六、临床治疗效果

去铁胺是首个应用于临床的去铁药物。此后，为了减轻药物并发症、提高病人生存率，众多学者对其进行了回顾性队列研究为主的临床研究；通常地贫病人不止使用一种螯合剂，在去铁胺引入临床应用初期并没有其他更多可用的螯合剂，因此去铁胺的远期效果比较其他螯合剂更加明确。去铁胺主要的缺点是费用昂贵而且只能肠道外给药，耗费病人大量时间并且增加病人不适感。此外，由于其半衰期短，只能在注射期间发挥螯合铁的作用，在非药物使用期间，病人将有超过12小时的空白期，造成体内的铁清除率不能达到标准，同时，药物使用期间，体内铁水平降低同时意味着DFO带来的毒性风险增加（见附2），因此，对去铁胺的使用指南也相对趋于保守。一般建议SF达到1000µg/L的病人才使用去铁胺螯合治疗，治疗期间应注意SF的变化情况，避免螯合过度。

（一）对血清铁蛋白的治疗效果

有学者认为（Olivieri，1994）血清铁蛋白长期控制在2500µg/L以内有助于减少心脏疾病发生，改善病人预后；当SF﹤1000µg/L，病人获益更大（Borgna-Pignatti，2004）。四期临床试验证明，单纯使用去铁胺疗法（40～50mg/kg，8～10小时注射，5次／周）能有效控制铁蛋白水平。但是，对于儿童地贫患儿，去铁胺注射剂量不应超过40mg/kg，同时，应尽量减少药物对生长及骨骼发育的影响。指南关于去铁胺注射剂量以及防止铁过载建议主要参考一些回顾性分析的资料，而最近一项随机试验纳入了290名需要去铁治疗以维持稳定的TF或者降低TF水平的重型地贫病人（Cappellini，2006），结果发现，病人每天注射剂量为42mg/kg，治疗1年后血清铁蛋白平均降低364µg/L；当治疗剂量为51mg/kg，治疗1年后平均Tf降低1000µg/L。进一步研究发现（Cohen，2008），去铁胺的治疗效果与输血的频率有关，输血频率较高的病人对去铁胺的治疗剂量需求也相应增加。因此，应用去铁胺治疗控制SF水平与药物剂量、频率、注射时间以及输血频率有关。

（二）对肝脏储铁的治疗效果

每周5次以上的足量去铁胺治疗能有效控制肝脏铁蓄积，同时维持体内正常的铁储存稳态（Brittenham，1993）。一项前瞻性随机研究发现（Cappellini，2006），对于肝脏储铁在3～7mg/g干重的病人，去铁胺平均剂量在37mg/kg能有效维持肝脏储铁稳定；当去铁胺平均剂量达到42mg/kg时，1年治疗后，病人储铁水平平均下降1.9mg/kg干重。当肝脏储铁﹥ 14mg/g干重时，平均剂量为51mg/kg能降低肝脏储铁6.4mg/g干重。因此，对于肝脏铁蓄积过高、需要药物降低肝脏储铁的病人，建议每周去铁胺治疗剂量为50mg/kg，至少5天／周（平均每天剂量50 × 5/7 = 36mg/kg）。值得注意的是输血频率会影响去铁治疗效果，因此治疗剂量也应根据输血频率适当调整（Cohen，2008）。

（三）对心功能的影响

研究发现，皮下注射去铁胺能有效防止（Wolfe，1985）重型地贫病人的心脏并发症发生、改善重型地贫病人无症状性心脏病变（Aldouri，1990；Freeman，1983）。

多项队列研究中发现，在DFO引入并应用于去铁治疗以后，病人因为铁过载引发的心脏并发症显著减少，而且，这一效应与去铁治疗的起始年龄密切相关（Borgna-Pignatti，2004；Brittenham，1994）；高剂量静脉给药可以逆转症状性心脏病变（Davis，2000；Cohen，1989；Marcus，1984）。同时，小剂量的去铁治疗［50～60mg/（kg·d）见下］不仅可以改善心脏疾病，病人的长期预后也得到明显改善；但要避免大剂量用药造成的药物蓄积及毒副作用（Davis，2004；Davis，2000）。连续静脉注射给药［50～60mg/（kg·d）］3个月，能有效提高左室射血分数（Anderson，2004），但心脏或肝脏铁蓄积下降到正常水平则需要更长的时间。然而，DFO对出现在强化去铁治疗之前的进行性心衰，治疗效果欠佳；建议尽早积极纠正左心室功能。心功能改善以后，尤其是心脏储铁持续增加的情况下，长期维持用药能有效改善预后（Davis，2004）。

（四）对心脏铁蓄积的治疗效果

在合理的治疗剂量和治疗频率下，无论皮下给药或者静脉内注射给药都能减轻心肌铁蓄积。前瞻性随机研究证实（Pennell，2014；Pennell，2006b；Tanner，2006），间歇小剂量（5天／周）给药能有效改善轻中度心脏T₂^*。出现轻中度心肌铁蓄积的病人，可以通过增加用药剂量和频率改善mT₂^*。比如，小剂量（35mg/kg）维持治疗1年能使T₂^*平均增加1.8毫秒（Pennell，2006b）；增加治疗剂量（40～50mg/kg，5天／周）维持1年以后能使T₂^*平均增加3毫秒（Porter，2005a）。当mT₂^*﹤10毫秒，需要联合其他药物维持治疗数年以后才能将心脏铁蓄积降至正常水平（Porter，2002）。当T₂^*﹤10毫秒，去铁胺皮下注射5天／周不足以达到治疗效果，需要进行强化治疗，包括增加去铁胺长期治疗剂量和改用其他去铁治疗措施（见下）。

