附2
（一）铁鳌合剂不良反应的监测与管理
螯合疗法的不良反应常发生于大剂量螯合剂以及低水平铁过载时，也有可能与体内铁降低速率过快有关。相对于DFX，更多的资料证明DFO与这些因素的关系。极少资料能证明DFP剂量相关不良反应。尽管获批准的螯合剂说明了关于如何监测不良反应的建议，在此附录中，我们在地中海贫血病人全程规范化管理中综合考虑到了这些建议。
不良事件相对发生频率的循证依据来自于一项集合了18个随机试验研究的系统综述（Fisher，2013a；Fisher，2013b）。证据表明：① DFP治疗的不良事件发生率高于DFO治疗，DFO联合DFP治疗的不良事件发生率高于单独使用DFO治疗；②用任何螯合剂治疗的病人都必须在医疗监督范围内，且用DFP或DFX治疗的病人必须定期监测白细胞计数或肾功能。
（二）DFO的不良反应
1.全身耐受性及不良反应发生率
DFO的不良反应主要发生于大剂量治疗高水平铁过载的情况下，最常在螯合治疗后的数周或数月之后形成。部分不良反应为非剂量依赖性。由于目前推荐治疗剂量循证医学证据大多来自于20世纪70～80年代，当时对最佳剂量的了解少之又少，故目前并没有足够的循证医学证据说明当前推荐治疗剂量不良反应的发生率。一项为期1年的比较DFO与DFX疗效的随机临床试验报道，排除其他药物影响后，在DFO治疗组，听力异常的发生率为2.4%，白内障或晶状体混浊的发生率为1.7%，而两组间的心脏不良事件发生率相近，DFO组为6.9%，DFX组为5.1%。
2.过量螯合剂的不良反应
大剂量的DFO治疗可能会发生高频感觉神经缺失、耳鸣及耳聋等不良反应，尤其在低铁负荷的儿童中（Olivieri，1986）及治疗指数大于0.025（Porter，1989）。轻度神经感觉缺失在某些情况下可以逆转，但严重的听力障碍常是永久性的。耳鸣有时也可发生。因此建议：必须每年监测听力，切记过量DFO所致听力改变常是对称性的；非对称性听力改变提示其他病变所致。在SF下降迅速、SF低于1000μg/L或者治疗指数大于0.025的病人中，每年定期监测听力尤其重要。
若在适宜剂量内使用，极少发生视力障碍，如视网膜病变、白内障等。1983年首次报道视网膜病变发生于超高治疗剂量［﹥ 100mg/（kg·d）］（Davies，1983）。视力症状包括夜盲、色视觉受损、视野受损以及视敏度下降。严重者眼底检查可发现视网膜色素变性，病变轻者只能由视网膜电图才能发现。检查包括暗点区及视神经炎。大剂量似乎是不良反应发生的主要风险因素（Olivieri，1986），然而糖尿病病人（Arden，1984）或者同时接受吩噻嗪类药物治疗病人（Blake，1985）也容易发生相关并发症。一旦出现上述并发症，应立即停药，并在并发症治愈后再次从小剂量开始进行螯合治疗。建议持续输注DFO病人或者因铁负荷而需大剂量螯合剂治疗病人定期进行视网膜电图检查。
大剂量使用DFO可导致生长迟缓。生长迟缓发生的另一个危险因素是开始接受治疗的年龄小于3岁（De Virgillis，1988；Piga，1988）。激素替代治疗无效，然而当治疗剂量减少至40mg/（kg·d）时生长速度能迅速恢复。因此建议，在生长发育稳定之前治疗剂量不得超过40mg/kg，所有儿童病人用药期间均应定期监测生长发育情况（见第八章内分泌疾病）。
骨骼改变在大剂量DFO治疗的低水平铁负荷病人中较常见（Gabutti，1996；Olivieri，1992；De Virgillis，1988）。可出现与骨干骺端病变相关的改变如佝偻病样骨性病变、膝外翻，尤其是椎体改变，例如不匀称的肢体短小。椎体影像学特征为椎体去矿化，椎骨体扁平。以上不良改变是不可逆的，故应定期观测病人骨骼变化。若以上部位脱离了正常的生长曲线，那么在鉴别诊断中应该考虑仔细监测DFO的主要毒性反应的生长图表。
