六、α-地中海贫血
α-地中海贫血（简称：α-地贫）是遗传性疾病，其特征是α珠蛋白链的生成减少或抑制。人类α珠蛋白基因位于16号染色体短臂的端粒末端。通常，α-地贫是因为一个或两个α珠蛋白基因的大片段DNA的缺失而导致。
（一）静止型携带者
单个α珠蛋白基因的缺失或者α+-地贫都会导致静止型α-地贫。单个α珠蛋白基因缺失型杂合子不会导致贫血，可以生成正常的红细胞。两种主要类型的α+-地贫（3.7kb和4.2kb）是在太平洋地区乃至全球最常见的α-地贫类型。
（二）α-地贫特征
两个缺失型α基因（在相同的染色体上两个相连的α基因同时缺失）或者是α0-（--/αα）或者是（-α/-α），病人表现为轻度的小细胞低色素性贫血，MCV通常低于80fl，而MCH低于27pg。
（三）不太常见的类型
在α基因上由单个或多个核苷酸缺失引起的突变，或非缺失型α-地贫（αTα或ααT），该类突变发生的地区分布主要是地中海国家到东南亚地区以及中国等。部分非缺失引起的突变也会产生异常血红蛋白类型，例如：Hb CS、Hb PS。这些α珠蛋白的变异是由α珠蛋白的终止密码子突变引起的，其导致α珠蛋白链上出现了31个额外的氨基酸残基（无效合成）。部分非缺失型引起的α-地贫杂合子会表现为临界性MCV、MCH的检测值，因该类型不能通过检测红细胞相关指标来识别，因而不能进行地中海贫血的预防和控制。
（四）HbH疾病
3个α珠蛋白基因的缺失或者突变会导致HbH疾病，例如：缺失型（--/-α）、非缺失型（--/αTα、--/ααT）。这一类型疾病的特征是：中度贫血、脾大、氧化剂药物及感染引发的急性溶血等。总的来说，非缺失型HbH病人临床症状会比缺失型HbH病人更严重。例如：Hb CS与--/αα的共同遗传会导致严重的HbH疾病，这一类病人中需要经常输血和脾切除的比率超过20%。大多数HbH病病人可以按照NTDT指南来进行管理。
（五）罕见的类型
有一些HbH病人有特定的非缺失型突变，例如：Hb Pak Num Po（ααPNP）、Hb QuongSze（αQZα）、Hb Adana（αCD59α）。这些病人有严重的表型，类似于重型α-地贫，例如：早期出现的贫血（出生时或在出生6个月内）、严重的贫血（Hb﹤5g/dl）、巨脾甚至胎儿或新生儿死亡等。由于部分病人在子宫内就出现了严重的贫血和水肿改变，因此也被称为输血依赖性HbH病或者HbH水肿胎。
（六）HbBart水肿胎
HbBart水肿是α-地贫中最严重的临床表型，大部分是因为病人4个α基因同时缺失，表现为严重的胎儿水肿，常常胎死宫内。此外，也会引发严重的母体并发症，包括：子痫前期、产前出血、难产等。在同一条染色体上“cis”位置α基因的缺失（α0-地贫，--/）在东南亚国家、中国和远东地区很常见，但这种类型在地中海地区少见，在非洲几乎没有。该分布的差异提示HbBart水肿胎综合征和Hb H疾病存在区域性特征。胎儿阶段无α珠蛋白生成会导致无α珠蛋白链的四聚体的形成，引发HbBart水肿。目前，经过采用最新的胎儿药物结合宫内输血的治疗，部分HbBart胎儿可以在宫内存活，因此，幸存的HbBart胎儿已越来越多。但是，这些患儿需要终生输血治疗。所以HbBart、HbH水肿胎或者输血依赖性Hb H疾病都应该按照TDT指南来治疗。
（七）病理生理学基础
α珠蛋白合成减少导致HbA（α2β2）的减少，导致正常结构的血红蛋白合成的减少，相对过量的β珠蛋白会形成β4蛋白四聚体，该四聚体通常不稳定，黏附到红细胞膜表面导致红细胞膜的氧化损伤，缩短红细胞的寿命。β4蛋白四聚体可以通过血红蛋白分析来检测，类似于HbH。这类病人在急性发热性疾病中HbH含量会增加。在非缺失型α-地贫中，如果合并β珠蛋白的基因突变（例如HbCS），这些变异蛋白可以直接加入细胞膜表面，产生活性氧。因此，这类非缺失型HbH病人的症状通常比缺失型HbH病人更严重。
（八）血液学诊断
与β-地贫综合征类似，HbH病人表现为小细胞低色素性贫血，血红蛋白水平在4～13g/dl左右，血细胞形态学分析可以观察到多染细胞和网状细胞增多的现象，在急性感染期或溶血性危象时这些细胞会急剧增加。在表型症状严重的类型中（如HbBart水肿胎和严重的非缺失型HbH疾病），常见成核的和嗜碱性点彩阳性的红细胞。通过外周血涂片活体染色（甲酚蓝）检测HbH包涵体是判断HbH疾病的特征性鉴别方法。
（九）定性和定量的血红蛋白分析
针对α-地贫综合征，可采用电泳法检测HbH（β4）和Bart（β4）中快速移动的血红蛋白种类。HbH水平变异程度可从﹤1%到高达40%（通常是10%～15%），该蛋白分布的差异与检测方法的敏感性、实验室人员的技术、实验器材和血液样本的质量等都有关。HbH的检测不能单纯依靠液相色谱法平台，还需利用血红蛋白种类的特定保留时间（RT）来进行人工判断。由于可利用的α珠蛋白链减少，HbA2（α2δ2）的量也下降，在非缺失型HbH疾病的病人中，特别是HbH/HbCS，微量（1%～4%）的HbCS变异也能被检测到。
（十）分子诊断
与β-地贫类似，普通的α-地贫基因突变通过聚合酶链反应（PCR）检测。因大部分的α-地贫是由基因缺失引起，所以常使用GAP-PCR技术扩增缺失的基因片段。对于非缺失型突变最常用的方法是逆向斑点杂交分析、酶消化后的引物特异性扩增或PCR。普通PCR不能检测出突变的病人，需要对α1和α2珠蛋白基因进行测序。对于罕见的或者未知的突变，可使用多重连接探针扩增（MLPA）技术，该技术已经完全取代了传统使用southern blot来检测染色体的方法，而且可信度高、灵敏度好，不需要放射性探测。
因为几乎所有前面提到的地中海贫血都表现为小细胞低色素，所以，对于地中海贫血的诊断应该考虑到所有的异常红细胞特征。但是需要与常见的缺铁性贫血进行鉴别。
小细胞低色素性贫血以及进一步的地中海贫血综合征的诊断流程总结如图1-4～图1-6。
