肺癌免疫治疗的机遇与挑战

上海交通大学附属胸科医院

陆舜　纪文翔　虞永峰

2013年Science将肿瘤免疫治疗列为十大科技进步之首。2015年，三大杂志CNS中，Cell出版了肿瘤免疫治疗专辑。Nature和Science也分别推出专辑。肿瘤免疫治疗在经过多年的积淀后，到了腾飞和爆发的时代。目前，免疫检查点抑制剂已在肺癌临床治疗中取得了突破性的进展，其机制是通过抑制相关靶点（CTLA-4，PD-1，PD-L1）解除T细胞活性受抑状态，活化后的T细胞能够消灭肿瘤细胞。美国FDA已于2015年正式批准Nivolumab（PD-1抑制剂）用于晚期非小细胞肺癌的二线治疗，批准Pembrolizumab（PD-1抑制剂）用于肿瘤表达PD-L1蛋白的转移性非小细胞肺癌患者的二线治疗。2016年，美国FDA授予Atezolizumab（PD-L1抑制剂）优先审批资格，用于PD-L1阳性的转移非小细胞肺癌患者含铂化疗后的二线治疗方案。

目前，肺癌免疫治疗的机遇与挑战并存。肺癌免疫治疗所面临的挑战包括：如何设定免疫治疗疗效评价标准，合适的疗效预测因子是哪些，如何确定肿瘤免疫治疗联合其他治疗的最优策略，如何实现个体化的肿瘤免疫治疗，以期进一步提高患者的生存获益。

一、肿瘤免疫治疗理论基础

免疫逃逸是肿瘤十大特征之一。温伯格（Weinberg）教授曾于2011年发表综述中介绍了肿瘤的十大特征及其治疗性靶点（图1），其中一项特征即为免疫逃逸（avoiding immune destruction），这在当时被作者称为一种新的标志性特征；免疫逃逸也是肿瘤发生中的重要机制之一，将其作为肿瘤治疗的重要靶点，当前已成为免疫治疗的主流［1］。

为了更好地解释肿瘤抗原如何启动免疫反应，陈和梅尔曼提出了一种肿瘤-免疫循环（cancer-immunity cycle）的新概念（图2）。相对于正常细胞，肿瘤细胞自身通常携带大量的基因突变，这些突变的积累将诱导新抗原（neoantigen）产生并表达在肿瘤细胞的表面上，即肿瘤特异性抗原。突变的负荷与新抗原的产生概率呈正相关。肿瘤细胞的死亡（如放化疗等治疗后），将促进大量的新抗原入血，通过抗原递呈细胞（APC）刺激T淋巴细胞增殖并向肿瘤浸润、识别和杀伤肿瘤细胞，但肿瘤微环境可使肿瘤细胞逃逸T细胞介导的杀伤。如图中所示，其中每一步都是由刺激因子和抑制因子共同调控，如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）可以通过调控步骤3阶段的T细胞增殖反应而抑制主动免疫应答形成，而程序性死亡分子配体1（PD-L1）则对步骤7阶段的主动免疫应答发挥抑制性的调控作用。其中部分通路或分子的异常活化将抑制免疫系统（尤其是T细胞）对肿瘤细胞的及时清除，相对肿瘤而言产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的生长。肿瘤免疫治疗的目的是通过启动或重新启动自我维持的肿瘤-免疫循环［2］。

二、PD-1/PD-L1和CTLA-4通路抑制剂

免疫检查点是重要的“哨卡点”，主要包括CTLA-4和PD-1/PD-L1两条通路。以PD-1通路为例，如果T细胞表达的PD-1与肿瘤细胞表达的PD-L1结合，则不再将肿瘤细胞视为“异己分子”进行清除，所以，通过抑制该通路，就能够恢复免疫系统的监视和清除作用（表1）。