（五）对远期预后的影响

去铁胺在19世纪70年代开始引入临床应用，大概在1980年以后广泛采用皮下注射给药。DFO的治疗效果主要体现为病人生存率提高、发病率降低（表3-6）。此后，相关队列研究结果也证实了以上治疗效果。起始治疗年龄对病人结局具有重要意义（Borgna-Pignatti，2004；Brittenham，1993），而只有在1980年以后出生的病人才有可能在幼年时期就开始接受DFO去铁治疗。10岁以前规律皮下注射治疗能有效减少相关的继发病变，如性腺功能减退（Bronspiegel-Weintrob，1990）、代谢性疾病如糖尿病（Borgna-Pignatti，2004；Olivieri，1994；Brittenham，1993）等。治疗的依从性是病人结局预后的重要影响因素；部分病人不能坚持长期维持每周5天的足量的去铁治疗，继发性引起血清铁蛋白升高，继而增加发病率（Gabutti，1996）。截至2000年，在英国，这类病人35岁的死亡率约50%（Modell，2000），提示长期应用DFO去铁治疗存在困难，比如，目前能够提供需要长期去铁治疗的地贫病人的治疗中心远远不够，只有小部分病人能得到这方面的医疗资源和设备支持。应该强调的是，铁过载的毒性作用是一种长期存在的治疗中并发的毒副作用，应该予以长期密切监测和预防，而不仅只在不良事件发生时采取处理措施。

七、推荐的DFO单药治疗方案

（一）标准治疗方案

1.DFO治疗起始时间

如上所述，输血治疗2～3年内开始DFO去铁治疗，长期足量规律维持5天／周，对改善铁过载继发的心脏等器官并发症、提高生存率上都有很好的治疗效果。对于重型地贫，应该在铁蓄积造成器官损伤之前就应该开始预防性去铁治疗。但是关于这一方面的治疗意见尚无统一共识，目前地贫病人一般是在输血10～20次以后或者SF超过1000µg/L以后开始去铁治疗。对于3岁以下的地贫去铁治疗患儿，要密切监测生长发育和骨骼发育，并逐渐减少治疗剂量。

2.推荐治疗剂量和治疗频率

地贫病人去铁治疗的原则是要平衡输血引起的铁输入和经尿粪的铁清除。推荐治疗方案是8～12小时持续缓慢皮下泵入10% DFO溶液，至少每周5天。在部分国家和地区，使用预填充气球注射工具，增加地贫病人治疗的便利，也使得治疗依从性增加。一般而言，在生长发育阶段治疗剂量不应超过40mg/kg，儿童标准治疗剂量是20～40mg/kg，成人在8～12小时维持微量泵入情况下，推荐治疗剂量可以达到50～60mg/kg，每周至少5～6天／周。对于需要输血维持治疗的部分病人，治疗剂量50mg/（kg·d），每周至少5次，有助于维持负铁平衡。铁过载过高或者合并心脏等器官并发症的地贫病人，建议长期足量去铁胺去铁治疗，适当考虑联合其他治疗措施。

3.联合维生素C治疗

维生素C可以促进铁螯合从而增加铁清除，但是过量的维生素C可能增加铁的毒副作用。

建议每天维生素C的补充剂量不超过2～3mg/kg，并且在DFO去铁治疗期间配合使用，以更好地螯合游离铁；此外，建议在DFO治疗若干周以后开始进行维生素补充治疗。

4.DFO剂量调整，避免毒副作用

当血清铁蛋白水平较低时，DFO治疗剂量也应维持在较低水平，并且要密切监测DFO相关的毒副作用（见下文）。治疗剂量的调整可参考治疗指数=［平均每天治疗剂量（mg/kg）］/SF（µg/L），使得该指数控制在0.025以下（Porter，1989）。虽然这一治疗指数有助于防止病人铁螯合过度，但并不能取代临床医师对病人症状等进行临床治疗的观察。近年来认为，在体内总储铁较低的情况下，肝脏储铁浓度更能反映体内的真实储铁状态（见下文）。

（二）补救治疗

1.补救治疗

争取负铁平衡。

当体内储铁过载并且达到了损害机体其他器官的情况下（见监测部分），药物去铁、负铁平衡是必需的。对铁螯合治疗来说，螯合药物的合理剂量调整十分重要；当病人铁过载需要补救治疗时，可增加用药剂量、延长给药时间、增加给药频率；当体内储铁控制良好时，可以适当减少给药剂量。表3-7表述了如何根据输血频率调整用药剂量，以更好维持体内负铁平衡。当每天输血﹥ 0.5mg/kg时，仅1/2的病人能在药物剂量35～50mg/kg下维持负铁平衡；因此建议这类病人每天用药剂量﹥ 50mg/kg，避免铁蓄积。

