八、联合治疗
（一）联合治疗的概念和药理
当单一治疗效果不佳时，常使用联合治疗来提高疗效。原则上，两种铁螯合剂可以同时使用，或者相继使用。但事实上，同时使用的情况相对较少，我们常采用两种铁螯合剂相继使用。一些研究者采用隔日疗法，即两种药物隔日交替服用，同时保留了DFO夜用+ DFP日用的连续疗法。在实际治疗过程中，治疗方案既包括连续疗法，又包括隔日疗法。例如DFO隔日夜用+ DFP每天使用。大多数病人治疗方案采用DFO（每天常规剂量）+ DFP（剂量、使用频率不等）。近来，联合治疗方案DFX + DFP、DFX + DFO被证明有效。联合治疗情况下，由于DFX的半衰期和在血浆中的延长时间（24小时），我们可以看到一段时间内血浆中或细胞内两种药物同时出现。
铁螯合剂联合治疗的药理和活化机制取决于药物是否可以在血浆或细胞中同时出现。DFO夜用+ DFP日用使铁螯合剂24小时都可以检测到，这与单用DFO或DFX效果相似。理论上，联合治疗有二价铁离子的保护作用（Cabantchik，2005）。如果同时使用这些药物，它们将相互作用影响铁离子的穿胞运动，进而增加了细胞或血浆中游离铁的螯合作用，因此，螯合剂的作用也提高了。另一方面，金属酶的螯合作用可能导致药物相关毒性，但是这一点尚未在临床上得到认可。血浆中存在24小时的DFX结合间断输入的DFO的联合治疗使得血浆中二价铁和游离铁减少（Lal，2013）。同时使用两种螯合剂也可能起到细胞内铁去除的协同作用。三种螯合剂联合使用的细胞培养证明了这一点。
（二）DFP + DFO联合治疗
迄今为止，DFP + DFO是研究最多的联合治疗方案。当DFP或DFO的单一治疗失败时，无论是正规研究还是其他特殊情况，很多联合治疗方案得到应用，包括DFP + DFO联合治疗。详述请见（Porter and Hershko，2012）。下面将陈述一些提供有用证据的重要研究。
1.连续治疗对SF的影响
一项研究发现连续使用5天DFO（n = 11）使SF下降的程度与使用DFO 2晚+ DFP 75mg/（kg·d）7天（n = 14）的效果相似（Mourad，2003）。另一项包括30名病人和3种不同治疗方案的随机试验发现，使用DFO5晚的SF下降程度最明显，但与使用DFO 2晚／周+ DFP 7天／周并无明显差别。进一步包括60名病人的随机研究表明，接受隔日疗法（Galanello，2006）的病人SF下降程度与接受联合治疗（DFO 33mg/kg 2天+ DFP 75mg/kg 7天）或者DFO 33mg/kg 5晚／周的效果相似。另一项土耳其的随机研究表明，联合治疗SF下降程度比DFP单一治疗效果明显，但是与DFO单一治疗效果相似。一项包括65名病人的随机研究表明，联合治疗（DFO 5天／周+ DFP 7天／周）SF下降程度比标准化DFO单一治疗（40mg/kg 5次／周）明显。一项随访5年的随机临床试验（Maggio，2009）也表明连续治疗DFP［75mg/（kg·d）4天／周］-DFO［50mg/（kg·d）3天／周］SF下降程度比单一使用DFP明显，具有更小的副作用和更少的花费。然而，两组的生存趋势并无明显差异。总而言之，以上研究共同表明，使用DFO 2天和标准剂量DFP 75mg/（kg·d）的联合治疗可以有效控制SF浓度。
2.连续治疗对LIC的影响
当把隔日疗法DFP + DFO与DFO单一疗法相比较时，两组研究中LIC基线均小于7mg/g干重（Galanello，2006）。另一项随机前瞻性研究表明，DFP + DFO（2次／周）与DFO单一疗法均使LIC下降，但是DFP75mg/（kg·d）单一疗法并无LIC下降（Aydinok，2007）。在另一项比较LIC变化的研究中，使用DFP + DFO联合治疗比DFO单一治疗（5次／周）MRI-T2*值（间接反映LIC）更高（Tanner，2007）。
在另一项随机研究中，心衰病人接受DFO单一治疗或DFP + DFO联合治疗，结果发现：联合治疗组有LIC和SF下降，而单一治疗组没有下降（Porter，2013b）。这些研究并没有给出关于联合治疗相比其他治疗方案对LIC影响的明确结果，尽管这些研究支持联合治疗比DFP单一治疗对LIC影响更明显。DFP + DFO联合治疗与DFO单一治疗对LIC影响主要取决于DFO在不同治疗方案中的剂量和使用频率。
