晚期肺鳞癌的整体治疗策略
南京军区南京总医院
杨雯 宋勇
肺鳞状细胞癌是吸烟最密切相关的肺癌类型，约占新发肺癌病例的1/4，预后较差，即使经手术、放疗或化疗等综合治疗后，其5年生存率仍低于15%［1］。近年来，随着肺腺癌相关驱动基因EGFR、ALK、ROS1等研究的日趋深入，这些靶点的相关靶向治疗药物也为临床患者延长了宝贵的生存期，但遗憾的是这些被称为“肺癌治疗的传奇药物”并不能为肺鳞癌患者带来获益。笔者在2013年曾写过关于晚期肺鳞癌治疗进展一文［2］，除了常规的化疗外，其他的诸如免疫治疗、靶向治疗、抗血管生成治疗均还在纸上谈兵的阶段，而在3年后的今天，虽然没有肺腺癌那样奇迹般的进展，我们已经也欣喜的看到一些成果，并且诸如PD-1免疫疗法、阿法替尼等新药也已被FDA批准为晚期肺鳞癌的二线治疗手段。
一线治疗
最新版NCCN指南对PS评分0～1分的晚期肺鳞癌患者一线治疗推荐标准含铂两药化疗，其药物包括吉西他滨G、多西他赛D、紫杉醇T和长春瑞滨N。那么在这四种药物中，有无优先选择呢？ECOG1594研究［3］显示吉西他滨/顺铂（GP）方案在PFS（9.4个月）及OS（4.4个月）上均优于其他三种药物；JMDB研究［4］表明GP方案的OS与培美曲塞联合顺铂组相当（均为10.3个月），但在鳞癌亚组患者中，GP方案组的PFS及OS较培美曲塞联合顺铂组显著延长，该研究表明吉西他滨对肺鳞癌患者治疗证据充分，且培美曲塞不适合应用于肺鳞癌中；2013年Scagliotti教授在ASCO会议上对晚期肺鳞癌整体治疗策略进行了总结，推荐一线治疗为吉西他滨、紫杉类、长春瑞滨联合铂类，二线标准治疗为多西他赛治疗［5］。
白蛋白结合型紫杉醇（nab-PC）：nab-PC采用了白蛋白结合纳米微粒技术，不需要溶剂结合，不良反应大大减轻。2012年Socinski等的一项随机临床对照研究CA013结果显示nab-PC联合卡铂组客观缓解率优于紫杉醇联合卡铂组，在肺鳞癌患者尤为显著，但遗憾的是没有赢得PFS及OS［6］，在不良反应方面，nac-PC组中3度以上的中性粒细胞减少、外周神经感觉异常、肌痛等方面的发生率低，也显示了nab-PC有较好的安全性和耐受性。2014年ASCO年会上公布的CTONG1002（比较白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂与吉西他滨联合卡铂一线治疗晚期肺鳞状细胞癌的随机Ⅱ期临床研究）结果显示nab-PC组的ORR为46.3%，GC组为30.4%，P=0.085。nab-PC组的PFS比GC组约提高了18.8%（5.7与4.8个月，P=0.657），nab-PC在该研究中虽有PFS及ORR延长的趋势，但无统计学意义，目前尚未达研究主要终点［7］。基于上述循证证据，目前吉西他滨等第三代化疗药与铂类联合仍是晚期肺鳞癌的一线治疗标准方案。
耐昔妥珠单抗（Necitumumab/PORTRAZZA）Necitumumab是人源重组性IgG1单克隆抗体。SQUIRE研究［8］比较了necitumumab联合吉西他滨/顺铂和单用吉西他滨/顺铂一线治疗Ⅳ期鳞状非小细胞肺癌的疗效，Necitumumab联合吉西他滨/顺铂使OS延长11.5个月，相比之下，仅使用吉西他滨/顺铂，患者的OS延长9.9个月，但Necitumumab组≥3级的不良反应发生率较高，包括皮疹和低镁血症。尽管在该研究中我们只看到1.6个月的微弱优势及高于对照组的不良反应，但对于一直渴求新药、预后极差的晚期肺鳞癌群体仍是个重大进步，因此FDA在2015年11月批准了Necitumumab与吉西他滨/顺铂联合一线治疗晚期肺鳞癌。
二线及多线治疗
1.抗血管生成治疗
贝伐单抗：
一项随机Ⅱ期临床试验比较了贝伐珠单抗联用PC方案与单用PC方案治疗晚期NSCLC的疗效，在该研究中贝伐珠单抗组肺鳞癌患者中6例患者发生大咯血，其中4例为致命性出血，因此贝伐单抗禁止使用于鳞癌［9］。
血管内皮抑制素：
恩度是我国自主研发上市的一种内源性抗血管生成药物。早在2005年ASCO报道的恩度Ⅲ期临床研究结果显示，恩度与NP方案联合治疗晚期NSCLC能明显提高患者的RR，且未明显增加化疗的不良反应，亚组分析表明肺鳞癌患者同样获益。2010年，在ASCO上再次报道了恩度2725例大样本的Ⅳ期临床研究结果，恩度联合包括紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛或吉西他滨在内的标准含铂两药一线化疗能延长患者的总生存期，亚组分析显示恩度联合化疗对于肺鳞癌保持一致的有效性，其中一线治疗的鳞癌患者391例，治疗有效率35.95%，OS为17.3个月，一年生存率：65%，均优于单纯化疗，并且在贝伐单抗存在的出血风险上，恩度Ⅲ/Ⅳ度的出血不良反应发生率仅为0.62%，其中鳞癌未见重度咯血报道，轻度的咯血仅为1.78%。恩度联合化疗治疗肺鳞癌安全有效，颠覆了抗血管生成治疗禁用于肺鳞癌的临床传统观念，为晚期肺鳞癌患者带来了新的希望。
