4　氧化应激

心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）是指短时间内因心血管疾病而诱发的不可预料的死亡，大约45%～50%患者没有心脏病史，SCD为首发症状。据报道：中国SCD的年发病率大约是41.8万，与亚洲发病率相当，欧美发生率（30～40）万/年，全球SCD占心血管死亡的30%～40%。SCD分为心律失常型猝死和循环衰竭型猝死，大多数为心律失常型猝死，而心室颤动（ventricular fibrillation，VF）或者室速（ventricular tachycardia，VT）是导致SCD的最常见原因。心肌梗死或急性心肌缺血、心力衰竭是SCD的高危因素，大约50%的心力衰竭患者死于猝发的心律失常，80%的SCD罹患冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）。

目前抗心律失常药物是预防SCD的基础治疗，植入型心律转复除颤器（ICD）是预防SCD的最佳手段，但ICD是把双刃剑。研究表明，ICD虽然可以某种程度上减少心源性猝死的发生，但其作用并不十分显著。常用的抗心律失常药物都是以离子通道作为治疗靶点，防治SCD的作用有限，且副作用大。越来越多的研究表明，发生SCD的患者多伴有儿茶酚胺（catecholamine，CA）水平升高，CA氧化产生大量氧自由基ROS；以及急性心肌缺血患者处于氧化应激状态，影响细胞膜上阳离子通道和钙循环调节，从而激活冠脉上的α-肾上腺素受体导致冠脉痉挛；或者作用于β-肾上腺素受体引起心肌缺血，最终导致致死性心律失常的发生。心律失常的发生机制复杂，而ROS改变线粒体离子通道和转运体功能可能起着举足轻重的作用，直接或间接诱发SCD。因此，值得进一步深入了解氧化应激诱导心律失常的确切发生机制，以通过抗氧化治疗达到抗心律失常的作用，成为防治SCD的新型治疗手段。

一、氧化应激ROS的产生与主要来源

氧化应激（oxidative stress）是指机体在需要清除体内衰老的细胞，或在控制变异的细胞时，受到外界因素的干扰，如：外源物的入侵、局部缺氧、交感神经兴奋等刺激因素，机体产生较生理情况下更多的氧化中间产物，如活性氧自由基（ROS）和活性氮自由基（RNS）。线粒体是ROS产生的关键场所，大约0.1%～1%的电子会从电子传递链（electron transport chain，ETC）中泄漏出来，并与氧结合，形成超氧自由基（superoxide radical，O2-），正常人体内有一定数量的存在，不发生化学反应对人体无害，但与羟基（-OH）结合后的产物会导致细胞DNA损坏。ROS的清除是在锰超氧化物歧化酶的作用下，O2-转变为H2O2和O2的过程，前者被胞质中的清除酶（谷胱甘肽氧化酶，过氧化氢酶等）催化，生成H2O和O2，从而维持生理情况下ROS水平的动态平衡，共同形成一个稳定体系来调节基因转录和酶的活性。正常情况下，组织为了适应缺血再灌注，机体会产生低水平的ROS，通过激活KATP通道，直接作用于兰尼碱受体2（ryanodine receptor 2，RyR2），进一步触发钙离子的释放，增加心肌细胞的前后负荷，起到稳定心脏泵血的作用。但在病理情况下，如心肌缺血、心力衰竭，ETC功能受损时，使机体处于高氧化状态，即使O2-的水平较低，由于抗氧化功能受损使ROS的清除障碍；或者由于机体缺氧产生过量的O2-，使氧化程度超过氧化物的清除，两种机制可协同作用使机体内氧化和抗氧化平衡被打破，进而发生氧化应激反应。ROS蓄积除了对细胞产生直接的损害外，还可通过激活多种细胞信号转导途径，间接加重对组织的损伤。例如：儿茶酚胺引起的氧化应激反应，通过激活腺苷酸环化酶，增加环磷酸腺苷（cAMP），改变细胞膜上钙通道、钠钙交换体和肌质网钙偶联蛋白的活性，从而影响钙离子的稳态；同时，还伴有线粒体能量与脂质代谢异常共同诱发心肌细胞凋亡和组织损伤。因此，认为氧化应激反应是引起心律失常并导致SCD的一个关键始动因素。