2.补救治疗

缓解心脏铁蓄积。

对于轻中度心脏铁蓄积病人（T₂^* 10～20毫秒），在规律治疗情况下，DFO每天治疗剂量增加到50～60mg/kg能有效改善T₂^*。对于部分心脏铁蓄积在6～10毫秒的病人，应联合其他治疗措施，如：DFX单一疗法、DFO + DFP联合疗法［见本章第（四）节：去铁酮单一疗法、第（五）节：地拉罗司（DFX）］。严重的心脏储铁（T₂^*﹤6毫秒），慎重选择其他去铁治疗措施［见下文第（五）节：地拉罗司（DFX）］。部分病人合并左室射血分数异常，建议采取紧急治疗方案。

3.强化治疗的其他原因

对于计划怀孕或者骨髓移植的地贫病人需避免铁过载（见第九章、第十二章），进行强化去铁治疗有助于尽量减轻体内铁过载的情况。目前尚未有系统针对这类病人的治疗方案做出相关的研究结论，建议通过上述的措施如调整用药剂量、加强治疗规律性等控制储铁水平。

（三）紧急治疗方案

高危病人合并左室射血分数下降时，与每天定期用药相比，持续注射用药可能使病人获益更多；其原因在于当停止静脉给药数分钟以后，体内的游离铁水平即可上升到治疗前水平；而持续维持注射治疗更有助于持续螯合体内游离铁，减轻游离铁的毒副作用（Porter，1996）。在尽量保证病人24小时都能处于铁螯合治疗的状态，不同给药途径之间治疗效果并没有太大的区别。通过静脉输注装置（如Port-a-cath）（Davis，2000）或皮下注射（Davis，2004）24小时维持治疗的强化治疗方案有助于纠正心功能、改善心衰症状、增强心肌收缩力T₂^*（Porter，2013b；Anderson，2004），在长期维持治疗下，病人的长期生存率也明显改善。部分研究纳入病例采取强化治疗方案，但是由于设备条件问题等，无法做到持续给药。持续给药通常是借助穿刺入体内的内置管，以更好长期管理和给药。当紧急事件发生而病人尚未有中心静脉置管的情况下，也可以从外周静脉给药；但从外周静脉给药的时候，去铁药物必须用生理盐水稀释至100mls以防止药物对静脉的损伤。推荐每天24小时持续去铁治疗剂量维持在50～60mg/kg（Davis，2004；Davis，2000）。部分临床医师采用更高剂量的DFO去铁治疗方案，但是不符合DFO的使用准则，并且会增加病人视网膜病变的风险。心功能衰竭多出现在持续治疗3个月以后（Anderson，2004），当出现急性心功能衰竭的时候，可以考虑复合使用维生素C联合治疗。当病人血清铁蛋白下降后，可以根据治疗指数适当减少给药剂量，但一般不推荐缩短给药时间（见本节：DFO剂量调整，避免毒副作用）。

关于是否联合DFP强化DFO治疗的问题有待慎重考虑，原因是和传统的皮下注射给药、每周5天的治疗方案相比，大剂量的DFP（90～100mg/kg）更容易引起T₂^*增加（Pennell，2006b）；联合DFO + DFP治疗方案也更容易急剧引起T₂^*增加（Tanner，2007）。但是，对于左室射血分数基础值正常、未合并心衰症状的情况下，联合DFP治疗更有助于提高病人左室射血分数。有研究对传统的DFO间断非强化治疗方案和联合DFP的治疗方案进行比较结果发现，低剂量的DFO治疗方案不适用于心衰病人。仅有一项随机试验研究针对DFP对DFO的强化治疗方案的强化效果进行比较，结果发现，对提高射血分数、改善T₂^*，联合DFP与否的治疗方案之间治疗效果并没有显著差异（Porter，2013b）。然而，研究还发现，联合DFP治疗并不会增加额外的药物毒副作用，由此得出，对于心衰病人，只要病人能耐受口服DFP，那么联合DFP强化DFO去铁治疗可能更容易使病人获益。

（四）去铁酮单一疗法（奥贝安可^®，Kelfer^®，GPO-L-ONE^®；去铁酮）

去铁酮是一种口服的二价铁离子螯合物，19世纪80年代最开始引入临床使用。19世纪90年代以后，多个国家批准DFP应用于重型地贫病人；近些年，美国也批准使用DFP（October，2011）（Traynor，2011）。但是不同国家之间的用药指南有所差别（见下8、9、10、11）：

1.对血清铁蛋白的治疗效果

20世纪90年代以来，多项随机试验探讨DFP对基础血清铁蛋白和血清铁蛋白变化情况的治疗效果（Pennell，2006b；Ha，2006；Gomber，2004；Maggio，2002；Olivieri，1997）。部分数据分析得出治疗6个月以后DFO降低血清铁蛋白的效果更好；但是对于12个月以后下降血清铁蛋白情况，两种药物的治疗效果之间并没有显著差异（Pennell，2006b；Gomber，2004）。多项非随机队列研究发现，在研究纳入的三种剂量之中，每天治疗剂量在75mg/kg时，血清铁蛋白水平下降情况更加明显。当基础血清铁蛋白水平越高的时候，降低血清铁蛋白的效应也更加明显。研究发现，当SF超过2500µg/L时，DFP能显著降低SF水平（Viprakasit，2013；Olivieri，1995；Al-Refaie，1992；Agarwal，1992）；当SF小于2500µg/L，尚未发现DFP显著降低SF的作用效应（Cohen，2000；Hoffbrand，1998；Olivieri，1995）。最近泰国一项纳入对象为2岁以上地贫患儿的研究发现，每天治疗剂量大于79mg/kg，维持治疗一年能显著降低患儿血清铁蛋白水平（Viprakasit，2013）；在该研究中，基础Sf值是临床治疗效果的重要预测指标，当SF ﹥ 3500µg/L，病人一年治疗以后SF下降最明显。2011年FDA发表声明表示，一项总共纳入236名地贫病人研究中，224名地贫病人接受DFP单一疗法，对这224名地贫病人进行了血清铁蛋白水平相关分析；研究显示，236名病人中约50%病人SF下降达到20%以上，95%CI为43%-57%。