雷莫卢单抗（ramucirumab/CYRAMZA）：
Ramucirumab是一种针对VEGF-2的抗血管生成药物，Ⅲ期临床REVEL研究（n-1253）表明与单独化疗相比，ramucirumab与多西他赛联合用药组相较于多西他赛化疗组明显提高了一线治疗失败的NSCLC患者的PFS（4.5与3.0个月，P<0.0001）和OS（10.5与9.1个月，P=0.0235），并且在组织学类型的亚组分析中保持一致的获益，包括鳞癌与非鳞癌人群。在DOC基础上联合ramucirumab并未增加SAE以及致死性不良事件的发生［10］，鉴于此项研究结果ramucirumab成为FDA第一个批准二线能运用在肺鳞癌患者中的抗血管生成药物。
2.免疫治疗
自2013年美国《纽约时报》和《科学》杂志将肿瘤免疫治疗评为“肿瘤治疗的重大突破”以来，肿瘤免疫治疗的热度不断攀升，在包括黑色素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌及结直肠癌在内的几乎所有类型的肿瘤治疗都有令人惊喜的临床进展。随着研究的深入，在肺癌，尤其是肺鳞癌中我们也看到了许多令人振奋的结果。
纳武单抗（nivolumab/OPDIVO）Nivolumab可以与PD-1受体相结合并阻断其与受体间的相互作用，从而抑制了PD-1通路介导的对免疫应答的抑制。Nivolumab是PD-1抑制剂中研究数据积累最多的，Topalian等［11］进行的一项Ⅰ期临床试验发现nivolumab对NSCLC客观有效率为18%，并且在肺鳞癌亚组的客观缓解率更是达到33%。随后百时美公布了nivolumab用于晚期肺鳞癌三线治疗的Ⅱ期研究（CheckMate-063）积累数据，估计的一年生存率为41%，该项研究的强劲数据在晚期肺鳞癌的治疗中显得尤为闪亮，因为从历史数据来看，三线肺鳞癌的患者ORR仅为个位数，一年存活率也仅为5.5%～18%，而CheckMate-063研究患者的一年存活率甚至高达41%，开放性Ⅲ期CheckMate-017（NCT01642004）试验中［12］，Nivolumab和多西他赛治疗接受过铂类为基础疗法后疾病进展的鳞状细胞癌患者进行比较，1272例患者1∶1随机分为Nivolumab和多西他赛组，作为二线治疗设计。数据显示，总生存（OS）方面，Nivolumab治疗组估计的18个月生存率是多西他赛组的2倍（28%与13%），中位总生存期提高3.2个月（9.2与6.0个月，P=0.0004）。此外，在PFS（3.5与2.8个月，P=0.0008）和ORR（20%与9%，P=0.0083）方面，与多西他赛相比，Nivolumab均表现出临床意义的统计学显著改善，且治疗受益独立于PD-L1表达状态。鉴于以上研究结果，2015年3月4日FDA批准了Nvolumab用于治疗在经铂为基础化疗后进展的转移性肺鳞癌。
派姆布罗珠单抗（pembrolizumab/KEYTRUDA）Pembrolizumab是PD-1单抗中的后起之秀，截至目前的研究数据显示其并不比nivolumab逊色，KEYNOTE-001研究［13］调查了Pembrolizumab单药疗法用于超过1000例多种不同晚期癌（主要为肺癌和黑色素瘤）的治疗，在肺癌亚组的ORR中，无论是初治（26%）或是复治（20%）的晚期NSCLC患者中，所有剂量和方案都观察到很好的抗肿瘤活性。2015年5月新英格兰杂志上发表的Pembrolizumab治疗晚期非小细胞肺癌患者的数据显示［14］，Pembrolizumab在非小细胞肺癌中具有抗肿瘤活性，且治疗时所发生的副反应在可接受的范围内。所有的患者的ORR为19.4%，PFS为3.7个月，OS为12.0个月。以免疫组化法检测PD-L1表达，至少50%的肿瘤细胞出现PD-L1表达为阳性，在这些阳性患者中，ORR为45.2%，PFS为6.3个月，总OS尚未达到。Pembrolizumab也获得了FDA批准治疗表达PD-L1、含铂方案治疗后进展的转移性非小细胞肺癌（包括肺鳞癌）。