ROS主要存在于活性基团和非活性基团，前者包括超氧化物（O2-）和羟基自由基；后者包括过氧化氢（H2O2）、次氯酸盐、一氧化氮（NO-）、过氧硝酸盐。其中线粒体ROS是氧化应激的主要来源：①NADPH氧化酶：作为一种膜结合酶，将NADH和NADPH作为递氢体，催化O2变成O2-；②黄嘌呤氧化酶：可直接作用于黄嘌呤和次黄嘌呤氧化，产生O2-；③eNOS：会参与BH2的催化生成BH4，进而使L-精氨酸变成L-瓜氨酸，并伴随着O2-的形成；④NO-：作为一种纯醇氧化剂，它可以调控许多的生理功能，包括cGMP、PKG通路，或者通过S-亚硝基化、S-谷胱甘肽化，引起半胱氨酸残基进行共价修饰，在NO-和O2-协同作用下，形成更具有氧化作用的分子：过氧硝酸盐（ONOO-）；⑤线粒体消耗O2产生ATP，供应机体所需的能量，同时产生副产物O2-。

二、ROS对线粒体通道及功能的影响

线粒体作为心脏主要的供能场所，广泛分布于心肌细胞中。因此，线粒体的能量代谢对于心肌细胞功能至关重要。其中，60%～70% ATP参与心脏肌丝的收缩，剩余的30%～40%则被用于肌质网（sarcoplasmic reticulum，SR）中钙离子的摄取，共同维持心脏正常的收缩与舒张。一旦线粒体中ETC功能受到损伤时，会产生大量的ROS，通过使以下两种线粒体通道的开放来诱发心肌细胞电紊乱：①线粒体渗透调节孔道（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）：属于内膜上非选择性通道。生理情况下，mPTP可逆性的开放可以有效缓解阳离子和ROS的蓄积。当缺血再灌注时，ROS引起线粒体内钙离子蓄积，会导致mPTP持久开放，从而引起胞内ROS爆发性的释放；另一方面，线粒体ATP合酶是mPTP孔道的组成部分，若ETC功能受损引起的ATP合成障碍，引起PTP通道合成受损，促使大量小分子随意进入线粒体，造成其肿胀和外膜破裂、膜电位崩溃，进一步导致线粒体分裂，并释放多种促凋亡因子（如Cyt C等）诱导细胞凋亡或死亡；②内膜阴离子通道（inner membrane anion channel，IMAC）：作为阴离子的释放通道，由于线粒体产生过量的O2-，会诱导IMAC开放，引起线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential，ΔΨm）去极化；同时，继续消耗由NADPH介导清除ROS的抗氧化能力，造成ROS的进一步释放（ROS-induced ROS release，RIRR），最终引起膜电位的振荡，促进致死性心律失常的发生。此外，ROS的蓄积还会影响线粒体的能量代谢。当质子顺浓度梯度回流至基质时，储存的能量被ATP合酶充分利用，催化ADP生成ATP，而氧化应激反应使ETC中复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ和ATP合成酶发生异常，进一步造成离子的泄漏，从而引起线粒体解偶联蛋白的激活，抑制ATP的合成。

（一）线粒体氧化应激与心律失常

心律失常产生的本质是冲动形成异常和（或）冲动传导异常。其中，线粒体氧化应激和能量代谢异常导致心脏结构重构及电重构，包括延长动作电位时程（apotential duration，APD），引起早期去极化（early after depolarization，EADs）和延迟后去极化（delayed after depolarization，DADs）；ROS还可以通过膜电位振荡，缩短膜内动作电位，促进折返机制的发生，从而诱发致死性心律失常。但ROS是如何引起异常电活动的分子机制目前尚未明确。近年来发现，其过程可能涉及多个途径的调控，包括基因突变、转录调控、蛋白质转运、翻译后修饰等方面的影响。其中，通道对心律失常的影响至关重要，包括氧化应激对钠、钾、钙离子通道稳态平衡，非离子通道和RyR2通道活性的调控（图1-4-1）。