2.对肝脏铁蓄积的治疗效应

多项随机研究试验对DFP治疗后不同阶段肝脏铁蓄积变化情况进行分析（El-Beshlawy，2008；Ha，2006；Pennell，2006a；Maggio，2002；Olivieri，1998），并与DFO单一疗法、DFO + DFP联合治疗的治疗效果进行比较分析（Aydinok，2007）。其中一项研究发现，去铁治疗一年后肝脏储铁降低，但是33个月后，DFP治疗组（n = 18）肝脏储铁增加5mg/g干重；DFO治疗组（n = 18）肝脏储铁增加1mg/g干重（Olivieri，1998）。另外一项研究则发现去铁治疗30个月以后，DFP治疗组（n = 21）和DFO治疗组（n = 15）病人均出现了肝脏储铁降低（Maggio，2002）。也有研究得出了DFO和DFP单一治疗1年以后能更显著降低肝脏储铁（Aydinok，2007；Pennell，2006a）。Pennell等人发现DFP单一疗法（n = 27）1年降低肝脏储铁0.93mg/g干重而DFO单一疗法（n = 30）1年能降低肝脏储铁1.54mg/g干重（Pennell，2006）。Ha等人则发现DFP和DFO治疗6个月以后均能降低肝脏储铁水平，但在6个月以后的研究观察中，肝脏储铁水平随后出现了上升（Ha，2006），这和既往的Olivieri等人的研究结论相似（Olivieri，1998）。Aydinok等人对DFO、DFO + DFP治疗效果进行比较，结果发现治疗1年后DFP单一疗法组并没能显著降低肝脏储铁水平；但在DFP + DFO组、DFO组均出现了肝脏储铁下降（Aydinok，2007）。Fisher等人对DFP进行了前瞻性的非随机研究发现，DFP治疗两年后肝脏储铁增加28%，治疗三年后肝脏储铁增加68%（Fisher，2003）。Viprakasit等人最近在地贫患儿中开展研究发现，肝脏储铁下降多伴随着临床效应改善如血清铁蛋白下降，而且往往基础肝脏储铁水平较高（Viprakasit，2013）。部分观察性研究中，组织活检往往在DFP治疗数年以后才进行；研究报道数量不等的病人出现肝脏储铁超过15mg/g干重，Del Vecchio等人报道中有11%（Del Vecchio，2002），Tondury等人报道有18%（Tondury，1998），Hoffbrand等人报道为58%（Hoffbrand，1998）。对于常规的输血治疗病人，采用DFP单一疗法，治疗剂量在75mg/kg时，仅1/3的病人能达到肝脏储铁负平衡（Fischer，1998）。

3.对心肌铁蓄积的治疗效果

目前已有随机试验研究分析了DFP单一疗法对心肌铁蓄积的治疗效果。有学者对大剂量DFP［92mg/（kg·d）］和每周5～7天皮下注射DFO在轻中度心肌铁蓄积（mT₂^* 8～20毫秒）病人的治疗效果进行比较。当DFO的实际治疗剂量为43mg/kg，每周5～7天或平均每天注射剂量35mg/kg，治疗1年后，DFP组m T₂^*从13毫秒增加到16.5毫秒，显著高于DFO组（从13.3毫秒增加到14.4毫秒）（Pennell，2006b）。

Maggio等人进行类似的研究比较DFP和DFO对心肌铁蓄积治疗效果，研究中每天DFP剂量75mg/kg，较前述研究略低；同样在治疗1年以后对心肌铁蓄积变化情况进行比较；结果发现，通过MRI信号密度比较，治疗前后两组的心脏铁蓄积情况并没有明显改变（Maggio，2002）。Pepe等人的一项回顾性研究对DFP单一疗法（n = 42）、DFO单一疗法（n = 89）、DFX单一疗法（n = 24）治疗效果进行分析，结果发现采用多重治疗方法，左心室整体收缩功能较好的病人治疗后m T₂^*值上升；但在不同的治疗组中平均值均在正常范围内（Pepe，2011）。

