～8.0μg/24h;低钠饮食: 7～26μg/24h。

5. 螺内酯(安体舒通)试验　螺内酯可阻滞醛固酮到达肾远曲小管对电解质的作用,从而纠正水盐代谢、降低血压,减轻患者症状。但尿中醛固酮的排出量仍明显升高。试验方法:固定钠( 150mmol/d)、钾( 50mmol/d)摄入量,饮蒸馏水,不用牙膏刷牙,头三天为对照日。第四天起服螺内酯300mg/d。

6. 钠负荷试验　包括以下两种实验

尽量纠正低钾血症,高钠饮食(>6g/d 或200mmol/d)连续3天后,测定24小时尿钠、醛固酮量。

卧位至少1小时,于清晨采集静脉血测定基础血肾素活性、醛固酮、皮质醇、血钾,然后静脉滴注0.9% NaCl溶液500ml/h, 4小时后再次测量血肾素活性、醛固酮、皮质醇、血钾。试验过程中应密切检测血压和心率。

7. 高钠氟氢可的松抑制试验　氟氢可的松有潴钠潴水作用,使血容量显著扩张,在正常情况下抑制肾素-血管紧张素系统,进而使醛固酮分泌减少。原醛时,醛固酮分泌呈自主性,不受血容量扩张抑制。对于重度高血压且不能有效控制者或近半年发生过心血管事件者均不宜进行。同时,高钠氟氢可的松抑制试验可加重原醛患者的低钾血症,故要积极补钾。试验方法:停用所有影响检查结果的药物2周以上,利尿药则停用4周以上,予氟氢可的松0.1mg,每6小时一次,共4天,同时予高钠饮食(>200mg/d或300mmol/d) ,使尿钠达3mmol/ kg,适度补钾,使血钾达4.0mmol/L。清晨10∶00立位测定血肾素活性、醛固酮。

8. 卡托普利抑制试验　卡托普利是一种血管紧张素转化酶抑制剂,像正常人滴注盐水抑制肾素分泌一样,卡托普利可抑制正常人的血管紧张素Ⅰ向Ⅱ转换,从而减少醛固酮的分泌,降低血压。因此为避免盐水滴注试验时因血容量增加而加重病情的危险,可推荐采用卡托普利试验。试验方法:立位1小时以上,清晨空腹采血测定血肾素活性、醛固酮,然后口服卡托普利25～50mg,保持立位分别于服药后1小时、2小时测定血肾素活性、醛固酮。

9. 体位及呋塞米激发试验　正常人上午8时卧位到中午12时,血醛固酮水平下降,与血浆皮质醇下降相一致,如取立位则醛固酮水平上升,说明体位作用超过ACTH作用。试验方法:患者取仰卧位(至少静卧2小时) ,清晨8点采血测定基础血醛固酮,肌内注射呋塞米40mg或0.7mg/kg,取直立位2小时或4小时后再次采血测定血醛固酮。

10. 赛庚啶抑制试验　赛庚啶为血清素拮抗剂,血清素可刺激醛固酮分泌,特醛的一个可能机制就是血清素能神经元活性增高。试验方法:患者取仰卧位(至少静卧2小时) ,清晨8点采血测定基础血醛固酮,口服赛庚啶8mg,分别在服药后30分钟、60分钟、90分钟、120分钟多次采血测定血醛固酮。

原醛的特征为低肾素、高醛固酮。2003年欧洲高血压指南推荐:血醛固酮/血浆肾素活性值大于50应高度怀疑原醛。ARR在原醛诊断的应用已越来越广泛,但对ARR在原醛筛查中的切点尚缺乏一致的意见。2008年欧洲内分泌学会、欧洲高血压学会、世界内分泌学会、世界高血压学会以及日本高血压学会共同推出了原醛指南,指南中明确提出用ARR来筛查原醛,强调由于实验室间差异,切点值的选择应依照各自条件确定。

普食,停用影响血钾的药物,采血时避免溶血。另外,因疾病早期低钾可为间歇性,且血钾易受饮食、运动等因素影响,故须多次检测。当血钾<3.5mmol/L,尿钾>25mmol/24h 或血钾<3.0mmol/L,尿钾>20mmol/24h提示尿钾排泄增多。患者可呈持续性低钾血症,也可表现为波动性。一般在1.4～3.2mmol/L,也有一部分早期患者血钾在正常范围。低钾血症、高尿钾是原醛的一个重要诊断线索。