（二）ROS对于离子通道的调节机制

1.钙离子通道

钙离子是细胞内重要的信号分子，参与许多过程的调控，包括心肌细胞的收缩偶联，基因转录，酶活性的调节。一方面，钙浓度的改变影响心肌细胞收缩和舒张；另一方面，胞质中钙离子则是作为第二信使来影响信号传导通路，包括钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ（calcium/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ，CaMKⅡ）、蛋白激酶C（PKC）、蛋白激酶A（PKA）。研究表明，CA可以通过激活β-肾上腺素，使信号分子PKA和钙偶联蛋白的转导发生异常，造成冠脉痉挛和组织缺血缺氧引起心律失常。同时，ROS通过CaMKⅡ通路激活L型钙通道，然后诱导CAV1.2通道亚型磷酸化，从而使RyR2通道失活，形成钙火花。在心房颤动（atrial fibrillation，AF，简称房颤）患者的心肌细胞中可以观察到CaMKⅡ介导的RyR2磷酸化过程。但也有研究报道，给予CaMKⅡ抑制剂（KN-93），并不能起到缓解SR中钙泄漏的作用。结果说明，钙离子的泄漏，CaMKⅡ只是其中的一种介导途径，并不是氧化应激反应的唯一途径。另一方面，由于ATP合成障碍，内质网Ca2+-ATP酶（sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase，SERCA）和心脏的钠钙交换体（Na+/Ca2+exchanger，NCX）的活性同时受到抑制，并使NCX反向激活；除了上述影响外，ROS还能直接或间接影响L-型钙通道，从而三者协同促进胞内钙离子超载，最终引发APD延长和DADs。此外，钙离子超载可以直接作用于离子通道，使其不断地发生泄漏，促进一氧化氮（nitric oxide，NO-）的产生，而NO-又可抑制复合物Ⅳ和减少细胞色素C介导的呼吸反应。由此说明：ROS所引起钙离子的超载，又进一步诱导ROS的产生，从而形成恶性循环。

2.钠离子通道

心脏电压门控的钠通道是通过α亚基和辅助的β-亚基调节其活性，Nav 1.5（SCN5A）是α亚基主要表达蛋白，它参与动作电位0期快速去极化过程，并且与心脏的缝隙连接有关，调控着心肌的电传导速度。多种因素引起ROS的蓄积，通过氧化的蛋氨酸残基影响mRNA的转录水平，从而激活PKC并使NAV1.5发生磷酸化，最终起到降低快钠通道峰值的作用。一方面，晚钠电流可以在ROS介导CaMKⅡ途径下被激活，引起钠氢交换体（Na+/H+exchanger，NHE）活性增加，同时伴有缝隙连接功能受损，从而增加钠离子的渗透性，共同造成细胞内钠离子蓄积。另一方面，NCX反向被激活，将有助于降低钙离子依赖的脱氢酶活性（NADPH减少），导致ROS的清除效力下降，进一步引起线粒体ROS的释放。另有研究发现：心脏钠通道mRNA基因的异常剪接也可能是诱发心律失常的另一机制，RBM25/LUC7L3介导SCN5A mRNA发生剪接异常使钠离子通道异常，以至于诱发心源性猝死。

异常的钠通道是如何影响心律失常的发生呢？首先，异常的钠通道分为失能性和获能性，失能性的钠通道通过影响Na+-Ca2+稳态，造成快钠通道的峰值下降，导致缓慢传导，继而诱发折返性心律失常；再者，获能性的钠通道会增大晚钠电流，延长APD并导致EADs，同时反向激活NCX通道，进一步促进钠离子在心肌细胞内蓄积，最终诱发心律失常和SCD。