Ipilimumab（CTLA-4抗体）是抑制CTLA-4通路的代表性药，在肺癌早期临床研究中表现出不错的疗效，但最近发布的ipilimumab的Ⅲ期研究结果令人失望。CA184-041是ipilimumab联合PC方案［紫杉醇 175mg/m2+卡铂（AUC=6）］治疗肺癌的一项Ⅱ期研究，旨在比较同步使用或分期使用ipilimumab与对照组（安慰剂联合PC方案）的免疫相关无进展生存（irPFS）差别。结果显示，在ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者中，分期方案明显改善了irPFS（HR=0.72），同步方案则未见明显改善；在广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）患者中，也是如此，分期方案明显改善irPFS（HR=0.64），同步方案无明显改善［3］。Ⅲ期临床研究因疗效原因已提前终止。

Nivolumab（PD-1单抗）是PD-1/PD-L1通路的代表性药物。CheckMate057研究、CheckMate017研究是nivolumab对比多西他赛（docetaxel）分别在NSCLC非鳞癌、鳞癌患者二线治疗中的Ⅲ期随机研究。这两项研究结果均提示，无论在鳞癌还是非鳞癌患者二线治疗中，nivolumab显示出的总生存（OS）和客观缓解率（ORR）均显著优于docetaxel。CheckMate017是nivolumab（3mg/kg，每2周1个周期）与标准二线治疗方案docetaxel（75mg/m2，每3周1个周期）进行“头对头”比较的一项研究，入组ⅢB/Ⅳ期NSCLC鳞癌患者［4］；CheckMate057研究入组了ⅢB/Ⅳ期NSCLC非鳞癌患者。基于以上临床研究数据，FDA已批准nivolumab用于NSCLC的二线治疗［5］（表2）。

Pembrolizumab（PD-1单抗）是PD-1/PD-L1通路的代表性药物。KEYNOTE-001是一项Ⅰ期临床试验（NCT 01295827），它评估pembrolizumab治疗进展期NSCLC患者的不良反应、安全性及初步的抗肿瘤效果。2016 ACSO（abstract 9026）报告了截止到2015年9月18日，中位随访时间长达23.1个月的长期OS数据。在既往未接受治疗组以及既往接受过治疗组中，中位OS分别为22.1个月和10.6个月，同时24个月总体存活率分别为44.5%和31.3%。并且提示OS与肿瘤比例评分（tumor proportion，TPS）呈正相关［6，7］。在以上Ⅰ期试验的基础上，继续开展的KEYNOTE-010是一项在比较pembrolizumab（2或10mg/kg）与多西他赛在PD-L1阳性的NSCLC患者中二线疗效的研究。研究主要分为pembrolizumab 2mg/kg Q3W组，344例；pembrolizumab 10mg/kg Q3W组，346例和多西他赛 75mg/m2 Q3W组，343例。主要的研究终点是意向治疗（ITT）群体以及高表达者（TPS>50%）的PFS和OS。截至2015年9月30日，中位OS：pembrolizumab 2mg/kg组、pembrolizumab 10mg/kg组和多西他赛组分别为10.4个月、12.7个月和8.5个月，与多西他赛组相比，pembrolizumab 2mg/kg组和10mg/kg组的HR分别为0.71和0.61。在TPS>50%的患者中，pembrolizumab 2mg/kg组和10mg/kg组的HR分别为0.54和0.50，pembrolizumab 2mg/kg组、10mg/kg组和多西他赛组的中位OS分别为14.9个月、17.3个月和8.2个月。鳞状NSCLC和非鳞状NSCLC患者均获益。关于PFS，3个治疗组的ITT群体的中位值没有差异，分别为3.9个月、4.0个月和4.0个月。但在高TPS（>50%）患者中，两个pembrolizumab剂量组的PFS均获益，分别为5.0个月、5.2个月和4.0个月（HR，0.59；P<0.0001）［8］。2016 ACSO（abstract 9015）进一步将KEYNOTE-010研究中的PD-L1 TPS%继续划分为：1%～24%，25%～49%，50%～74%以及≥75%四个等级，在表达最低的1%～24%组中，pembrolizumab与多西他赛的OS分别为9.7个月和8.5个月（HR，0.74；P<0.01）。在表达最高的≥75%组中，pembrolizumab与多西他赛的OS分别为16.6个月和8.5个月（HR，0.51；P<0.0001）。可见发现随着PD-L1表达比例的增加，OS也显著延长，但PD-L1的表达对多西他赛的疗效影响并不显著，即便在TPS%评分最低的组别中，pembrolizumab也表现出相对于多西他赛的更多的临床获益［9］。