3.联合治疗对心脏功能和T2*值的影响
在一项随机对照研究中，将65名无心衰、LVEF正常，但有中度心脏铁沉积（T2*值8～20毫秒）的病人分为两组去观察心脏T2*值的变化，一组是予DFP 75mg/kg 7天／周+ DFO 5天／周治疗，另一组予DFO标准剂量5次／周治疗（Tanner，2007）。研究发现联合治疗组LVEF在正常范围内增长约2.5%，而单一治疗组增长约0.5%。心脏T2*值在两组中都有升高，但是联合治疗组升高更明显。一项前瞻性随机研究发现，对有LVEF降低或有心脏病临床症状的高危病人，无论是DFO治疗组还是DFO + DFP治疗组，病人LVEF和心脏T2*值均有明显提升（Porter，2013b）。两组对比并无统计学差异，但是需要更大样本的研究来揭示LVEF的5%差异。一些观察性研究也指出联合治疗病人出现心脏功能的变化。在79名SF ﹥ 3000μg/L病人中，予以DFP 75mg/kg 7天／周+ DFO（不定量）治疗12～57个月，超声心动发现LVEF增加（Origa，2005）。在一项观察性研究中，42名连续使用DFP 75mg/（kg·d）+ DFO 2～6天／周治疗3～4年的病人，左心室缩短分数得到改善（Kattamis，2006）。在另一项多中心观察性研究中，将病人分为联合治疗组（DFP + DFO）（n = 51）、DFP组（n = 39）和DFO组（n = 74），监测病人T2*值和LVEF的变化（Pepe，2013）。DFO和DFP单一治疗组相比，维持正常心脏mT2*值的病人比例相当。联合治疗组和DFP单一治疗组的mT2*值比DFO单一治疗组的mT2*值高，但是联合治疗组和DFP单一治疗组的mT2*值并无明显差别，也就是说联合治疗并没有比DFP单一治疗对心脏功能有更多影响。DFX单一治疗可以明显提高T2*值（Pennell，2012）。目前，DFX并无与DFP或DFP + DFO比较其对T2*值的影响。因为DFP联合DFO会加速心脏铁沉积，提高LVEF，这一点尚未在其他联合治疗中发现，所以如果急需提高T2*值（比如准备受孕或准备进行骨髓移植病人），应使用高剂量DFP（﹥ 90mg/kg）单一治疗或常规剂量DFP联合标准剂量DFO 5天／周治疗。
4.联合治疗对生存的长期影响
多项回顾性分析表明联合治疗相比DFO单一治疗对生存有更大的益处。其中一项分析显示，1980～2004年来自塞浦路斯的544名β-地贫病人接受治疗，304名病人从1999年开始将联合治疗作为他们的常规治疗的一部分。2000年前，研究者们报告了塞浦路斯日益恶化的生存率，随后，生存率开始有明显提高，研究者们将其归功于转向联合治疗（Telfer，2009；Telfer，2006）。75名病人中断联合治疗，因为粒细胞缺乏（5%）、周期性中性粒细胞缺乏（2.9%）、胃肠不适（5.6%）、关节痛（1.6%）、过敏（0.7%）、体重增加（0.7%）、肝酶升高（0.3%）、未能坚持使用DFO（3.3%）、妊娠（2.6%）和其他原因（2%）。虽然使用联合治疗的原因尚不清楚，但一些研究者灵活使用联合治疗使SF浓度极低，并且没有出现任何已报道的副作用（Farmaki，2010）。然而，目前尚缺乏对照试验证实联合治疗对缓解疾病相关症状、改善器官功能或提高生存率有作用。Meta分析发现：在联合治疗和单一治疗期间，心脏T2*值并无明显统计学差异（P分别是0.46、0.14）（Maggio，2011），但却发现射血分数提高（P分别是0.01、0.000 01）。然而，这些发现并不能支持所有特定螯合剂的治疗。此文献存在片面风险，仍需要更大型的临床研究证实这一结论（Maggio，2011）。
5.DFP + DFO联合治疗的安全性
联合治疗的安全性数据很有限。以上副作用与铁螯合剂使用个体的已知副作用相一致，除了一个小脑综合征的个例。同时使用两种药物与相继使用两种药物的个体耐受性不同，但是现在这仍未得到证实。
6.结论和可能的治疗方案
DFP和DFO联合治疗非常有用，特别是在多种单一治疗方案控制不好LIC或心脏铁沉积时。单一治疗方案治疗不佳通常是DFP药理差异或者DFO依从性差的结果。一般来讲，如果病人使用DFP效果不好，联合治疗往往可以提高铁平衡。当病人使用DFO效果不好，即使强化量也无效时，联合治疗常是一种好方法来减少维持SF和铁平衡所需DFO的使用频率。对于心脏高浓度铁沉积或心脏失代偿的无心衰病人，应当强烈建议DFO 24小时治疗结合DFP日常维持治疗。