肾功能损害可发生于大剂量螯合剂治疗时，建议定期监测肾功能。有报道称间质性肺炎曾出现于治疗剂量超过10mg/（kg·h）时。有报道称也可能发生神经系统并发症；如无铁过载病人同服DFO与吩噻嗪衍生物，可致可逆性的昏迷（Blake，1985）。快速静脉注入时可出现低血压，这种现象可能出现在DFO滴注后冲管过程中，因此应避免。
3.非过量相关不良反应
注射局部皮肤瘙痒、红斑、硬结及轻～中度不适较常见，可能与DFO稀释不足有关。皮下注射时在最近注射部位可发生溃烂，随后应选择更深的部位进行注射。DFO溶液浓度不应超过10%，以免增加皮肤不良反应的发生。
小肠结肠炎耶尔森菌感染是DFO治疗的重要不良反应（详见第七章）。这种感染不易诊断。一旦有临床证据可疑小肠结肠炎耶尔森菌感染，应暂时停药。任何病人治疗过程中出现发热，尤其当合并腹痛、腹泻、关节痛等症状时，应考虑小肠结肠炎耶尔森菌感染，并按医疗紧急事故处理。一旦感染症状消失且抗生素达到足够疗程时即可再次开始DFO治疗。长期应用DFO治疗也会加重其他感染如克雷伯杆菌感染。因此建议，任何病人一旦出现发热症状，必须停药，直到明确发热原因并开始有效的抗生素治疗。何时重新开始进行DFO治疗需要在准确的临床判断及仔细权衡利弊后再作决定。例如，若因发生败血症而停用DFO，尽管使用了抗生素，病人发生高水平心脏铁沉积或心功能衰竭的危险也远高于感染。
严重过敏反应比较罕见，即使发生了也可在密切的医疗监督下行脱敏治疗（Bosquet，1983；Miller，1981）。脱敏治疗效果良好，但须重复进行。若脱敏不成功，可考虑选择其他螯合剂去铁治疗，如DFP或DFX（见下文）。
（三）DFP的不良反应及相关管理
1.全身耐受性及不良反应的发生率
不良反应发生率基于有限的临床试验数据，这些数据来自于参加无对照试验或阳性对照临床试验的642例病人。最常见的不良反应是棕色尿（尿因含铁量高而呈红棕色），一般不良反应包括：恶心（13%），呕吐，腹痛（10%），谷丙转氨酶升高（8%），关节痛（10%），中性粒细胞减少症（7%）。其他发生率大于1%的不良反应包括：背痛（2%），关节病（1%），粒细胞缺乏症（1.7%），食欲改变（5%），腹泻（3%），消化不良（2%）以及头痛（3%）（FDA，2011）。
2.剂量与铁过载水平的关系
根据目前所报道的药物耐受性，大多数研究剂量均为75mg/（kg·d），分三次服用。获得批准的最高剂量是100mg/（kg·d），但是没有足够的数据证明过高的剂量是否会增加严重并发症即粒细胞缺乏症的发生率，或者低剂量是否真能减少粒细胞缺乏症的发生率。由于缺乏DFP剂量相关不良反应的官方研究，下述不良反应何种是由于螯合剂过量所致，何种是非剂量相关不良反应，目前尚不清楚，因此只能一并叙述。由于各种各样的不良反应，20%～30%的病人无法长期接受DFP治疗（Hoffbrand，1998）。
3.中性粒细胞减少症、粒细胞缺乏症以及血小板减少症
DFP药品说明书上用黑框警示可致粒细胞缺乏症（中性粒细胞绝对值/ANC小于500/mm3），进而引起重症感染甚至感染致死。粒细胞缺乏症的前驱表现是粒细胞减少。目前报道的病人粒细胞缺乏症的发生率大约为1.7%。所有病人在接受DFP治疗之前必须检测中性粒细胞计数，并在治疗期间每周监测。药品说明书上提示当病人出现感染症状，需立即停药并密切监测中性粒细胞计数。根据说明书表示，DFP所致粒细胞减少的不良反应的机制并不清楚，且在人群中是不可预测的。骨髓发育不全以及粒细胞减少症与剂量的关系在动物实验中已得到证实。目前报道的始发粒细胞缺乏症的时间为治疗后的数月～9年不等。出现粒细胞缺乏症的病人也可能伴随血小板减少，但是也有单纯发生血小板减少的报道，尤其是在可能存在脾功能亢进的亚裔病人中。