Atezolizumab（PD-L1单抗）是PD-1/PD-L1通路的代表性药物。POPLAR研究对比了atezolizumab和多西他赛在转移性或局部晚期NSCLC患者（287例）二、三线治疗中的疗效的Ⅱ期随机对照研究。主要终点是评估PD-L1选择人群及意向治疗（ITT）人群的OS。次要研究目的：评估PD-L1选择人群和ITT人群的PFS，ORR和持续反应时间（DOR）；评估安全性。截止到2015年12月1日，中位随访20个月的最新临床随访数据显示：ITT人群中位OS期在atezolizumab组和多西他赛组分别为12.6个月和9.7个月（HR 0.69，P=0.011）；在表达PD-L1的肿瘤细胞（TC）1/2/3（PD-L1阳性率≥1%）或肿瘤浸润免疫细胞（IC）1/2/3（PD-L1阳性率≥1%）亚组患者中，atezolizumab组和多西他赛组OS期分别为未达到15.1和9.2个月（HR 0.59，P=0.003）；在表达PD-L1的TC2/3（PD-L1阳性率≥5%）或IC2/3（PD-L1阳性率≥5%）亚组患者中，OS期分别为15.1个月和7.4个月（HR 0.50，P=0.003）；在表达PD-L1的TC3（PD-L1阳性率≥50%）或IC3（PD-L1阳性率≥10%）亚组患者中，OS期分别为NR和11.1个月（HR 0.45，P=0.033）；在表达PD-L1的TC0（PD-L1阳性率<1%）或IC0（PD-L1阳性率<1%）亚组患者中，OS期分别为9.7和9.7个月（HR 0.88，P=0.601）；提示atezolizumab疗效与肿瘤细胞PD-L1表达水平相关。截至2015年12月1日，atezolizumab组和多西他赛组中位反应持续时间（mDOR）分别为18.6和7.2个月。当前还有多项与atezolizumab相关的Ⅲ期临床研究正在进行中［10，11］。

三、不同靶点的免疫检查点抑制剂联合治疗的临床试验

2015年Sharma和Allison在Science上发表的研究提出了免疫原性肿瘤和非免疫原性肿瘤的概念，免疫原性肿瘤指肿瘤微环境中包含浸润T细胞、记忆T细胞、各种细胞因子以及PD-L1阳性表达，单一的检查点抑制剂治疗能对这类肿瘤起效。但是，非免疫原性肿瘤的微环境中不包含上述免疫元素，单一的检查点抑制剂治疗疗效较差，需要接受联合免疫治疗，CTLA4抑制剂能诱导T细胞作用于肿瘤细胞，使后者表达PD-L1，进而增加PD-1或PD-L1抑制剂的疗效。早期的临床研究已经显示，应用PD-1/PD-L1抗体联合CTLA-4抗体，可增加临床获益。KEYNOTE-021是pembrolizumab联合ipilimumab治疗既往接受过多线化疗的晚期NSCLC患者的一项Ⅰ期研究，基于安全性的考虑，研究者将方案修订为所有后续患者接受ipilimumab 1mg/kg+pembrolizumab 2mg/ kg、每3周1个周期治疗方案。结果显示，71%的患者出现靶病灶缩小，ORR为39%，包括1例完全缓解［12］。

