3 亚甲蓝在感染性休克治疗中的可能机制
多个研究已经证实亚甲蓝的抗感染性休克作用机制主要与其血管收缩作用和正性肌力作用有关。亚甲蓝增加全身血管阻力的作用是通过抑制sGC和NOS活性而实现的(图4)[13]。表1总结了亚甲蓝应用于感染性休克患者的相关研究[17]。研究表明亚甲蓝在感染性休克治疗中的可能机制包括以下4个方面[13-17]:①亚甲蓝在强抑制sGC的同时,也能直接抑制NOS。亚甲蓝可有效地阻遏iNOS的表达,减少NOS蛋白的生成,从而降低NO的过量生成,抑制因其激活NO-cGMP通路下游sGC活性而生成的cGMP含量,使肌细胞膜超极化的阻滞缓解,增强肾上腺能递质的敏感性,进而升高细胞内钙离子浓度,促进血管平滑肌收缩强度提高血管阻力,使血压上升,心脏收缩力加强,心输出量增加,改善心功能,同时可使血管对儿茶酚胺类缩血管药物的反应性升高,封闭NO直接活化钾钙离子通道功能,降低细胞内游离钙离子浓度,从而提高了后续的药物治疗效果;②抑制sGC,降低cGMP。通过氧化全sGC酶活化起关键作用的亚铁血红蛋白和(或)巯醇,选择性强抑制sGC。sGC活化,细胞内cGMP升高,导致感染性休克心血管功能紊乱(心肌收缩力降低、血管平滑肌松弛以及血管通透性增加)。亚甲蓝阻断了sGC的后续过程,逆转感染性休克心血管功能紊乱;③亚甲蓝灭活或降低NO的活性。处于还原状态的亚甲蓝很容易被分子氧化为过氧化物,过氧化物能通过非cGMP途径灭活NO占主体的内皮舒张因子(EDRF)。John等的实验证实,亚甲蓝逆转内毒素后低血压,降低血浆NO至正常水平,可能也是亚甲蓝在抑制NOS同时灭活NO的结果;④清除氧自由基。氧自由基及其造成的损伤反应在感染性休克中起重要作用。感染性休克时有大量氧自由基产生而又不能及时清除,补充抗氧自由基物质,如S-氮半胱胺酸、谷胱甘肽,能明显升高血压,增加心输出量和组织氧合。亚甲蓝可通过电子受体的形式争夺由细胞色素传递而来的电子,进而由还原型转化为氧化型,并有效抑制氧自由基的细胞毒性作用,发挥清除自由基的解毒效应,从而减轻机体内自由基过度堆积造成的心、肺等组织器官的损伤,利于感染性休克的治疗预后。
