2　一氧化氮在感染性休克发生发展中的作用

感染性休克的病理生理机制十分复杂。研究表明,细胞功能失调、凝血功能紊乱、氧化还原反应失衡、免疫分子及免疫功能抑制、神经系统功能等均参与了感染性休克的发生发展过程^[4,12]。许多研究证实,一氧化氮(Nitric oxide,NO)的过度产生在感染性休克的发生中有非常重要的意义^[20-25]。

NO是一种细胞内和细胞间的信号转导分子,在许多生理和病理过程中扮演着重要的角色。包括调节基因转录和mRNA翻译,以及辅助神经传递。NO在血管张力调节(图3,图4)和过度产生时在休克的病理生理学中也发挥重要作用(图5)^[13-15,17]。NO是一种强力的血管舒张因子。在正常情况下,体内也可生成一定量的NO。NO合成是以L-精氨酸为底物,在一氧化氮合酶(NOS)催化下合成。NOS包括3种类型:内皮细胞型NOS(eNOS),主要存在于内皮细胞;神经元型NOS(nNOS),主要存在于神经元;诱导型NOS(iNOS)(图6)。eNOS和nNOS属于细胞固有型NOS(cNOS),在无诱导因素的情况下,cNOS仍然存在基础性表达,其表达依赖于细胞内钙离子激活。而iNOS表达不依赖细胞内钙离子浓度变化,且通常情况下不表达,只有在机体受到损伤时,在细菌的内毒素和一些细胞因子,如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素1(IL-1)、γ-干扰素等的刺激下,内皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞等多种组织细胞可表达平时并不存在于体内的iNOS,从而生成大量的NO,导致外周血管的扩张及血管反应性下降,毛细血管通透性增高,体循环阻力下降^[26]。有人认为NO的过量生成是休克时血管病理性扩张机制的最后共同通道。

图3　NO对血管平滑肌松弛的调节

L-精氨酸在NOS催化下产生NO,NO激活sGC,导致细胞内cGMP产生增多,cGMP依赖的蛋白激酶被激活,导致①肌球蛋白对钙诱导的收缩的敏感性降低;②激活钙敏感性钾通道,减少钙通道钙的进入;和③抑制肌质网钙的释放,这导致了平滑肌的松弛

图4　一氧化氮介导的血管扩张

ANP心房利钠肽;cGMP:环鸟苷酸;cNOS:细胞固有型NOS;GTP:三磷酸鸟苷;IL-1:白介素1;IL-6:白介素6;iNOS:诱导性NOS;MB:亚甲蓝;NO:一氧化氮;sGC:可溶性鸟苷酸环化酶;TNFα:肿瘤坏死因子α

图5　分布性(血管舒张)休克的机制

图6　不同NOS异构体的重要功能

NO的重要信号传导通路是激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC),导致细胞内环鸟苷酸(cGMP)产生增多,启动cGMP下游信号转导,如激活cGMP依赖的蛋白激酶等。NO通过促进cGMP的形成而具有很强的舒张血管平滑肌的作用^[13-15]。研究证实通过NO-cGMP通路产生的过量cGMP在感染性休克的病理生理学中发挥重要作用。

感染性休克时,一方面发生毛细血管渗漏,导致血容量绝对不足,另一方面由于外周血管扩张,而导致血容量和血管床容积失衡,因而存在血容量相对不足,因此感染性休克具有低血容量性休克的特性;感染性休克时由于循环中心肌抑制物质(MDS)如心肌抑制因子(MDF)、TNF-α、IL-1,β-肾上腺受体-环腺苷酸(cAMP)信号传导障碍,心肌细胞内游离钙稳态调控失衡,缺血/再灌注损伤和线粒体功能障碍等机制导致心肌舒张和收缩功能障碍,因此感染性休克也具有心源性休克的特征;感染性休克最重要的特征是外周血管明显扩张,是一种分布性休克,虽然心输出量正常或增加,但是组织仍然存在明显的低灌注;由于动静脉明显扩张,重要内脏器官血流明显减少,而微血管分流明显增加。感染性休克的发病机制是一种细胞激活的复杂反应,其释放多种促炎介质,包括过量的NO。脓毒症时通过iNOS大量产生的NO使cGMP产生明显增加,与感染性休克时顽固性低血压的形成密切相关^[17]。许多动物实验证实给予脂多糖(即内毒素)后NO的大量产生,同时伴随有严重的低血压^[17]。