Checkmate 012（2016ASCO abstract 3001）是一项nivolumab联合ipilimumab一线治疗进展期NSCLC的Ⅰ期临床试验。实验分为四组：在A组，两个药物的剂量均为每3周1mg/kg（每3周1个周期，n=31）。在B组，每2周注射nivolumab 1mg/kg（每2周1个周期），每6周注射ipilimumab1mg/kg（每6周1个周期；n=40）。C组接受每2周3mg/kg的nivolumab，每12周1mg/kg的ipilimumab（每12周1个周期；n=38）。D组则为每2周3mg/kg的nivolumab，每6周1mg/kg的ipilimumab（n=39）。结果发现：nivo+ipi组与nivo单药组相比因治疗相关不良反应（TRAEs）而中止治疗的患者比率无明显差异。联合治疗组未发生因治疗而死亡的病例，不同给药方案间ORR 13%～39%。其中包含nivolumab 3mg/kg剂量的试验组显示出最佳客观缓解率：C组的ORR为39%，D组的ORR为31%。B组和A组的ORRs率分别为25%和13%。中位PFS从B组的4.9个月至A组的10.6个月：C组中位PFS为8个月，D组为8.3个月。第24周的PFS率，A组为55%，C组为63%，其他两组数据尚不能分析［13］。

四、免疫治疗可否作为肺癌一线治疗尚待明确

基于当前循证证据、指南和美国食品与药物管理局（FDA）的批准，免疫治疗已成为继化疗、放疗、手术、靶向治疗之后的又一种肺癌标准治疗方式，可以作为二线治疗。免疫治疗是否可以作为肺癌一线治疗还有待进一步开展随机对照临床研究。当前对于有驱动基因突变的肺癌，一线治疗使用靶向药物的效果很好，免疫治疗未必有优势；而对于表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）等野生型的肺癌患者，则需要开展随机对照临床研究评估免疫治疗与化疗的疗效。免疫治疗有可能成为这类没有明确驱动基因突变患者的一线治疗。将免疫检查点抑制剂应用于一线乃至术后的辅助用药的临床试验正在紧锣密鼓的展开中（表3）。

五、寻找合适的疗效预测生物标志物

从当前的研究结果来看，关于程序性死亡分子配体1（PD-L1）表达可否作为程序性死亡分子1（PD1）/PD-L1单抗的疗效预测生物标志物这个问题还无定论，如：在Checkmate 017研究中，nivolumab组总生存（OS）与PD-L1表达无相关性，客观有效率（ORR）与PD-L1表达分层也无相关性，nivolumab组ORR高于多西他赛组4；而在CheckMate 057研究中，nivolumab组OS与基线PD-L1表达量有相关性，ORR与PD-L1表达也有相关性5；POPLAR研究也提示，atezoli疗效与肿瘤细胞PD-L1表达相关10。因此，PD-L1可能是一个潜在的疗效预测标志物，但是在确定其作为疗效预测生物标志物之前，还须解决很多问题，如PD-L1表达的不均一性、标本的采样时间对检测PD-L1的影响、染色方法学的不同、PD-L1阳性定义的不同［不同瘤种表达水平不同、不同界值、染色细胞（肿瘤细胞、免疫细胞、肿瘤细胞+免疫细胞）的不同、PD-L1所在位置（细胞膜、细胞内、基质）的不同］等，此外还须注意，PD-L1在免疫治疗过程中可能会发生动态变化。有研究提示，或可将肿瘤基因突变负荷作为免疫治疗疗效预测生物标志物，目前尚处于研究阶段；也有研究将肿瘤边界CD8+T细胞浸润作为生物标志物，而这需要进行多次肿瘤组织活检，在早期皮肤黑色素瘤中容易开展，但对于肺癌等深部肿瘤进行多次活检就比较困难。

六、实施CAR-T为代表的T细胞免疫治疗

以往的T细胞治疗为非特异性免疫治疗，当前的嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T）疗法则是从肿瘤患者外周血中分离T细胞，通过基因改造、扩增后回输至患者体内，在白血病和淋巴瘤中显示出了惊人疗效，缺陷是可能发生免疫“瀑布反应”，即细胞因子释放综合征，若不能控制，可致患者死亡，所以目前还不是标准治疗，但值得进一步关注。