动脉血气分析示血pH呈碱性,二氧化碳结合力正常或高于正常,提示代谢性碱中毒,但当病程长伴有肾功能损害时也常常被代偿。尿pH一般多呈中性或碱性。

尿液中有约5%为游离醛固酮, 10%为醛固酮-18-葡萄糖醛酸苷代谢物,约45%为3α, 5β-四氢醛固酮代谢物。原醛患者尿醛固酮水平多大于11μg/24h,在盐负荷下测定24小时尿醛固酮水平,仅7%的原醛患者尿醛固酮测定值与原发性高血压组重叠。24小时尿醛固酮可避免由于体位因素导致的醛固酮的波动。

钠负荷时,肾远曲小管钠离子浓度增加,对钠的重吸收随之增多,钠钾交换进一步加强,尿钾排泌增多,血钾降低。因此高钠试验可使原醛的症状和生化改变加重。由于盐负荷试验过程中会明显增加血管容量及心脏负荷,因此,试验过程中需严密监测血压、心率、呼吸等变化情况,禁止应用于合并心力衰竭患者,对于血钾已明显降低、肾功能不全、未控制的严重高血压患者不宜行此试验。该实验可分成以下两种方法。

尿醛固酮>12μg/24h并且尿钠量> 200mmol/24h可诊断为原醛,敏感性和特异性可达96%和93%。如果患者在试验前已经是高盐( 12g/d)饮食,则没必要进行该试验。

静脉滴注氯化钠后,血醛固酮水平仍在10ng/dl以上者,可诊断为原醛, 5～10ng/dl者为可疑, 5ng/dl以下者基本可排除原醛。注意:静脉盐负荷试验应在晨间进行,因为在肾素瘤和糖皮质激素可治性醛固酮增多症患者, ACTH的昼夜分泌节律可能会影响醛固酮水平,从而导致假阴性结果;同时要求患者每次立位10～15分钟后取血。

高钠氟氢可的松抑制试验是原醛的确诊手段,已被列入2003年欧洲高血压指南。该检查可靠,不需要重复。原醛患者立位血浆醛固酮>6ng/dl可确诊为原醛,需确保立位血浆肾素活性>1μg /(L•h) ,皮质醇10∶00浓度低于7∶30浓度,以排除ACTH的影响。

在正常人及原发性高血压患者,血醛固酮可下降30%以上;原醛患者则不被抑制,并且血醛固酮/肾素活性>50ng/dl: ng /(ml•h) ,对原醛诊断的敏感性为71%～100%,特异性为91%～100%。

一般认为腺瘤患者醛固酮分泌有一定的自主性,不受肾素-血管紧张素的影响,取站立位后血醛固酮不上升;而特醛患者醛固酮分泌呈非自主性,且对肾素-血管紧张素的反应增强,在站立位时,血肾素的轻微升高即可使血醛固酮增多,血醛固酮水平较基础值上升30%以上。然而近来研究发现,部分腺瘤患者体位激发后醛固酮亦明显升高,因此目前认为体位激发后血醛固酮升高者不能排除腺瘤,而血醛固酮下降者可确诊腺瘤。

特醛患者血浆醛固酮下降110pmol/L ( 4ng/dl)以上,或较基础值下降30%, 90分钟下降最明显,平均下降约50%。醛固酮瘤患者血浆醛固酮无变化。

原醛患者,一般服药一周后,血钾上升,尿钾减少,血浆CO ₂结合力下降,肌无力、麻木症状改善,夜尿减少,约半数患者血压有下降趋势。继续服药2～3 周,多数患者血压可以下降,血钾基本恢复正常,碱中毒纠正,但对合并严重肾脏损害的原醛患者,血压下降可不明显。本试验可作为门诊原醛患者的筛选,但不能鉴别出原发性还是继发性醛固酮增多症。此外,因该药还拮抗其他盐皮质激素包括去氧皮质酮、皮质酮、氟氧皮质酮和皮质醇等,对失钾性肾病(肾炎或肾盂肾炎)患者,服螺内酯后不受影响,可作为与醛固酮增多症的鉴别依据之一。

多数人认为肾上腺静脉采血生化检查比肾上腺静脉造影更具有优越性。肾上腺静脉造影的定位率为78%,而肾上腺静脉采血的定位率为95%,肾上腺静脉造影和采血结合起来,诊断定位率是100%。肾上腺静脉采血测定醛固酮联合肾上腺静脉造影是原醛定位诊断最有效的方法。在其他检查方法难于明确诊断时,可采用该法。

原醛的特征为低肾素、高醛固酮。2008年欧洲内分泌学会、欧洲高血压学会、世界内分泌学会、世界高血压学会以及日本高血压学会共同推出了原醛指南,指南中提出用ARR来筛查原醛,强调由于实验室间差异,切点值的选择应依照各自条件确定。再结合钠负荷、体位及呋塞米激发试验等确诊、分型与定位试验来判断。