一项前瞻试验研究每周测定病人中性粒细胞计数，并在中性粒细胞绝对值小于1500/mm3时停用DFP，其粒细胞缺乏症的年发生率为0.2/100，轻型中性粒细胞减少症（中性粒细胞绝对值在500～1500/mm3之间）的年发生率为2.8/100（Cohen，2003；Cohen，2000）。中性粒细胞减少症较常发生于脾脏完整病人治疗的第一年。最近，一些研究人员提倡轻型中性粒细胞减少症（中性粒细胞绝对值在1000～1500/mm3之间）病人在每天监测血细胞计数的前提下，可继续DFP治疗（El-Beshlawy，2013）。然而，临床实践中难以判断低水平的中性粒细胞计数是否是中性粒细胞减少症的潜在体现，或者致命性粒细胞缺乏症的首发征兆。欧洲曾报道46例病人中有9例死于粒细胞缺乏症（Swedish Orphan，2006），其中有5例病人并不符合说明书中的用药指征，有数例为没有每周监测血细胞计数。瑞典随后发布了关于DFP应用的建议：“一旦出现感染征象，应每周甚至更加密切地监测中心粒细胞绝对值；应避免影响白细胞计数的其他相关治疗；如果发生了严重的中性粒细胞减少症或者粒细胞缺乏症，应立即停用DFP并不再使用，粒细胞缺乏症病人可考虑使用粒细胞集落刺激因子治疗；避免超适应证用药”。有报道称联合应用DFP与DFO也会出现中性粒细胞减少症及粒细胞缺乏症。
4.胃肠道症状
恶心、呕吐、胃刺激及食欲改变（下降或增加）等胃肠道症状的发生率为3%～24%不等（Ceci，2002；Cohen，2000）。部分病人因上述症状不能耐受而不得不停止治疗，各研究结果参差不齐。现有的DFP口服液受1～10岁的儿童青睐（ElAlfy，2010）。
5.对肝脏的影响
综合现有的临床研究，FDA发现642例病人中有7.5%出现了谷丙转氨酶升高。0.62%的病人由于谷丙转氨酶水平升高而终止了治疗，0.16%的病人由于谷丙转氨酶及谷草转氨酶同时升高而终止了治疗（FDA，2011）。对于其变化频率各研究结果差异显著；大约1/4的病人谷丙转氨酶波动于最高限值的2倍以上（Cohen，2000）。然而，一项前瞻性随机研究报道，DFO或DFP治疗期间始终没有出现有统计意义的肝酶改变（Pennell，2006b）。一项观察性研究报道DFP治疗3年或以上时可引起肝纤维化（Olivieri，1998），但是其他类似研究并没有相关报道（Wanless，2002；Hoffbrand，Tondury，1998）。一项前瞻性随机研究比较DFP与DFO为期一年治疗后其肝纤维化的演变过程并无统计学差异，且在治疗前后两者肝功能检测并无统计学意义（Maggio，2002）。有研究观察到对单独DFP治疗耐受的病人，其升高的肝酶水平有所下降，同时伴有LIC的下降（Viprakasit，2013）。肝酶波动在最高限值的2倍以上时需寻找原因，并考虑暂停DFP治疗。
6.关节病
各研究中关节病的发生率差异显著：在以欧洲病人为主的研究中，关节病一年发病率为4.5%（Cohen，2000），4年后15%（Cohen，2003）；在以印度病人为主的研究中关节病发生率高达33%～40%（Sharma，2013；Choudhry，2004；Agarwal，1992）。这些差异是否与环境或遗传差异，或者治疗初始时人群中铁负荷水平差异等有关，目前尚不清楚。关节病症状轻重不一，可以是轻度非进展性关节病，典型表现为膝关节痛，且可经非甾体类抗炎药控制；亦可以是更加罕见的严重的侵袭性关节病，即使停药后仍有进展可能。尚有累及其他关节的报道，如腕关节、踝关节、肘关节等，也有股骨头缺血性坏死的报道。40例儿童地中海贫血病人中有13例的影像学评估发现骨发育不全、畸形以及尺骨骨骺破坏，他们均接受了约平均7年（1～10.5年不等）的DFP治疗疗程（Sharma，2013）。故有人推荐，当减少DFP剂量后仍有关节症状且非甾体类抗炎药无法控制时应终止治疗。
7.神经系统的影响
DFP可以穿透血-脑屏障，并且已被用于评估脑铁沉积引起的疾病的疗效，例如弗里德里希共济失调（Freidrich共济失调）。在治疗地中海贫血过程中出现神经系统并发症是非常罕见的，并且通常与用药过量［﹥ 230mg/（kg·d）］有关。已报道的罕见神经系统并发症包括脑卒中、认知障碍、眼球震颤、行走障碍、共济失调、肌张力障碍和运动技能受损，停止治疗后这些症状有所改善。已有相关报道可对小脑综合征进行联合治疗。