3.钾离子通道

各种类型的电压门控钾离子通道（Kv）和无门控的内向整流钾离子通道（Kir）有助于心肌动作电位复极。Kv通道分为瞬时外向钾通道（Ito）和延迟整流钾通道（IK），Ito通道主要参与心肌细胞动作电位的1期和2期；IK通道参与2期和3期的复极化过程。而Kir通道，参与动作电位的4期，起到让细胞膜电位回到静息电位水平的作用。因此，钾通道的调节在心肌细胞兴奋过程中起到一个不容忽视的作用。研究报道，氧化应激ROS抑制钾通道的复极化过程，从而延长APD，引起室性心律失常和SCD。其主要机制：氧化应激产生的NO-可抑制Kv4.3通道；另一方面，也可以通过S-亚硝基化和cGmp/PKG介导途径来阻止Kv1.5通道，继而抑制快钾通道。然而，除了对上述Kv通道的影响外，还可能通过激活心肌细胞膜KATP（sarcKATP）来调节膜的兴奋性。当心肌急性缺血时，虽然ATP的供应在10～15分钟内仍可以保持在一个相对稳定的水平，但由于缺血缺氧造成乳酸增多，引起pH值的下降，会与氧化应激两者共同促进sarcKATP通道开放，允许K+内向复极电流，进一步引起线粒体ΔΨm去极化，最终缩短APD。

另一种通道是位于线粒体内膜上的KATP（mito-KATP），当其被激活时，保护性的ROS产生，通过激活PKC依赖通路，减少由于缺血引起ROS的蓄积。又有相关研究表明：NO-可以激活Mito-KATP的开放，触发早期和延迟缺血预适应（ischemic preconditioning，IPC），并且增加K+流入维持线粒体的功能和ETC。因此mito-KATP通道可以作为机体的保护通道。

4.对缝隙连接的影响

心脏中的缝隙连接（gap junction，GJ）是由6个连接蛋白组合而成的。GJ用以调节细胞内部代谢物和离子，作为电传递的直接通路，其中有3个重要的连接蛋白亚型（Cx40、Cx43、Cx45）表达于心脏，而Cx43是心室肌细胞的主要亚型。当心肌处于急性缺氧的情况下，ROS激活心脏中的肾素血管紧张素醛固酮系统（renin-angiotensin system，RAS），通过RAS介导的AngⅡ使机体处于高氧化应激状态，然后影响c-Src（氧化还原增敏剂酪氨酸激酶）的功能，抑制缝隙连接Cx43的表达，从而引起电的非均质性和各异向性，促进室性心律失常和SCD发生。实验证明，通过转基因小鼠即ACEI酶过表达（ACE8/8）模拟激活心脏中RAS，可观察到实验小鼠心律失常和猝死的发病率显著增加。并且心肌RAS的激活使c-Src发生磷酸化，从而与闰盘上的紧密连接蛋白-1（ZO-1）竞争结合，导致Cx43六个连接蛋白分离开，继而影响缝隙连接的功能，诱发心律失常和SCD。最近有研究指出，RAS之所以能够使c-Src磷酸化，是因为它使CAV-1发生s-亚硝基化（CAV-1微囊蛋白作为cSrc的保护剂），导致cav1-cSrc分解，引起c-Src游离而被磷酸化（图1-4-2）。

