4 亚甲蓝在感染性休克中的临床应用
如前所述,感染性休克的发生与感染和细胞因子的刺激,iNOS的大量表达,导致NO过量产生有关。与cNOS不同,iNOS不受负反馈机制的调控。不受控制的iNOS兴奋导致血管扩张,心肌抑制,血管对血管收缩剂反应性降低和血管通透性明显增加。
然而,在感染性休克中有关针对iNOS过度表达的治疗仍存在争论。通过阻止L-精氨酸与NOS催化位点结合和阻断NO产生的L-精氨酸相似化合物非选择性地抑制NOS。这些L-精氨酸相似化合物虽然能使外周血管阻力(SVR)明显增加,但也使心输出量(CO)降低,因此对组织的氧合产生不利影响,并使感染性休克患者的死亡率增加[13]。虽然多数资料来源于动物实验研究,在2004年的一项大型Ⅲ期临床试验研究中,将797名脓毒症患者随机分为接受非选择性NOS抑制剂NG-甲基-L-精氨酸盐酸盐组或安慰剂组,结果显示NOS抑制剂组的病死率增加[27]。虽然iNOS抑制与病死率相关性的机制还不清楚,但有人推测感染性休克期间NO的释放可能增加缺血区的血流,改善微循环,清除氧自由基,并通过增加巨噬细胞活性而发挥杀灭微生物的作用。因此,研究人员考虑抑制NO的下游或选择性iNOS抑制剂在阻断NO病理作用的同时是否可以通过保持NO对微循环的保护作用而对患者提供更大的益处。虽然亚甲蓝能抑制NOS和sGC,一些证据表明它能选择性地抑制iNOS。在兔过敏性休克模型中证实亚甲蓝对sGC的影响占优势[13]。尽管亚甲蓝能改善血压,亚甲蓝组和非亚甲蓝组之间血浆硝酸盐水平(NO释放的标志物)无明显不同,表明亚甲蓝对sGC抑制大于其对NOS的抑制。亚甲蓝在脓毒症中的作用不同于其他NO抑制剂的机制仍然不清楚,推测亚甲蓝可能作用于NO级联中的不同介质,导致整体NO降低较少,因此可能保留NO的有益作用。
在人体只有2项小型随机对照试验对脓毒症时亚甲蓝的应用进行了研究。Kirov等[28]对20例感染性休克患者的随机对照研究,将患者随机分为生理盐水组和亚甲蓝组,亚甲蓝组患者在静脉给予2mg/kg的亚甲蓝负荷剂量后,接着以0.25mg/(kg·h),0.5mg/(kg·h),1mg/(kg·h)和2mg/(kg·h)的速度增量输注,每一剂量持续1小时,结果显示亚甲蓝组患者平均动脉压(MAP)升高,血管加压药的需要量减少,但两组的生存率无明显差别。Memis等[29]对30例脓毒症患者进行了随机对照研究,他们将患者随机分为接受生理盐水或以0.5mg/(kg·h)的速度输注亚甲蓝持续6小时,发现接受亚甲蓝的患者MAP短时间明显升高,但两组的血浆细胞因子水平和病死率无明显不同。
除上述2项试验外,还有几项小型观察性研究对亚甲蓝在脓毒症中的应用进行了评价。Andresen等[30]对ICU 10例严重感染性休克患者的前瞻性研究发现静脉给予亚甲蓝1mg/kg的患者,MAP,SVR和肺动脉压(PAP)均明显增加,血乳酸水平降低,热稀释心输出量CO监测对氧输送没有影响。Donati等[31]在15例感染性休克患者中前瞻性研究了亚甲蓝对血流动力学的影响,发现在所有患者,亚甲蓝能使MAP,SVR和PAP增加,但CO保持不变,氧传递不受亚甲蓝的影响。Preiser等[32]在一项包括14例感染性休克患者的小型前瞻性临床试验中,发现给予亚甲蓝后MAP和SVR增加,但CO或氧输送没有增加。
除了上述随机对照研究和小型观察性研究外,迄今为止有关亚甲蓝在感染性休克中的应用还包括9个系列病例报告和4例病例报告[14]。这些病例报告均表明亚甲蓝可作为感染性休克的有效辅助治疗措施。
脓毒症时亚甲蓝的给药剂量和用药时机也进行了研究。Juffermans等[33]对不同剂量亚甲蓝的作用进行了评价,他们将15例感染性休克患者随机分为3个不同剂量的亚甲蓝组,分别为亚甲蓝1mg/kg(4例)、3mg/kg(6例)和7mg/kg(5例)组,所有患者开始用晶体液复苏,对持续低血压的患者给予多巴胺5～10μg/(kg·min)或去甲肾上腺素开始剂量0.2μg/(kg·min),结果发现亚甲蓝以剂量依赖性方式使MAP,CO和SVR短暂性增加(即使1mg/kg的剂量),但大剂量的亚甲蓝(7mg/kg)可能损害内脏灌注。Lo等[14]推荐在应用血管收缩药仍然持续性低血压的感染性休克患者静脉给予亚甲蓝(1%)的剂量为1～2mg/kg。Fernandes等[34]在大鼠脓毒症模型中对脓毒症不同阶段应用亚甲蓝的结局进行了研究,发现如果在脓毒症晚期而不是脓毒症早期应用亚甲蓝,能使存活率得到改善。作者推测这种结果与通常脓毒症晚期sGC水平升高有关。Kwok等[35]在亚甲蓝在脓毒症中应用的系统综述总结说,虽然研究主要是观察性的,但是亚甲蓝增加SVR和MAP,其对氧输送和病死率的影响仍不清楚。
综上所述,在感染性休克患者中亚甲蓝可能产生有益作用,但仍有许多问题没有解决,如给药的合适剂量、给药时机以及给药的持续时间等,因此还需要进一步的大型随机、前瞻和对照性的临床研究。