8.对耳朵和眼睛的影响
一项研究报道指出，把DFO换成DFP后，病人出现了持续性听力下降（Chiodo，1997）。近期一项研究表明，56%接受DFP或DFO治疗的地中海贫血儿童出现听力障碍和听力异常，但两种螯合剂组间无统计学差异，但有共同的主要危险因素——低铁蛋白（Chao，2013）。因此，它也许可用于监测使用DFP或DFO治疗病人的听力功能。也有个别报道病人出现失明（中心暗点）。因此建议治疗者定期眼科检查（至少每年一次），包括视网膜评估。
9.其他影响
一些病人出现锌缺乏症，尤其是糖尿病病人（Al-Refaie，1994）。锌缺乏在血浆样品中难以测量到，并且需要在禁食期间且没有螯合剂的血液中采样。动物实验证明，锌缺乏症与DFP毒性有关，且补锌有效（Maclean，2001）。一些医师在DFP单药或联合治疗时常规给予补锌（不与DFP同时使用）（Proter，2013b）。
10.比较DFP与DFO的不良反应发生率
有四项随机实验对DFO和DFP不良事件进行了对比研究。其中一项研究数据表明，DFP（34%）和DFO（15%）之间的不良反应有2倍的差异，有显著统计学意义，但在暂时或永久停药方面没有区别（Maggio，2002）。
11.妊娠
DFP在动物实验中发现有致畸作用，所以禁用于备孕病人。服用DFP的性活跃的女性和男性必须使用避孕措施，其潜在的风险需要更多的研究。孕妇禁用DFP。
12.后市场营销经验
一些附加的不良反应已在DFP上市后有所报道［见（FDA 2011）中6.2节处方信息的强调部分］。但是这些是从不确定数量人群中的自愿报道，所以它并不总能可靠地估计不良反应发生率或建立药物暴露之间的因果关系。
（四）DFX的不良反应及其管理
1.全身耐受性和不良反应发生率
一系列前瞻性研究纳入超过5900名使用DFX治疗病人，部分研究中对病人进行了超过5年的随访，所以DFX和其不良反应的关系相对比较确定。DFX使用剂量为25～35mg/（kg·d）（n = 136；39.4%）的病人，相对于使用剂量为15～25mg/（kg·d）（n = 118；31.1%）或﹤15mg/（kg·d）（n = 101；29.4%）的病人，不良反应发生率更高。
2.铁过载和剂量的关系
根据不同程度的铁过载划分不同的用药剂量对临床治疗是有帮助的。胃肠道、皮肤和肾功能都可能受到给药不同剂量的影响，但与体内铁负荷量的确切的关系尚未明确。然而，在非输血依赖性地中海贫血病人中已经表明，合适的低剂量（不超过5～10mg/kg）会实现低水平的铁蛋白或LIC，而低水平的铁蛋白或LIC无肾毒性或其他毒性。然而，治疗指数（如用DFO）尚未计算出，减少剂量与SF迅速下降，或在第一时间降低到1000µg/L以下的关系。虽然药品说明书建议当SF达到500µg/L时，间断给药，导致了“停止-启动”的治疗方案，而此方案可能导致游离铁离子及不稳定铁池反弹。因此，许多临床医师采用减量方案；给予那些需要继续输血的病人非常低的剂量（5～10mg/kg）。但有些影响是不显著的，如对生长、骨关节病的影响。对373例病人进行了研究，报道了不良反应与铁负载（LIC）的关系（Porter，2013a）。在此，药品相关的胃肠道不良反应（多为轻、中度）在LIC﹤7mg/g干重的病人中比那些≥7mg/g干重的病人，更经常发生，并且不会因为剂量、种族及乙肝、丙肝病史而误诊。有报道，与高铁队列病人相比，低铁队列病人的血肌酐不增加。然而，一项较小的ESCALATOR试验发现，在LIC﹤7和≥7mg/g干重的两个队列中，与药物相关的不良反应的类型或频率没有明显不同（Taher，2009）。DFX耐受性在长期治疗中不断改善（Cappellini，2011；Cappellini，2010）。DFX相关的不良反应的综述以及一系列建议的管理策略在一本已出版的实用指南中已提到（Vichinsky，2008）。
