第三节 发病学

发病学（pathogenesis）主要研究疾病发生、发展过程中的一般规律和共同机制。从时间过程来看，病因学和发病学的关系是病因在前、发病在后。病因学回答的问题是疾病“因何发生”，发病学则回答疾病是“如何”发生和发展的。

一、疾病发生、发展的一般规律

（一）稳态的破坏

正常机体内环境的理化性质、各器官乃至整个机体的各种功能和代谢活动，都在不断变化着的内、外环境中保持着动态平衡，这就是稳态。稳态的维持，是各种生物系统内存在着的自我调节（self-regulation）机制发挥作用的结果。稳态的维持是整个机体正常生命活动所必需的，也是保持健康的先决条件。

疾病发生、发展的一个基本环节是病因通过对机体的损害性作用而使体内稳态的某一方面遭到破坏，从而引起相应的功能和代谢的障碍。例如下丘脑-垂体病变引起尿崩症（diabetes insipidus）时，由于血管升压素（抗利尿激素）的合成和释放减少，肾远曲小管和集合管对水的通透性降低，水的重吸收减少，因而排出大量的低密度尿，使水平衡受到严重破坏。

在稳态的维持中，反馈（feed-back）机制起着重要作用。当机体内负反馈调节不足以维持稳态，或正反馈调节加剧平衡破坏时，可导致疾病发生。例如，当甲状腺激素分泌过多时，可反馈地抑制下丘脑促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone, TRH）和腺垂体促甲状腺激素（thyrotropic hormone, TSH）的分泌，这样就可使甲状腺激素的分泌量回降至正常水平。当遗传性的酶缺陷使甲状腺激素的合成不足时，上述的反馈机制就不能发挥作用，TSH的过度分泌就会使甲状腺实质细胞大量增生而导致甲状腺肿。

（二）损伤与抗损伤

损伤与抗损伤的斗争贯穿于疾病的始终，两者间相互联系又相互斗争，这是构成疾病各种临床表现，推动疾病发展的基本动力。在疾病中损伤与抗损伤作用常常同时出现，不断变化（图2-1）。以烧伤为例，高温引起的皮肤、组织坏死，大量血浆从创面渗出引起循环血量减少、血压下降等变化，但是体内同时又出现一系列其他变化，如白细胞增加、微动脉收缩、心率加快、心排血量增加等抗损伤反应。如果损伤较轻，则通过各种抗损伤反应和适当的治疗，机体即可恢复健康；反之，如损伤过重，抗损伤的各种措施无法抗衡损伤反应，又无适当而及时的治疗，则病情恶化。由此可见，损伤与抗损伤反应的斗争以及它们间的力量对比常影响着疾病的发展方向和转归。应当注意的是，有的损伤与抗损伤反应之间并无严格的界限，它们之间可以互相转化。例如，烧伤早期，小动脉、微动脉的收缩有助于动脉血压的维持，但收缩时间过久，就会加剧组织器官的缺血、缺氧，甚至造成细胞、组织的坏死和器官功能障碍。因此，正确区分疾病过程中损伤和抗损伤的变化，对疾病的有效治疗十分重要。在临床的疾病防治中，原则上应尽量支持和保护抗损伤反应而消除或减轻损伤反应，一旦发现抗损伤反应转变为损伤反应，应及时消除或减轻这种变化，以使病情好转。

（三）因果转化

因果转化是疾病发生、发展中的一个基本规律。原始病因引起的结果是机体某一部分的损害，而这种损害又可作为发病学原因（pathogenetic cause）而引起新的变化。这种原因和结果不断转换，就形成了一个链式发展的病理过程。在某些疾病或病理过程因果转换的链式发展中，某几种变化又可互为因果，周而复始，形成环式运动，而每一次循环都使病情进一步恶化。这就是恶性循环（vicious circle）。即使原因已不存在，不断的因果转化仍推动疾病过程继续发展。如果善于揭露各种病理现象之间的因果联系，就可以掌握疾病的发展趋向和发病的主导环节，并加以有效的治疗。