4.去铁酮对心功能的影响

有文献报道了去铁酮对于心脏功能正常的病人的影响（Pennell，2006b；Maggio，2002），但对于左心射血分数低于正常值的病人的影响却没有相关报道。在一项为期1年的随机研究中，给病人（左心射血分数正常）服用高剂量的去铁酮（92mg/kg），可以提高左心射血分数（Pennell，2006b）。在另外一项为期1年的随机对照研究里，使用去铁酮［75mg/（kg·d）］治疗的病人和使用去铁胺［75mg/（kg·d）］治疗的病人相比，其射血分数或其他反映左心功能的指标无明显差异（Maggio，2002）。对一个为期1年的前瞻性研究中的病人进行为期3年的回顾性分析，结果显示：对左心射血分数正常的病人，去铁酮的治疗和其左心射血分数的显著增加之间存在相关性（Maggio，2012）。在另一项对168名重型地中海贫血病人的回顾性分析中（他们的左心射血分数的均值处于正常范围），在使用去铁胺或去铁酮治疗期间对病人们进行五年追踪，结果显示：去铁酮治疗组和去铁胺治疗组的左心射血分数均升高，其中使用去铁酮治疗了3年的病人的左心射血分数更高。但是，对于小部分左心射血分数小于55%的病人来说，相比于使用去铁酮治疗，使用去铁胺治疗后其射血分数更高（Filosa，2013）。

5.去铁酮治疗的依从性

在一个研究中对比发现，去铁酮治疗和去铁胺治疗的依从性分别是85%和72%（Olivieri，1990），然而另一项研究显示，去铁酮治疗和去铁胺治疗的依从性分别是94%和73%（Pennell，2006b）。在其他样本人群中，去铁酮治疗的依从率也是相近的。和其他口服螯合剂一样，我们必须考虑到两个重要问题：①与平时比较，任何治疗的依从性在临床研究这个背景下往往会更高；②虽然我们认为口服治疗的依从性会更好，但在实施去铁胺治疗期间，对治疗进行督导和为病人提供支持这两点不容忽视。

6.去铁酮治疗远期好处的证据

几个回顾性研究报道：相较于单独使用去铁胺治疗，单纯使用去铁酮（Borgna-Pignatti，2006）治疗或去铁酮联合去铁胺治疗（Telfer，2006）的病人拥有更好的生存优势。例如：在对使用去铁酮或使用去铁胺治疗的病人进行的一个回顾性队列分析结果显示：使用去铁酮治疗组没有出现死亡病例；而使用去铁胺治疗组出现10例死亡病例（Borgna-Pignatti，2006）。其他回顾性研究或观察性研究根据生存替代指标（如：血清铁蛋白、心肌MRI-T₂^*加权信号或是左心射血分数）推测去铁酮疗法比去铁胺疗法有更多的潜在益处（Filosa，2013；Maggio，2012；Pepe，2011）。然而，两个系统性分析结果显示，并没有明确证据证实螯合剂治疗存在生存优势（Fisher，2013b；Maggio，2011）。克昆系统评价综述里总结：早期对心肌铁沉积的间接测量（通过磁共振T₂序列测量）显示与去铁胺治疗相比，去铁酮能更快地去除心肌的沉积铁。两个研究的Meta分析结果显示：与接受去铁酮联合去铁胺治疗的病人相比，单独接受去铁胺治疗病人的左心射血分数显著下降（Fisher，2013b）。另一个系统性研究总结：在两个研究中，联合使用去铁酮和去铁胺治疗的病人，其左心射血分数比单独使用去铁胺病人显著提高。但是，在对不同螯合物的随机临床实验中，没有证据表明螯合物治疗可以显著降低严重器官损伤的发生。综上所述，虽然回顾性分析支持“相比于去铁胺治疗，去铁酮治疗有生存优势”这个观点，但系统性分析却未证实这一点。

7.去铁酮治疗的副作用

去铁酮治疗的副作用以及副作用的监测和治疗请查阅附2。

8.推荐的去铁酮治疗方案

根据美国食品药品监督管理局（FDA）：地贫病人由于输血而导致体内铁超负荷，当使用螯合剂治疗铁超负荷效果不佳时，推荐使用Ferriprox（去铁酮片）（FDA，2011）。FDA的推荐理由是它可以降低血清铁蛋白水平。欧洲药品评估局（EMEA）推荐：当使用去铁胺治疗重型地贫病人铁超负荷时，如果治疗效果不佳或有去铁胺使用禁忌证，采用Ferriprox（去铁酮片）治疗。在泰国和许多亚洲国家，去铁酮有相似的适应证，并被批准从6岁开始就可以使用。

9.标准剂量和使用频次

通过彻底的评估，去铁酮每天剂量为75mg/kg，1天分3次服用。在欧盟国家，去铁酮的准许剂量可高达100mg/（kg·d），但关于这个剂量的安全性研究目前还比较少。因此，我们推荐的标准剂量为：75mg/（kg·d），日均分为3次服用。药品的标签上包括图表说明——体重在20～90kg的病人每次应服用多少片药剂。药片上每500mg上就有一道折痕，这样可以很方便地把药片掰开。同时也有适用于小孩治疗的口服溶剂。

10.去铁酮治疗中的剂量增加问题

根据病人对治疗剂量的反应进行调整，但每天总剂量不应超过99mg/kg，即每天的分次剂量不应超过33mg/kg。但有一个前瞻性研究发现，每天给予100mg/kg并没有增加其副作用反应（Pennell，2006）。在单一的研究中并没有给出去铁酮使用剂量和血清铁平衡或血清铁蛋白之间的关系。对于心脏功能障碍的地中海贫血病人，由于高剂量的去铁酮治疗的安全性和有效性尚未得到很好的评估，目前还是推荐使用去铁酮联合去铁胺方案或24小时注射去铁胺的加强治疗方案进行治疗。