3.胃肠道反应
研究发现，DFX治疗病人的胃肠道不良反应发生相对频繁，但通常是轻～中度，症状包括腹泻、腹痛、恶心、呕吐，发生率大概为15%～26%（Vichinsky，2010）。对这类病人进行了超过5年的随访，发现这些症状很少需要调整剂量或停药，并逐年减少（Cappellini，2011）。在EPIC研究中表明，在LIC值低基线病人中更容易出现这些症状，因为肝功异常（Porter，2013a）。目前尚不清楚DFX配方中的乳糖成分对乳糖不耐症病人胃肠道耐受性的影响程度。但这需要阐明，因为乳糖不耐症普遍常见，尤其在东南亚。嗜酸乳酸菌或益生菌酸奶，是否可以联合给药帮助乳糖分解的作用还没有得到系统的研究。有报道指出，服用DFX病人会由于胃和（或）十二指肠溃疡引起呕血和黑便（Yadav，2013；Bauters，2010）。这些病人应进行适当的检查和治疗，包括是否需要幽门螺杆菌根除治疗。应特别注意采取联合用药的病人，因为联合用药会增加胃溃疡风险。虽然厂家不建议DFX与食物同服或分剂量服用，但一些临床经验表明，灵活的给药方案可能更适合于有胃肠功能紊乱病史病人。虽然药物仍然应该在每天同一时间服用，但在晚上饭时或饭后服用DFX可以潜在地提高胃肠道耐受性。例如，最近研究发现，当病人在服药时，如允许早餐进食易消化的食物，或可以喝有选择的饮料，这样可提高DFX的适口性和胃肠道耐受性（Goldberg，2013）。另一种选择是把DFX分剂量服用，这样可以减少胃肠道不良反应，也不会影响铁排泄。
4.皮疹
皮疹的发生率为7%～11%，表现为典型的瘙痒，斑丘疹，一般为广泛的，但偶尔也局限于手掌和脚掌。皮疹多见于亚洲人群（高达18%），但往往较轻微，很少发展成严重的药物过敏（Viprakasit，2011）。皮疹通常在治疗开始后两周内出现。少数病人需要永久性停止DFX治疗，轻度皮疹通常不需调整剂量即可恢复，并且治疗一年后，皮疹极少发生（Cappellini，2011）。对中度～重度皮疹，应停止治疗，如需重新治疗，应用非常低的剂量（﹤5mg/kg），再缓慢增加到治疗剂量。血管性水肿相关的严重皮疹很罕见，与服用DFX病人中常见的皮疹不一样，而且停止用药和重新以低剂量用药治疗对其不起作用。因此，血管性水肿可能是由免疫过敏反应引起的，所以可能需要完全停止DFX治疗。
5.肾影响
接受DFX治疗的病人中，有38%的病人血清肌酐至少连续两次读数升高≥30%，而且最常见的剂量为20mg/kg和30mg/kg（Cappellini，2006）。这些血清肌酐升高有时是一过性的，并在正常范围内，从未超过标准值上限（ULN）的2倍，并且在LIC和SF的显著降低的病人中发生率更高。在一个随机试验研究中，如果血清肌酐至少连续两次增加大于基线的33%，则用药剂量减少33%～50%。一些病例中血肌酐能够自发地标准化，仅有13%的病人需要减少剂量。这些病人中约25%的病人血肌酐值会回到基线，其余的保持稳定或在基线和最大增加值之间波动，最大增加值为剂量减少前观察到的。在5年随访中，即使减少了剂量，仍发生了病因不明的进行性肾功能减退病例（Cappellini，2011）。在DFX治疗病人中也应考虑肌酐升高的其他原因，例如肾结石或同时使用非甾体类抗炎药。如果病人因其他原因突发不适，比如败血性休克或心源性猝死的严重急性血管闭塞性并发症，此时，中断螯合剂治疗，直到全身情况稳定，不失为一个明智的选择。
大约有25%的重型地中海贫血病人会产生蛋白尿，无论是否接受螯合治疗，蛋白尿平均值约为健康对照组的3倍（Economou，2010）。尿钙和胱抑素C升高也可见于接受DFX或DFP和DFO治疗病人，然而β2-微球蛋白升高只在DFX治疗病人中可见（Economou，2010）。建议定期监测尿蛋白，这可以在交叉配血时同时进行。虽然尿蛋白可大幅波动，但是如果蛋白／肌酐比值大于1mg/g并呈明显上升趋势，考虑中断治疗或减少剂量。目前的药物说明书上建议每月进行尿蛋白检测，这有助于了解蛋白尿发展趋势，因为单凭一次的指标可能会产生误导。