例如，作为原始病因的暴力，只是短暂地作用于机体，但由它引起的疾病却可以通过因果转换而发展起来：外伤使血管破裂引起大出血，大出血使心排血量减少和动脉血压下降，血压下降和外伤引起的疼痛又可反射性地引起交感神经兴奋，其结果是皮肤、腹腔内器官等部位的小动脉、微动脉、微静脉发生收缩，血管收缩引起组织缺氧，持续的缺氧使大量的血液淤滞在微循环内，不能参加有效循环，导致回心血量锐减，心排血量进一步减少和动脉血压进一步降低，组织的缺氧就更加严重，于是有更多的血液淤积在微循环中，回心血量也随之更加减少。可见组织缺氧、微循环淤血、回心血量减少、动脉血压下降几个环节互为因果，循环不已，在疾病的链式发展中构成了恶性循环（图2-2）。如果对这样的患者及时采取补充血容量等正确的治疗措施，就可以在某一环节上打断因果交换和疾病的链式发展，特别是可以预防或阻断恶性循环，使疾病向着有利于康复的方向发展。

（四）局部与整体

任何疾病基本上都是整体疾病，而各组织器官和致病因素作用部位的病理变化，均是全身性疾病的局部表现。局部的病变可以通过神经-体液途径影响整体，而机体的全身功能状态也可以通过这些途径影响局部病变的发展和病程。以局部的疖（毛囊炎）为例，它在局部引起充血、水肿等炎症反应，但是严重时局部病变也可以通过神经-体液途径影响全身，从而引起白细胞数增高、发热、寒战等全身表现。反之有时疖看似局部病变，给予单纯的局部治疗，效果不佳，如仔细追查，结果发现局部的疖仅是全身代谢障碍性疾病——糖尿病的局部表现，只有治疗糖尿病后局部疖才会得到控制。因此，在研究疾病过程中整体与局部的关系时，应该认识到在每一个疾病过程中，局部和整体之间的关系都有其各自的特征，而且随病情的发展两者的联系又不断发生变化，同时还可以发生彼此间的因果转化，此时究竟是全身还是局部占主导地位，应做具体分析。

二、疾病发生的基本机制

疾病发生的基本机制（mechanism）是指参与很多疾病发病的共同机制，因此它不同于个别疾病的特殊机制。近年来由于医学基础理论的飞速发展，各种新方法新技术的应用，不同学科中的横向联系，使疾病基本机制的研究逐渐从系统水平、器官水平、细胞水平逐步深入到分子水平。下面从神经-体液机制、细胞机制、分子机制等方面进行叙述。

（一）神经-体液机制

正常机体维持内环境的稳定是通过神经-体液调节来实现的，神经机制与体液机制是密切联系的。在许多疾病中存在体液调节紊乱，这主要通过内分泌激素起作用，而内分泌的功能活动又是受神经机制调节的。如部分人群受精神或心理的刺激可引起大脑皮质和皮质下中枢（主要是下丘脑）的功能紊乱，使调节血压的血管运动中枢的反应性增强，交感神经兴奋，去甲肾上腺素释放增加，导致小动脉紧张性收缩。同时，由于交感神经活动亢进，刺激肾上腺髓质兴奋而释放肾上腺素，使心率加快，心排血量增加，并且因肾小动脉收缩，促使肾素释放，引起血管紧张素-醛固酮系统激活，血压升高，这就是高血压发病中的一种神经-体液机制。

（二）细胞机制

致病因素作用于机体后可以直接或间接作用于组织、细胞，造成某些细胞功能、代谢障碍，从而引起细胞的自稳调节紊乱。某些病因如外力、高温等，可直接无选择性地损伤组织、细胞；但另一些病因又可直接有选择性地损伤组织、细胞，如肝炎病毒侵入肝细胞，疟原虫侵犯红细胞等。致病因素引起的细胞损伤除直接的破坏外，主要表现为细胞膜功能障碍和细胞器功能障碍。细胞膜功能障碍中目前对膜上的各种离子泵（如钠泵即Na+-K+-ATP酶，钙泵即Ca2+-Mg2+-ATP酶）较为重视，当这些担负离子主动转运的泵功能失调时，细胞内外离子分布失衡，造成细胞内Na+、Ca2+大量积聚，细胞水肿甚至坏死，这是导致有关器官功能障碍的重要机制。细胞器的功能障碍中尤以线粒体最重要，在有关病因作用下，线粒体功能障碍主要表现为氧化还原电位下降，辅酶Ⅱ不能再生，各种酶系统受抑制，特别是丙酮酸脱氢酶系统催化过程发生障碍，阻碍丙酮酸脱氢、脱羧生成乙酰辅酶A，抑制葡萄糖、脂肪及酮体进入三羧酸循环，此时因能量不足，造成严重的细胞功能障碍。此外，ATP生成减少还可以明显抑制腺苷酸环化酶，影响cAMP生成，使依赖cAMP作为第二信使的激素不能发挥其调节作用，最终导致细胞死亡。