11.开始治疗的年龄

相比于成人，对小于6岁的儿童实施去铁酮治疗方案的安全性和有效性的经验很少。最近，在一项公开的前瞻性研究中，检测了73个儿科病人（3～19岁）对去铁酮治疗的有效性和耐受性（Viprakasit，2013），此外还有人对100位使用去铁酮制剂治疗的患儿（1～10岁）进行了类似研究。两个研究均未发现接受去铁胺治疗的小孩存在耐受性问题，在之前的针对成人的研究也没有发现该问题。

12.维生素C的使用

去铁胺治疗过程中，服用维生素C对铁的排泄的影响尚未明确，因此，不推荐联合使用维生素C。

13.安全监测、预防和相互作用

详见附1、附2。

（五）地拉罗司（DFX）

地拉罗司（DFX）是治疗输血性铁过载的口服药，每天服用1次。虽然早些时候，FDA和EMEA批准DFX应用于临床治疗的时间有所不同（见附1），但如今，它已被全球100多个国家批准为治疗地中海贫血的一线用药。

1.DFX的化学性质和药理作用

DFX为经口服吸收的三齿状铁螯合剂，与三价铁离子以2:1比例结合。表3-5概括了其化学性质和药理作用。使用非金属搅拌器可使DFX药片在水中或果汁中扩散（不是溶解），每天一次，餐前服用效果更佳。药物吸收很快，以20mg/kg剂量计算，在体内峰值浓度为80µM；在没有和铁离子结合的状态下，其半衰期很长，体内最低的浓度为20µM，其中约90%是以药物形式的游离状态存在，约10%是以与铁螯合的复合状态存在（Waldmeier，2010）。这个20µM的最低浓度可以有效地螯合不稳定铁离子长达24小时（Nisbet-Brown，2003；Galanello，2003）。

脂溶特性可使DFX进入细胞内（包括心肌细胞）。大部分药物通过粪便排泄。DFX主要的代谢途径是通过葡萄糖苷酸化，在这个过程中，它仍旧保持对铁的螯合能力（Waldmeier，2010）。对铁的新陈代谢研究显示，大部分铁通过粪便排出，通过尿排出的铁不到0.1%（Nisbet-Brown，2003）。DFX经过主要代谢途径葡萄糖苷酸化，生成代谢产物M3（酰基葡萄糖苷酸）和M6（2-O-葡萄糖苷酸）。大约10%的药物通过次要代谢途径：细胞色素450氧化代谢（Waldmeier，2010）。在不同的药物剂量水平和铁负荷水平上，DFX的螯合效率为28%，说明其与药物剂量和铁负荷水平无关。

2.对DFX药效的证实

DFX对SF存在的剂量依赖效应在几个实验中都可以观察到（Porter，2008；Cappellini，2006；Piga，2006）。一个前瞻性随机研究对比了DFX和DFO的疗效，DFX组有296名重型地中海贫血病人，DFO组有290名。结果显示：DFX以20mg/（kg·d）的剂量服用1年以上，病人的SF稳定接近于2000µg/L；以30mg/（kg·d）的剂量，SF平均下降1249µg/L（Cappellini，2006）。对SF动态变化的长期分析显示：随着时间的推移，SF值小于1000µg/L和小于2500µg/L的病人比例逐渐增多。根据对371名病人长达4～5年的随访结果分析显示：其SF中位值低于1500µg/L（Cappellini，2011）。DFX的平均剂量从最开始小于20mg/kg增加到25mg/kg，与SF显著降低有关。总的来说，服用DFX之后，SF小于1000µg/L和小于2500µg/L的病人比例分别为41%和73%，基线水平分别是12%和64%。一个大样本的前瞻性调查分析了DFX剂量和用药后SF反应之间的关系。这个研究纳入了1744位需要长期输血的贫血病人，其中有1115名为地中海贫血病人（Cappellini，2010）。每月输血2～4单位红细胞的病人，接受DFX的初始剂量为20mg/（kg·d）；每月输血量小于或大于2～4单位的病人，其DFX的初始剂量分别为10mg/（kg·d）或30mg/（kg·d）。每间隔3个月，根据SF的动态变化调整剂量。服用一年后，所有病人的SF显著且缓慢地下降。最近的一项研究中，在SF基础值最高的病人中，记录到的SF一年最大降幅达1496µg/L（SF中位基线值为6230µg/L）（Porter，2013a）。这一组病人接受DFX的剂量为35～40mg/（kg·d），这个剂量也是目前治疗严重铁过载病人的推荐剂量。

新陈代谢平衡研究显示：服用剂量为10、20和40mg/（kg·d）的DFX其各自的平均排泄量为0.13、0.34和0.56mg/（kg·d）；预测分析每天服用DFX的剂量≥20mg/kg时，可以达到铁平衡或者负铁平衡的效果（Nisbet-Brown，2003）。在一个长期的随机前瞻性研究中，共有586位地中海贫血受试者，年龄2～53岁之间，其中50%受试者年龄小于16岁。通过对肝脏铁的连续测定结果显示：290名DFX服用剂量为20mg/（kg·d）的病人，其SF浓度达到铁平衡，肝脏铁的均值保持稳定长达一年以上（Cappellini，2006）。当剂量达到30mg/（kg·d）时，出现了负铁平衡长达一年以上，平均LIC下降幅度为8.9mg/g干重（相当于以体重计算体内铁下降94mg/kg）。这些都是DFX对肝脏铁和铁平衡的剂量效应的平均趋势。最近的研究显示输血率会影响到DFX的治疗效果（Cohen，2008）（表3-8）。这表明：长达一年以上的负铁平衡率（应答率）随着剂量的增加而增加；负铁平衡率随着输血率的增多而减少，因此需要更高的DFX治疗剂量。