（三）DFX和DFO的联合治疗
DFX和DFO的联合治疗相对上述联合治疗使用较少。有两项前瞻性研究对此联合治疗进行评价。第一个研究中，跟踪22个病人使用DFX 20～30mg/kg每天一次+ DFO 35～50mg/kg 3～7天／周治疗超过12个月。LIC中位数下降了31%，SF中位数下降了24%。心脏铁沉积升高的6名病人MRI T2*值也升高。游离铁离子和不稳定铁离子都明显下降了。药物的耐受性与单一治疗一致（Lal，2013）。另一项更大型的前瞻性研究追踪了60名患有严重肝疾病和心脏铁沉积（心脏T2* 5～10毫秒）的病人，他们的治疗方案是DFX 20～40mg/（kg·d）7天／周+ DFO 40mg/（kg·d）5天／周，每天治疗8小时以上（Aydinok，2013）。治疗2年后结果表明SF下降了44%、LIC下降了52%，心脏T2*值增加了33%（Aydinok，2014）。LIC﹤30mg/g干重病人与LIC ﹥ 30mg/g干重病人相比，前者心脏mT2*值升高更明显。研究期间，LVEF保持稳定。药物的耐受性与单一治疗一致。
（四）DFX和DFP的联合治疗
目前，DFX和DFP的联合治疗使用更有限，单一病例报告表明这是一种有效的治疗方案（Voskaridou，2011）。一项研究指出，对16名病人进行了为期2年的联合治疗，通过监测SF、LIC和MRI T2*值等指标评估，结果显示病人总铁负荷减少（Farmaki，2010）。联合治疗的不良事件发病率相比单一治疗用药的药物相关毒性要低得多。目前仍未证实铁过载相关的并发症，其中2/4的病人出现心衰逆转和LVEF明显升高。近期，一项大型随机试验的初步结果对联合治疗和单一使用DFP治疗进行了比较（Elalfy，2013）。96名埃及病人施行为期1年多的两种联合治疗方案，DFP75mg/kg分两次剂量分别与DFX 20mg/kg每天一次或DFO40mg/kg隔夜联合使用（DFO的使用频率并未在摘要中阐述）。两组中SF、LIC和MRI T2*值等指标均有明显升高，研究期间并未报道严重不良事件。研究表明，DFP + DFX组与DFP + DFO组相比，前者生活质量提高的病人数更多。这些研究结果是积极的，但是我们需要进一步的研究阐明此联合治疗的药物耐受性并确定如何能够更有效安全地使用此治疗方案。每种药物的最佳使用剂量和使用频率也需要确定，而这些可能取决于心脏或总铁过载的程度。
（五）选用什么螯合剂？什么时候开始治疗？药物剂量是多少？
1.铁平衡的标准化治疗
螯合剂的许可指南应该作为何时开始用药及剂量的初步指导，特别是在规定治疗的国家中（见附1）。标准一线用药剂量已在前面进行过详细讨论，其部分取决于输血铁负荷率。在铁负荷过量或造成不可逆损伤前就使用螯合剂是非常重要的。SF未达到1000μg/L，不考虑使用DFO，因为当机体里铁浓度维持在比较低水平时，使用DFO会对生长发育、眼和耳造成不良影响。但是，是否可以提早使用其他螯合剂，目前还没有更多研究。在实践中，由于在某种程度上受到监管局的药物授权许可的限制，每个国家开始使用螯合剂的确切时间也都不同。如果病人一线治疗失败了，就需要调整药物剂量并坚持治疗（必要时可提供心理支持）。如果仍未有明显效果，就需要根据情况考虑换用其他螯合剂方案。
2.铁负荷过量或铁负荷迅速增加——达到负铁平衡的补救治疗
如果由于病人开始使用螯合剂过晚、用量不足、依从性差或对单一治疗不敏感，则需要以下一种或多种治疗措施：
（1）增加螯合剂剂量“1）、2）、3）”。
（2）增加螯合剂使用频率（改善依从性“4）”或者增加处方建议）。
（3）更改螯合剂方案。
（4）更换单药治疗或联合其他螯合剂“5）、6）”。
1）足够剂量和足够频率的DFO单一疗法在负铁平衡中很有效，但是依从性差。
2）加大剂量的DFX在负铁平衡中很有效（见表3-7）。对于LIC或SF较高的病人DFX使用剂量为35～40mg/kg。
3）仅仅在1/3的平均输血率病人中，DFP75mg/kg单一治疗能够达到铁平衡。DFO常和DFP联合使用。