在服用DFX的成人和儿童病人中鲜有报道肾小管性酸中毒（Fanconi综合征）与电解质紊乱和由于肾小管功能障碍导致的代谢性酸中毒（Rheault，2011；Grange，2010）。在停止DFX治疗和适当补充电解质后，所有病例痊愈。肾小管性酸中毒的症状为非特异性，可能包括多尿、烦渴和脱水。实验室检查可表现为蛋白尿、低钾血症、低磷血症、高氯代谢性酸中毒和尿中物质丢失（例如氨基酸、葡萄糖、磷酸盐和碳酸氢盐）。有些病人，尤其是儿童，有Fanconi综合征相关的并发感染。由于DFX治疗导致的肾损害也有可能发展为广义的迟发性超敏反应的一部分。建议接受DFX治疗病人全程定期监测肾功能和近端肾小管功能。
6.肝脏的影响
一般来说，肝酶升高与LIC下降有关，但是，偶尔可见肝转氨酶升高。一项纳入1115例TM病人的EPIC研究中发现，0.6%的病人表现为肝转氨酶升高，大于10倍的正常值上限值（Cappellini，2010）。肝转氨酶变化通常是在接受DFX治疗1个月内发生，或许会更晚点，尤其是接受高剂量治疗的低铁负荷病人。因此在开始治疗前，应该进行丙氨酸转氨酶水平（ALT）的仔细评估和治疗首月每两周监测一次，此后，建议每月监测一次丙氨酸转氨酶水平。接受DFX治疗的儿童病人肝功能异常率更高，这种情况下应停止螯合剂治疗并严密监测丙氨酸转氨酶水平，确保其恢复到正常。在这种情况下，可采取缓慢增加DFX剂量方案，DFX初始剂量为125mg，每2～3周增加一次，每周监测丙氨酸转氨酶水平，保持其稳定。一项前瞻性试验中报道，219例接受DFX治疗至少3年的β-地贫病人出现了肝脏病理的改善（Deugnier，2011）。在研究结束时，82.6%的病人观察到Ishak纤维化分级评分（变化为−1、0或1）的稳定或改善（变化为≤−2）。83%铁过载的β-地贫病人接受DFX治疗3年或3年以上的出现肝纤维化逆转或肝纤维化无进展。
7.血液系统的影响
血液系统的不良反应，如血小板减少症和粒细胞缺乏症已被列入DFX被批准的产品信息中，迄今只报道了少数病例。在两例病人中，由于DFX导致的血小板减少是全身迟发性超敏反应的一部分，并伴有皮疹，发热，嗜酸性粒细胞增多，肝、肾功能损害（Wei，2011；Gutiérrez Macías，2010）。
8.关节病和生长发育障碍
暂时没有在接受DFX治疗病人身上发现关节病或生长发育障碍情况。对296例接受DFX治疗和290例接受DFO治疗的病人进行了为期1年的前瞻性随机对照研究。研究发现其中有8例服用DFX病人出现了耳聋、神经性耳聋或听觉减退等并发症，而服用DFO病人，也有7例出现了类似情况。
9.眼睛和耳朵影响
DFX治疗对眼睛和耳朵的影响都非常罕见，而且它们的意义暂不确定。但是，目前的药物说明书建议每年进行一次听觉和视力评估（Novartis，2013）。DFX核心临床试验中报道了早期晶状体混浊病例，但发生率为0.3%，与DFO治疗对照组没有显著差异（Cappellini，2006）。DFX治疗中没有提及之前DFO治疗中的视网膜电图影响，而且也没有正式评估使用该电图评估的频率。早期研究中发现了可能的听力影响，但尚未系统报道。一项研究指出12例病人中有3例出现了晶状体混浊（Bloomfield，1978），其发生率是大规模临床试验中的80倍，其原因目前尚不清楚（Ford，2008）。
10.妊娠
在动物研究中已发现DFX具有致畸作用。然而，有一例报道称一名38岁重型地中海贫血病人接受DFX治疗期间意外怀孕并成功分娩一名健康男婴（Anastasi，2011）。但是，目前建议地中海贫血病人计划怀孕前至少3个月避免使用铁螯合剂。
11.后市场营销经验
一些附加的不良反应已在DFX上市后有所报道［见（FDA2011）中6.2节处方信息的强调部分］。但是这些是从不确定数量人群中的自愿报道，所以它并不总能可靠地估计不良反应发生率或建立药物暴露之间的因果关系。