在随后的4～5年间，LIC小于7mg/g（通过组织活检检测）的病人比例从原来的22%上升到44%（Cappellini，2011）。6岁以下的小孩其LIC的下降幅度更佳，即使其服用的平均剂量只有21.9mg/kg。然而，这些病人的输血性铁摄入是最高的。对374名EPIC研究中的病人的肝脏进行MRI扫描，分析结果显示：DFX降低LIC的效应和病人本身铁过载的基础水平有关。LIC达到27.5mg/g干重时，以25～35mg/（kg·d）剂量的DFX治疗，LIC下降6.9mg/g；LIC达到32mg/g时，以35～40mg/（kg·d）剂量的DFX治疗，LIC下降7.3mg/g。因此，我们需要给出一个恰当的剂量，这个剂量适用于LIC的各个水平，而且治疗效果显著（Porter，2013a）。

DFX是第一种经过正式评估适用于2岁大小患儿的螯合剂。纳入703例病人的5项临床研究中，大约50%的病人是年龄﹤16岁的儿童。儿童和成人病人几乎都能耐受这种药。重要的是，DFX的剂量为10或20mg/（kg·d）时，对生长和骨骼发育无不良反应（Piga，1988）。在另一项观察性研究中，受试者为小于5岁的螯合剂输血依赖性患儿，其SF基线值大于1000µg/L，用DFX或DFP维持SF水平在500～1000µg/L之间，之后对DFX组（n = 71）随访平均约2.3年，对DFO组（n = 40）随访平均约2.8年，结果显示：DFX显示出良好的耐受性，而且在使SF水平维持在安全范围内和保证病人正常生长发育这两方面效果和DFO一样（Aydinok，2012b）。

一项回顾性分析研究了服用DFX 1～2年后对心脏T₂^*信号值的影响，研究结果首次报道了DFX可以改善心脏T₂^*信号值（心肌横向弛豫时间图序列）（Porter，2010；Porter，2005a）。前瞻性研究表明，41%的严重心脏铁过载的病人其心脏T₂^*值小于基线水平10毫秒，而服用DFX可以使心脏T₂^*信号值提高5～20毫秒以上（Pennell，2010）。在一项前瞻性临床试验中，对114例LIC平均基线水平较高（平均28mg/g干重）的病人，用DFX治疗3年（Pennell，2012），第1、2、3年平均治疗剂量为33、35、34mg/（kg·d）。与T₂^*值基线水平为10～20毫秒的病人［32mg/（kg·d）］相比，5～10毫秒的病人接受了平均剂量为37mg/（kg·d）的DFX治疗。在最初纳入研究的114例病人中，101例继续第2年的治疗方案，其中86例完成第2年的治疗方案，71例继续第3年的治疗方案。实验结果显示心脏T₂^*信号值逐年显著性提高；经过3年的治疗，基线水平从12.0毫秒升至17.1毫秒，相对应的心肌铁浓度降低（基线从2.43mg/g降至1.80mg/g）；治疗3年后，T₂^*值基线在10～20毫秒的病人中有68%恢复到标准化T₂^*值，T₂^*值基线在5～10毫秒之间的病人有50%基线改善至10～20毫秒。经过3年的治疗，心脏左室射血分数没有显著变化，也没有出现死亡病例。耐受性和其他用大剂量DFX［≥40mg/（kg·d）］治疗地中海贫血病人的研究结果一致。

在为期1年的随机前瞻性研究中（CORDELIA），197例T₂^*值为6～20毫秒且无心功能不全症状的病人随机进行DFX治疗［目标剂量40mg/（kg·d）］或皮下注射DFO［50～60mg/（kg·d），5～7天／周］治疗（Pennell，2014）。在DFX（平均29.8mg/g干重）和DFO（30.3mg/g干重）治疗的病人中LIC基线呈现高水平，73%的病人LIC基线﹥ 15mg/g干重。经过1年，用DFX治疗的病人心脏T₂^*值基线的几何均数（Gmean）从11.2毫秒升至12.6毫秒（Gmeans比1.12），而用DFO治疗的几何均数从11.6毫秒升至12.3毫秒（Gmeans比1.07）。本研究建立了以非劣效的DFX与DFO在该病人群中去铁治疗的比较。左心射血分数在两组间均保持稳定，两组药物相关不良事件的频率相当［DFX（35.4%）、DFO（30.8%）］。综上所述，这些研究表明DFX治疗对心脏铁浓度增加、心脏T₂^*值﹥ 5～20毫秒的病人是一种有效的疗法，对LIC基线、SF基线高水平的病人有同样的疗效。监测治疗的成效表明，同其他螯合剂一样，高水平的心脏铁基线（﹤10毫秒）通常需要数年才能清除，但在此期间发生心力衰竭的风险很低［见下文本章第（5）节：DFX对心脏功能的影响］。