4）如果病人依从性是影响药物疗效的主要原因，那么就需要医护团队对病人以及他们的家人进行支持以改善病人的依从性。
5）考虑到病人依从性和药物的不良影响，需及时更换单一治疗的药物。
6）虽然联合治疗方案没有具体授权，但真正的“联合治疗”被广泛应用（两种螯合剂联合使用可产生一定程度的重叠药理作用）。当单一治疗控制铁平衡或铁离子分布效果不佳时，临床上采用联合药物治疗。
3.心脏铁沉积轻度升高（T2* 10～20毫秒）——去除心脏铁沉积的补救治疗
DFO、DFP和DFX以适当剂量不间断进行单一治疗，对于减少心脏铁沉积均有作用。只要病人未间断使用螯合剂，其发生急性心衰的风险很低（Kirk，2009b）。以最佳剂量（通常从当前的剂量或频率增加）的常规每天单一疗法可以改善心脏铁沉积，但其标准化则需要数年的一致治疗并连续监测T2*值。DFX单一治疗是有效的，近来研究表明，在正常范围LIC内，DFX可以有效提高T2*值（Pennell，2014；Pennell，2012）。当需要快速减少心脏铁沉积时，例如备孕或为骨髓移植作准备时，需要使用高剂量DFP（﹥ 90mg/kg）或常规剂量DFP联合常规剂量DFO 5天／周，而不是单一使用DFO 5天／周。DFX还未和DFP进行过比较，无论是单一使用时的DFP还是与DFO联合使用时的DFP。如果单一使用DFO、DFP或DFX治疗并没有使T2*值升高，则需要考虑DFO和DFP联合使用。
4.心脏T2*﹤10毫秒——对心脏铁沉积的补救治疗
当心脏T2*值降低，特别是T2*﹤10毫秒（例如重度心脏铁沉积）时，发生心衰的风险大大增加。然而，如果继续使用螯合剂治疗，即使T2*值小于10毫秒的情况还未被纠正，心衰仍可能避免。这在连续使用DFO联合高剂量DFX治疗的T2*值为6～10毫秒病人中已得到证实，也在联合治疗（DFO + DFP，DFO + DFX）的病人中得到证实。心脏T2*≤6毫秒的病人是发生心衰的高危人群。这个人群并没有大量干预试验来评估（缺乏心衰病人样本）。一些研究中使用DFO + DFP去治疗此类病人，但是随机试验中没有包括T2*﹤8毫秒的病人（Tanner，2007）。在缺乏其他治疗方案作对比的情况下，建议DFO（尽可能连续使用）+ DFP（常规剂量）的治疗方案。DFX（﹥ 30mg/（kg·d））单一治疗在T2* ﹥ 5毫秒且心功能正常的病人中也是有效的。如果病人铁离子浓度高而且有心脏铁沉积，螯合剂在降低机体铁离子浓度时也是非常重要的。
5.心衰病人——纠正心衰
如果正规使用螯合剂治疗，心衰是极少发生的。纠正心衰需要连续使用DFO治疗，一般在开始治疗后数周生效。这种治疗方法并不是在所有病例中都有效，但是，如果在心衰早期就开始治疗，一般都是有效的。虽然一项小型随机对照研究显示，是否联合DFP并无差别，但在这种情况下，联合DFP治疗也许有益（Porter，2013b）。临床和心肌MRI或超声心电图同时监测，一旦心衰纠正后，同样的治疗方案将持续到T2* ﹥ 8毫秒，治疗时间的长短将取决于开始治疗时的T2*值，也许治疗时间会维持一年。治疗成功的关键在于心衰发生后的及早干预以及心衰纠正后的维持治疗。
6.如果病人铁离子水平迅速下降或处于较低水平时，应减少螯合剂的使用剂量
一个越来越常见的问题是：医师没有及时发现和（或）减少那些对螯合剂反应良好的病人的药物用量，导致螯合剂过量所带来的毒副作用。这种现象经常发生在没有长期或正规监测螯合剂的医院。对每种螯合剂来说，监测的最低要求是：每月1～3次测SF浓度和已知的毒副作用。机体铁离子水平迅速下降时，调整螯合剂用量的基本原则是明确的，但是对一些新的治疗方案，目前有些细节尚不清楚，比如减量多少以及何时减量。这将在各章节中详细讨论。一般来讲，当SF发生药物相关性下降时，DFO使用过量的风险将大大增加。这种现象在其他螯合剂使用中仍缺少系统性研究。使用DFX时，即使不输血的病人也能出现SF减少，当SF﹤500μg/L时，DFX使用低剂量（5～10mg/kg）治疗（Taher，2013）。当SF ﹥ 500μg/L，如果浓度下降很快，也可能会发生螯合剂过量的毒副作用。调整DFX的使用剂量需要首先考虑血肌酐水平（血肌酐水平是与SF和LIC值下降相关的晚期事件）。对于DFP，当SF水平下降或发生迅速降低时，是否调整剂量以及如何调整剂量目前仍不明确。