5.对RyR2通道的影响

生理情况下，当心肌细胞处于兴奋状态时，诱发的动作电位直接激活肌质网上的兰尼碱受体2（RyR2），使SR中钙离子流入胞液。当心脏处于舒张期时，内质网上的SERCA摄入胞液中的钙离子重新进入SR，为下一次收缩期钙离子的释放做好准备。RyR2作为一种靶向蛋白对氧化应激极为敏感。大量相关研究发现：在心力衰竭和心肌梗死模型中，ROS会通过激活CaMKⅡ，增加L型钙离子通道和SERCA的活性，引起流入胞内的钙离子增加，并让SR中的钙离子发生超载；另一方面，ROS还会引起RyR2翻译后的修饰异常，使其发生硫醇化，两者共同介导RyR2通道开放异常引起钙泄漏，进一步影响其收缩和舒张功能，该过程称为钙离子介导的钙离子释放（Ca2+-induced Ca2+release）。当机体发生缺血再灌注时，虽然短期缺氧对RyR2活性起到一定抑制作用，一旦发生再灌注会立即恢复RyR2的活性，引发钙离子爆发性的释放，从而形成钙火花，诱发DADs，导致室性心律失常。研究表明，衰老使机体处于高氧化应激水平，ROS促进RyR2通道的开放，但对SERCA抑制效果并不十分显著，因此，两者协同作用，共同促进钙离子爆发性的释放。另外，有研究发现，二硫苏糖醇DTT（一种抗氧化剂）能够逆转RyR2硫醇化的氧化过程，起到缓解钙离子内流的作用，从而降低老年人心律失常的发病率，对预防SCD起到积极的作用。

（三）ROS对非离子通道的调节

腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是心肌细胞能量代谢的调控因子。当机体内线粒体功能异常导致ATP合成减少时，通过AMP/ATP比值的升高来激发ATP产生和减少ATP消耗。据相关报道称：当AMPKγ2调节亚基发生突变时，如基因型PRKAG2 T172D，会降低钠离子通道的活性，并且增加晚钠电流通道的表达，从而延长APD和诱发EADs；此外，PRKAG2（A302G）的错构突变基因型容易诱发电生理紊乱性疾病如预激综合征。另一方面，除了上述对电生理的影响外，它还会对心肌结构造成损伤，包括：糖原累积、心室肥厚、脂肪酸的氧化障碍，而这些影响最终都会导致心律失常和心源性猝死的发生。相关研究文献提出：饱和脂肪酸通过PKC-NOX2的途径，激活总ROS水平，进一步引起钙离子水平紊乱，从而导致心律失常。由于AMPK基因型的突变影响脂肪酸转运蛋白-1（α-MHC FATP1）的活性，而后者又可以增加游离脂肪酸的摄入和蓄积，导致电传导异常性心律失常，如QT间期的延长。因此我们提出假设，饱和脂肪酸对机体产生的氧化应激过程可能涉及AMPK的调节。

三、抗氧化治疗对心源性猝死的防治作用

目前，尚无直接的证据证明哪些药物可以防治SCD，但有些药物通过对基础疾病的治疗在心源性猝死的一级预防中起一定的作用。如心肌梗死的患者使用β-受体阻滞剂能够预防SCD的发生。常用的抗心律失常药物都是以离子通道作为治疗靶点，防治SCD的作用有限，且副作用大。如前所述，氧化应激与心律失常的关系密切，如果深入了解了氧化应激诱导心律失常的确切发生机制，抗氧化治疗是否可能替代传统的离子通道阻断剂并成为防治SCD的新型治疗手段呢？