在上面的研究中，即使心脏T₂^*值基线低至5～6毫秒、心脏T₂^*值﹤10毫秒的病人比例也有显著差异（17.2%～33%），左心射血分数仍然保持稳定，而且既没有死亡病例出现，也没有观察到有心力衰竭症状的病例出现，只报道了一例心房颤动和心肌病案例。在其他地中海贫血人群中，根据心力衰竭风险分析，发生心力衰竭的风险是确定的，其相对风险较T₂^*﹤10毫秒的病人高160倍（Kirk，2009a）。在有其他高风险的病人甚至在T₂^*值为5～10毫秒的病人中，左心射血分数的稳定性和心力衰竭缺失表明DFX能有效预防心力衰竭，这可能与DFX的长血浆半衰期所导致的24小时保护时间对抗不稳定铁有关（Daar，2009）。DFX尚未在有症状的心力衰竭或左心射血分数﹤56%病人的正式试验中进行评估，因此对此类病人建议选择其他螯合剂。

由于某些原因，纳入超过5900例病人的前瞻性研究通常只进行短期评估。一项来自初诊资料的前瞻性临床试验，进行5年的随访后，为DFX治疗的风险和益处提供了有效证据（Cappellini，2011）。其他关于心脏T₂^*值为5～20毫秒、肝铁高水平但无并发症的病人的前瞻性数据提供了对高风险病例的并存病和死亡率的进一步认识。即使在心功能不全、心脏T₂^*水平低至5毫秒（Pennell，2012）或6毫秒（Pennell，2014）的高危病例中，左室功能稳定、无心力衰竭进程和任何死亡病例依然是前瞻性3年EPIC（评估病人的铁螯合）和1～2年CORDELIA心脏研究的重要特征。

和其他口服螯合剂一样，DFX治疗的便捷性和带来的生存质量有望影响依从性及其生存率。在正式临床研究外依从性通常比常规临床应用更好，因此可能有更好的影响。重型地中海贫血病人用DFX和DFO治疗的满意度和方便性的对比研究发现，DFX具有显著的、持续性的优势（Cappellini，2007）。在一项随机对照实验中，DFX治疗的病人在1年内缺失率为6%，相对的DFO缺失率为4%（Cappellini，2006）。相比之下，虽然DFP治疗人群没有进行匹配，但是其病人1年内缺失率为15%（Cohen，2000）。在一项大规模的EPIC研究中，对比于开始DFX治疗前的基线，病人生活质量得到改善（SF估计值36分），对螯合剂治疗有更好的依从性（Porter，2012）。

3.DFX的推荐治疗方案

DFX应口服，每天用水冲服，饭前为宜。对接受过10～20次输血治疗和正在接受铁摄入频率为0.3～0.5mg/（kg·d）标准输血治疗的重型地中海贫血病人推荐起始剂量为20mg/kg。在输血中有高比率的铁摄入［﹥ 0.5mg/（kg·d）］或已存在高水平铁负荷、临床期望铁负荷下降的病人，推荐剂量为30mg/（kg·d）。对低水平铁负荷［﹤0.3mg/（kg·d）］的病人，10～15mg/kg的剂量足以控制铁负荷。

对于开始治疗的年龄，每个国家设定的标准不同（详见附1）。然而，基于在2岁患儿中使用DFX治疗的随机前瞻性研究，我们可以得出一些建议。所有年龄组中都有LIC下降，说明此副作用与年龄无关。研究中并没有观察到与生长、性发育、骨骼有关的副作用（Piga，2006）。所以DFX适用于这个年龄段的儿童。目前所知，开始使用DFX治疗的标准（铁蛋白水平、年龄、输血次数）与DFO相似。然而，DFX的目标治疗量500～1000μg/L似乎可以达到，且没有额外的组织毒性，不过前提是当SF降低时，治疗剂量也必须相应减少。

当机体里的铁离子累积到高水平时（见铁离子监测），人体就需要负铁平衡。接受治疗剂量的负铁平衡病人的比例部分取决于铁负荷率。有LIC或SF值的病人建议剂量高至40mg/（kg·d），而且这个剂量现已被批准（Porter，2013a）。对于一些没有达到负铁平衡的病人采用40mg/kg、每天2次的服用方式可以帮助其达到负铁平衡，而不是增加治疗剂量。一些病人饭后服用DFX，相比饭前服用具有更加明显的效果。这与已知的食物在胃肠吸收中的影响一致。

基于众多前瞻性研究，轻、中度心脏铁沉积的病人可以通过DFX成功治愈，保持左心室功能稳定。当病人LIC或SF很高时，DFX推荐剂量高至40mg/（kg·d）。

DFX单一疗法的前瞻性临床研究只针对于mT₂^*值T疗法的前瞻的病人。对于mT₂^*值﹤6毫秒的病人，建议使用其他螯合剂。

目前DFX尚未在有LVEF下降或有临床症状的心衰病人中进行前瞻性临床试验评估，因此不给予推荐。

DFX禁用于肾衰或明显肾功能异常的病人（如下表A1示）。进行性肝疾病或肝功能失代偿者慎用。

DFX的副作用及其监测和管理请参见附2。