（三）分子机制

随着医学科学的发展，分子生物学的崛起，从分子水平研究生命现象和疾病的发生机制受到了极大的重视，使我们对疾病本质的认识进入了一个新的阶段。因此近年来出现了分子病理学（molecular pathology）。广义的分子病理学研究所有疾病的分子机制，狭义的分子病理学则是研究生物大分子物质特别是核酸、蛋白质和酶受损所致的疾病。所谓分子病（molecular disease）是指由于DNA遗传性变异引起的一类以蛋白质异常为特征的疾病。它主要分成以下四大类：

1．酶缺失所致的疾病

酶缺失所致的疾病主要是由于DNA遗传变异所致的疾病引起的酶蛋白异常。如Ⅰ型糖原沉积病，是由于编码6-磷酸葡萄糖的基因发生突变，造成该酶缺乏，因此6-磷酸葡萄糖无法酶解为葡萄糖，反而经可逆反应转化为糖原，并沉积于肝。

2．血浆蛋白质和细胞蛋白缺陷所致的疾病

血浆蛋白质和细胞蛋白缺陷所致的疾病，如镰刀细胞性贫血，它是由于血红蛋白的珠蛋白分子中β-肽链N端（氨基端）第6位谷氨酸被缬氨酸异常取代，由于谷氨酸具有亲水特征而缬氨酸具有疏水性，因此发生异常取代后使血红蛋白光面的亲水性降低，血红蛋白的稳定性破坏。在氧分压降低情况下，异常血红蛋白形成棒状晶体，从而使红细胞扭曲呈镰刀状并易被破坏。

3．受体病

受体病是由于受体基因突变使受体缺失、减少或结构异常所致的疾病。它又可分为遗传性受体病和自身免疫性受体病两种，前者如由于编码低密度脂蛋白（LDL）受体的基因结构发生改变，以至LDL受体缺乏、功能异常所致的家族性高胆固醇血症；后者如由于编码乙酰胆碱能受体基因异常所致的重症肌无力等。

4．膜转运障碍所致的疾病

这是一类由于基因突变引起特异性载体蛋白缺陷而造成膜转运障碍的疾病。目前了解较多的是肾小管上皮细胞的转运障碍，表现为肾小管重吸收功能失调。例如，胱氨酸尿症，该症患者的肾小管上皮细胞对胱氨酸、精氨酸、鸟氨酸与赖氨酸转运发生障碍，这四种氨基酸是经同一载体转运的。因此，当此转运系统的载体蛋白发生遗传性缺陷时，靠其转运的氨基酸就不能被肾小管重吸收，而随尿排出，形成胱氨酸尿症。

近年来，随着基因研究的深入，人类基因组计划已于2000年6月26日宣布全部完成，30亿个人类基因密码已全部破译，这为检测特异性致病基因的研究开创了新纪元。目前已发现五千多种疾病是由于基因异常、基因受损所致。某些疾病（如糖尿病、高血压等）相关基因（disease-associated gene）或易感基因（susceptibility gene）的寻找也已取得进展，因此出现了基因病（gene disease）的新概念。所谓基因病主要是指基因本身突变、缺失或表达调控障碍引起的疾病，如果由一个致病基因引起的基因病称单基因病（monogene disease or single gene disorder），如多囊肾，主要是由于染色体16p13.3处存在有缺陷的等位基因PKD1所引起的显性遗传。如果由多个基因共同控制其表现型性状的疾病称为多基因病（polygenic disease or multigene disease）。此时多个基因的作用可以相加、协同或相互抑制。由于这些基因的作用也受环境因素的影响，因此多基因病也称为多因子疾病（multifactorial disease）。高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病（以下简称冠心病）、糖尿病等均属此类疾病。

总之，从分子医学角度看，疾病时形态和功能的异常，是某些特定蛋白质结构或功能的变异，而这些蛋白质又是细胞核中相应基因对细胞受体和受体信号转导做出应答反应的产物，因此基因及其表达调控状况是决定身体健康或疾病的基础。