七、开展联合治疗

免疫治疗与靶向治疗的有机结合是理想的治疗策略——靶向治疗针对肿瘤细胞特定靶点，缓解率较高，但是缓解时间比较短；而免疫治疗针对免疫细胞，缓解率虽不高，但是一旦有效就能实现长期缓解。

部分临床前研究也从机制上提示了将放化疗甚至靶向治疗与免疫治疗结合的可行性。放化疗可以激活机体的免疫系统。首先，放化疗可以导致肿瘤的凋亡，大量肿瘤抗原的释放，这些可以调节免疫微环境，通过T细胞免疫效应杀伤肿瘤细胞。其次，化疗可以去除部分免疫抑制活性细胞，如髓样来源的抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）和调节性T细胞，化疗通过细胞毒作用抑制这些细胞，可以改善机体抗肿瘤免疫效应。而免疫治疗因为作用机制与化疗及靶向药物不同，可以进一步清除化疗和靶向治疗后出现耐药的肿瘤细胞。

但是，初步临床研究提示免疫治疗联合靶向治疗存在安全性问题，所以，如何把这两种治疗方法通过联合/序贯结合在一起，实现优势互补，从而进一步提高患者的生活质量，延长患者生存期是有待解决的重要问题。当前正在非小细胞肺癌（NSCLC）中开展pembrolizumab与贝伐珠单抗、pembrolizumab与厄洛替尼、pembrolizumab与吉非替尼等免疫治疗联合靶向治疗的研究，但需要注意联合治疗的安全性。对于免疫治疗与化疗的联合应用，当前的数据显示，一线免疫联合含铂药物（nivolumab+化疗、pembrolizumab+化疗、atezolizumab+化疗）的客观有效率［实体瘤疗效评价标准（RESIST）］为28%～75%，3～4级药物不良反应发生率为15%～87%。

Antonia在2014年CMSTO报道的Checkmate 021是研究nivolumab联合化疗治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC多臂Ⅰ期临床研究，以nivolumab与含铂化疗分为四组：nivolumab 10mg/kg+GC（鳞癌）（n=12）；nivolumab 10mg/kg+PC（非鳞癌）（n=15）；nivolumab10mg/kg+PC（所有组织学）（n=15）；nivolumab 5mg/kg+PC（所有组织学）（n=14）。各组的ORR分别为，33%、47%、47%和43%。其中5mg nivolumab组的18个月OS比率最高为86%，10mg nivolumab+PC方案的中位OS最长达 83周，5mg nivo组并未达到中位生存。但在实验的过程中，95%的病例出现了治疗相关不良反应（任何级别），其中3～4级治疗相关不良反应达45%，这可能与化疗的副反应相关。这个Ⅰ期实验的结果鼓励我们进一步探讨免疫治疗与化疗的可行方案及其可能的毒性反应。

KEYNOTE-021研究中，Corhort A、B和C组评估了pembrolizumab联合标准化疗应用于初治EGFR和ALK阴性不可切除性或转移性NSCLC中的疗效和安全性。数据显示，pembrolizumab联合不同标准化疗的总缓解率数据为48%～71%。该研究中，患者随机接受pembro 2mg/kg或10mg/kg，Q3W+三种化疗方案的其中一种进行4个周期的治疗，A组（任意组织学）卡铂AUC 6+紫杉醇 200mg/m2，紧接着pembrolizumab维持治疗；B组（非鳞癌组织学）卡铂AUC6+紫杉醇 200mg/m2+贝伐单抗 15mg/kg，紧接着pembrolizumab+贝伐单抗维持治疗；组C（非鳞癌组织学）卡铂AUC5+培美曲赛 500mg/m2，紧接着pembrolizumab+培美曲赛维持治疗。数据显示，C组观察到的ORR最高，达到了71%（n=17/24，1例完全缓解，16例部分缓解），中位无进展生存期（PFS）为10.2个月，中位总生存期（OS）尚未达到，中位随访持续时间为16个月。A组的ORR数据为52%（n=13/25，均为部分缓解），中位PFS为10.3个月，中位OS尚未达到，中位随访持续时间为13个月。B组的ORR数据为48%（n=12/25，均为部分缓解），中位PFS尚未达到，中位OS尚未达到，中位随访持续时间为9个月［14］。