首先，在氧化应激的状态下，线粒体功能损伤的最终结果是mPTP的开放。那么，抑制mPTP的开放就能减少心律失常的发生吗？mPTP抑制剂（CsA），通过PKC依赖的信号通路激活mKATP通道，促使钾离子进入胞内，并抑制ROS介导ΔΨm的去极化过程，进一步阻止线粒体RIRR正反馈过程，从而缓解钙离子的超负荷达到抑制或减少心律失常的发生。然而研究结果并非一致，Xie等研究发现CsA并不能减少心律失常的发生。另有作者通过给予线粒体苯二氮受体（mBzR）抑制IMAC的活性，阻止ΔΨm震荡，减少心律失常的发生。ROS蓄积诱发ΔΨm震荡并且激活sarcKATP，能够引起心肌细胞动作电位时程的不稳定性并影响其不应期，从而使局部发生复极化，诱发折返性心律失常。因此，通过ROS正反馈作用所引起的线粒体损伤，需首先影响IMAC，为mPTP的开放做好准备，线粒体中钙离子的摄入能增加脱氢酶的活性，生成ATP，从而对能量供给进行调节，抑制线粒体钙离子超载保护心脏免受缺血再灌注损伤，达到抗心律失常的作用。钙离子单向传递体（mitochondrial calcium uniporter，MCU）抑制剂能抑制线粒体中钙离子的摄入，缓解钙离子超负荷，可阻止线粒体进一步失活；防治心肌细胞凋亡。另外，通过激活线粒体内膜上的mito-KATP（mitochondrial ATP-sensitive K+current）通道可产生ROS，并触发PKC等信号转导通路，从而调节细胞膜的离子流活动。研究发现，使用mito-KATP通道抑制剂可以消除缺血预处理（ischemic preconditioning，IPC）抗心律失常的作用；而使用Mito-KATP通道激活剂，可阻止ΔΨm去极化，避免线粒体内膜发生震荡，从而稳定线粒体膜电位和其功能，最终起到抗心律失常的作用。

其次，Cx43是心室主要的缝隙连接蛋白，其表达下降可诱发心律失常。当机体处于氧化应激状态时，线粒体功能损伤引起ROS的蓄积，激活RAS系统，进一步降低Cx43的表达，影响钠离子内流。但通过给予如维生素E或C等外源性抗氧化剂，预防心源性猝死的效果并不理想，而使用线粒体抗氧化剂（mito-TEMPO），心律失常发生率则明显下降。新近研究发现，NHE基因敲除鼠能避免高脂引起的心血管疾病的损伤，与给予NHE抑制剂所得实验结果对心血管的保护效果类似。其机制是：当心肌细胞发生缺血时，NHE抑制剂通过减少钠离子内流，防止胞内钙离子的蓄积；同时维持了线粒体的完整性，减少ROS的生成，抑制了心律失常的发生。

再者，ROS可以激活由CaMKⅡ介导的多种信号转导途径，诱发心律失常。相反，抑制CaMKⅡ的作用有利于防止心律失常的发生。实验研究发现，高血压小鼠给予CaMKⅡ抑制剂（KN-93）可起到防止氧化应激诱发VT的作用。临床研究也证实：CaMKⅡ抑制剂能减少儿茶酚胺多形性室性心动过速的发生，其机制是CaMKⅡ通路通过磷酸化RyR2通道，使钙离子发生泄漏；并激活晚钠电流，进一步引起胞内钠离子的超载；此外，还可以通过激活L-型钙通道，促进胞内钙离子超载。因此，通过抑制CaMKⅡ信号传递通路可以防止胞内钠离子的蓄积，维持SR中钙离子的浓度，避免因EADs诱导心律失常的发生。

总之，通过抑制氧化应激来防止心律失常发生的研究，还处于实验阶段，目前报道还不多，并有相左的结果，由于机制复杂，临床应用还有待进一步的研究。

四、小结与展望

随着SCD在心脏疾病中的发生风险逐年上升，现有的治疗方法存在一定的局限性，对于SCD的发生没有很好的评估手段。因此，研究心律失常发生的上游机制将有助于预防及控制SCD的发生。越来越多的研究表明，线粒体氧化应激反应在恶性心律失常的发生发展中占据着举足轻重的地位。当机体缺血缺氧时，ETC功能受损引起ATP合成减少，并伴有异常的NADPH水平，两者同时降低机体内ROS清除功能；ROS的蓄积激活CaMKⅡ、c-Src、PKC等信号分子改变心肌细胞中多种离子流和缝隙连接，RyR2通道失活，通过多种机制协同诱导心律失常和SCD的发生。因此，从线粒体氧化应激、致死性心律失常和SCD之间的关系作为突破点，曲突徙薪，通过抑制氧化应激引起的心电活动异常，作为抗心律失常药物新兴的治疗靶点，有望成为预防心源性猝死的另一新方法，但未来的路还很长很长。

（韩璐 李菊香）

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