Nivolumab和Pembrolizumab都是PD-1抑制剂，具有相同的作用靶点，但在FDA批准的适应证中，两种药物却不全相同。Nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗后进展的转移性肺鳞癌；而Pembrolizumab治疗表达PD-L1、含铂方案治疗后进展的转移性非小细胞肺癌（包括肺鳞癌）。Nivolumab对PD-1的表达没有明确的规定，而Pembrolizumab要求肿瘤表达PD-L1。那么PD-1/PD-L1的表达如何体现在治疗过程中，目前常规使用免疫组化法检测其表达是否可靠，cutoff值如何界定？此外在应用免疫治疗的过程中，是否需要联合用药（化疗/靶向药物），如何联合，联合用药的安全性能如何？这些都是免疫治疗从二三线走向一线治疗前必须回答的问题。
美国国家癌症研究所（NCI）与美国西南肿瘤组（SWOG）推出了生物标志物驱动的鳞状细胞肺癌新药的前瞻性研究Lung-MAP研究［15］，该研究将鉴别上千例鳞状细胞肺癌肿瘤标本“可行的”分子异常，Lung-MAP试验设计令人兴奋的地方是每一名纳入试验的患者都可以进入试验药物组，虽然这并不意味该种药物会奏效，但至少可让每一名患者都有机会进行测试。Lung-MAP试验包括5种实验性药物，具体如下：MEDI4736（PD-L1）、GDC-0032（PI3K抑制剂）、Palbociclib（CDK抑制剂）、AZD4547（FGFR抑制剂）、Rilotumumab（人肝细胞生长因子抗体），这项研究或许能够回答在免疫治疗中我们需要怎样的生物标志物。
3.靶向治疗
阿法替尼：
经典的EGFR突变（19外显子缺失及L858R点突变）较少发生于单纯的肺鳞癌中。Shukuya等［16］的荟萃分析显示，EGFR突变的腺癌患者接受吉非替尼（一代EGFRTKI）治疗效果明显优于非腺癌患者。阿法替尼是第二代不可逆ErbB抑制剂，在LUX-Lung3和LUX-Lung6两项Ⅲ期临床研究中，能够改善EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的无进展生存期，被FDA批准一线用于晚期EGFR突变的NSCLC。LUX-Lung8研究［17］是一项多中心Ⅲ期临床试验，比较了阿法替尼与厄洛替尼二线治疗含铂方案失败的晚期EGFR突变未知的肺鳞癌患者。该研究共纳入795例患者，主要研究终点指标为PFS，次要研究终点指标为OS。结果显示，阿法替尼相较于厄洛替尼延长了患者的PFS（2.7与1.9个月，P=0.0103）及OS（7.9与6.8个月，P=0.0077），两个治疗组之间的严重不良事件发生率相似，但观察到某些副作用的发生率有所差异：阿法替尼组的重度腹泻和口腔炎（口腔溃疡）的发生率高于厄洛替尼组，而厄洛替尼组的重度皮疹或痤疮的发生率高于阿法替尼组。在LUX-Lung8研究中，我们看到相较于厄洛替尼组，阿法替尼有1.1个月的生存优势，也因此FDA批准了阿法替尼用于治疗含铂方案失败的晚期肺鳞癌患者。但在临床应用上，我们在一线化疗失败后，在患者体力状况允许的情况下，通常会选择换药二线化疗，而在LUX-Lung8研究中，以厄洛替尼为对照组，而厄洛替尼并不是临床上肺鳞癌的常规二线治疗方案，因此，患者体力状况允许的情况下，阿法替尼应用在三线或以后治疗或许更为合适。
西妥昔单抗：
是一种特异性结合表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体，其与EGFR细胞外部分结合后，可阻断该受体介导的信号传导通路，同时还会引起EGFR内吞与降解，杀伤表达EGFR的肿瘤细胞。FLEX研究结果显示，对于EGFR表达阳性的初治NSCLC患者，长春瑞滨联合西妥昔单抗组的总生存期优于顺铂联合长春瑞滨化疗组，亚组分析显示肺鳞癌组EGFR高表达患者数明显高于低表达者，其中EGFR高表达者总生存期显著优于肺腺癌及其他病理类型者［18］。
未来的路：不求奇迹，但求突破
肺癌治疗已进入分子时代，肺鳞癌与肺腺癌在基因学诊断上来说是两种不同的疾病，肺鳞癌比肺腺癌有着更广泛、复杂的基因组变化，肺鳞癌的治疗正经历变革，但遗憾的是目前肺鳞癌尚无明确的驱动基因及靶向治疗药物，三代含铂两药药化疗仍是晚期肺鳞癌的标准治疗。纵观近年来在肺鳞癌的治疗进展中，一线化疗地位暂未能被撼动。而在二线或是多线治疗上，免疫治疗方面无疑是最夺目的，尽管一些晚期患者在用尽了所有传统治疗方法后，免疫治疗依然可以阻止肿瘤的进展，并且安全可耐受，这与近年来所提倡的在治疗癌症的同时提高患者生存质量的理念相吻合，是未来肿瘤治疗道路上一强有力的武器，但免疫治疗如何从二三线走向一线治疗仍然有许多问题亟待解决。
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