2015世界肺癌大会（WCLC）上，公布了atezolizumab联合化疗一线治疗转移性NSCLC患者的ⅠB期临床试验（2015 ASCO abstract 8010）。研究的主要终点是ORR。以atezolizumab 15mg/kg Q3W与不同含铂化疗方案分为3组：atezolizumab+TC，atezolizumab+nab-PC，atezolizumab+AC。atezoli的剂量为每3周一次静脉注射15mg/kg，治疗维持4～6个化疗周期，之后序贯atezolizumab维持治疗直到疾病进展（以及根据需要增加培美曲赛维持治疗）。结果显示新确诊转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者对化疗联用PD-L1抑制剂atezolizumab有预期应答率是化疗的两倍。总体而言，评估的41名患者中，将近2/3患者对atezolizumab联用含铂化疗方案表现出客观应答。应答率最高的方案是atezolizumab+AC方案，13/17（76.5%）的患者对此方案有部分应答。4名患者对atezolizumab+nab-PC方案有完全应答［15］。而评估atezolizumab与不同化疗方案的联合的多中心、Ⅲ期随机对照临床试验正在入组中（2016 ASCO abstract 9103）［16］（表4）。

八、免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌中的临床研究进展

小细胞肺癌是肺癌中除外非小细胞肺癌外的另一个重要的肺癌亚型，但是小细胞肺癌疾病进展快，化疗容易产生耐药，治疗效果差于非小细胞肺癌。并且在该领域的临床研究进展缓慢，化疗仍是小细胞肺癌的主要治疗方式。但是随着近年来免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌的临床试验中显示出相对于化疗更佳的疗效。

2016年的ACSO会议上，Scott J.Antonia博士汇报了CheckMate 032研究的结果，即nivolumab±ipilimumab治疗复发性SCLC患者的疗效（2016 ASCO Abstract 100）。CheckMate 032研究包括128名在一线或多线治疗（包括一线铂类为基础的方案）后疾病发生进展的患者，被分为了三组。N3组（nivo 3mg/kg每2周1次；n=80）；N1+I3组（nivo 1mg/kg和ipi 3m/kg，每3周1个周期，四个周期，并继续nivo 3mg/kg每3周1个周期；n=47），以及N3+I1组（nivo 3mg/kg和ipi 1m/kg，每3周一个周期，4个周期，并继续nivo 3mg/kg每2周1个周期；n=53）。主要的研究终点是：ORR，次要研究终点包括：OS、PFS和生物标记。研究报告了N3组与N1+I3组的初步结果，其中N3组的ORR为13%，N1+I3组为31%；中位OS，N3组为3.55个月，N1+I3组为7.75个月；中位PFS，N3组为1.38个月，N1+I3组为3.35个月。就治疗相关的毒副反应而言，单药Nivo和联合给药组的发生率分别为11%和32%，并且其中5%和13%的患者因为副反应而中断治疗，联合给药中的1例患者死于重症肌无力。在铂类敏感和铂类抵抗/耐药患者中均观察到nivolumab的疗效，不管PD-L1表达情况如何，都能有所缓解［17］。

近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在实体肿瘤的的临床研究中，取得了突破性的进展，表现出相对出传统化疗更低的毒副作用和更持久的疗效，但是关于免疫检查点抑制剂的可靠的疗效预测生物标志物以及探寻其与其他传统治疗手段的联合治疗方案，将会是今后临床研究的重点。

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