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七、出生低体重与儿童肾脏病
大量流行病学数据表明,早产儿与出生低体重儿是高血压、蛋白尿、慢性肾脏病的高危人群。注意避免出生低体重和早产显得尤为重要。
1.出生低体重和早产儿的潜在肾脏问题
出生低体重:出生体重<2500g(世界卫生组织)
早产儿:胎龄<37周(259天)出生的新生儿。
现代医学认识到,早产、出生低体重是慢性肾脏病的危险因素,除了先天性肾脏病儿童以外,即使在儿童时期并无明显的肾脏病,围产期疾病(指怀孕28周到胎儿出生1周时期内所患疾病)也可影响以后的健康。出生低体重可由胎儿在子宫内生长受限或早产导致。
早产儿及出生低体重儿患肾脏疾病的风险增加,而且在今后很长时间里,其患病风险依然很高。
2.早产儿与出生低体重影响儿童肾脏疾病可能的外在原因
随着早产儿存活率不断提高,多数肾脏发育尚未完成的早产儿也可存活。
早产儿在新生儿重症监护室救治过程中,难免需要使用有一定肾毒性的药物,存活下来的早产儿存在肾脏损伤但不易被发现。
3.早产儿与出生低体重影响儿童肾脏疾病发生的内在机制
许多成人的疾病事实上起源于胎儿期。在疾病或营养匮乏的环境中,胎儿必须对如何使用资源来实现最大化的生存做出选择,甚至以增加对慢性疾病的易感性和成年期的死亡率为代价,这些现象都可能发生在出生低体重者。与此相关的问题包括肥胖、高血压、胰岛素抵抗、冠心病等。
由于人类肾单位数目的变化很大(从20万到200万),早产及出生低体重儿肾小球、肾小管发育不成熟,肾单位减少,肾小球超滤过,导致肾小球损伤,所以无论是先天还是后天肾单位数目的减少都使其更易患高血压、慢性肾脏病。人肾单位的减少在初期可以维持正常的肾小球滤过率,这是通过肾单位扩大、肥大来代偿的,个体肾单位扩大可增加肾小球的有效面积;随着时间的推移,这种适应性反应反而变得有害。另外增加肾小球面积可以导致钠潴留继而造成全身性高血压,同时肾小球高滤过影响肾脏的自动调节机制,产生肾小球内高压和蛋白尿。
这些过程导致肾脏变得硬化和衰老,反过来又导致了额外肾单位数目减少和残余肾单位更高的滤过功能,最终导致更快速肾损伤的恶性循环。
当个体在出生后出现继发性因素,如高盐摄入、生长追赶、肥胖和妊娠,这些因素可以促进肾小球的高滤过和高血压,引起肾小球硬化,从而加速肾单位毁损。此外,伴随老龄化的动脉硬化可以导致肾硬化,肾单位数量减少。肾单位减少的个体,如出现新的肾小球疾病,肾功能不全的进展速度可能会明显加快。
因此,对早产儿或出生低体重儿进行肾功能及血压的终身随访非常关键。与此同时,应尽量避免使用有肾毒性的药物,这样有助于多数慢性肾脏病的预防。
4.孕妇影响新生儿肾脏发育的因素
5.早产儿及出生低体重未成年肾脏疾病的常见类型
★ 急性肾损伤(AKI)
急性肾损伤是慢性肾脏病的危险因素,AKI曾经被认为是可逆性灌注损伤,但是越来越多的证据提示 急性肾损伤所引起的损伤是累积性的,所以早产儿和出生低体重儿发生 急性肾损伤几率的增加导致慢性肾脏病的发生率增加。目前新生儿没有一个明确的血清肌酐水平标准来表明肾脏的损伤,所以增强发现肾损伤意识,最大化的减少肾脏损伤,对于早产儿的将来是非常有必要的。
★ 局灶节段性肾小球硬化(FSGS)
原发性的 局灶节段性肾小球硬化与足细胞相关的基因突变有关,继发性者与慢性肾小球肾炎、感染、高血压、肥胖、药物以及出生低体重等有关。
早产儿及出生低体重儿肾单位数目减少,足细胞减少或损伤,可能与 局灶节段性肾小球硬化有关。此外,胎儿期肾小球结构过早停止发育可能比直接损伤足细胞造成更严重的后果,母亲的生活压力、营养情况、是否酗酒以及是否患有心脏病或高血压等许多因素都会影响子代肾小球的发育,其肾小球过早停止发育可导致 局灶节段性肾小球硬化的发生。
此外,出生低体重可促进肾小球系膜基质的改变,如肾小球系膜扩张和透明变性,这可能是发生 局灶节段性肾小球硬化的另一个原因。
6.早产儿及出生低体重儿与成年慢性肾脏病的关系
研究表明,早产儿及出生低体重使成人患糖尿病和高血压的风险显著增加,而高血压、糖尿病是慢性肾脏病的重要发病原因,也是慢性肾脏病进展重要的危险因素,关注高血压、糖尿病,也就是关注肾脏病。
● 孕期母亲应合理饮食,摄入蛋白质及微量元素应适宜,控制体重以防止肥胖、糖尿病的发生,避免肾毒性药物和抗生素的使用。
● 早产儿及出生低体重儿未成年时期易患肾脏疾病,主要原因是其出生时肾单位数目减少。
● 早产儿及出生低体重儿成年时期易患高血压,主要机制与盐敏感性增加 有关,低盐饮食可能可以预防高血压的发生。
这里对儿童肾脏病的治疗问题做一个简单的概括:
首先重视胚胎优选,重视早期筛查,特别是避免出生低体重和早产儿、先天性肾及尿路畸形;其次重视儿童急性肾损伤,特别是不典型溶血性尿毒综合征(aHUS)所导致的急性肾损伤,因易进展为终末期肾病,移植后易复发,长期以来一直无特效治疗药。随着特异性阻断C5活性的单克隆抗体(依库珠单抗)的出现,该病也得以控制,但价格极为昂贵。儿童和青少年急性肾损伤医疗资源不平衡导致众多发展中国家儿童和青少年患者未能得到及时治疗而死亡。
鉴于先天性和遗传性疾病的特点,儿童慢性肾脏病医疗资源一直局限于免疫治疗。随着遗传学和诊断学的提高,新型药物研发解决了小儿肾病一直无有效治疗药的问题。另外,抗利尿激素受体拮抗剂的出现,可阻止多囊肾患者囊肿生长从而保护肾脏功能。抗利尿激素受体拮抗剂是成人常染色体显性多囊肾病的首个有效治疗药,同时对常染色体隐性遗传性多囊肾病也有一定疗效。然而,新型治疗药的高额成本大大降低了治疗进展给患者带来的益处。解决罕见疾病高额医疗成本是未来小儿肾脏病治疗的关键。
随着基因检测技术的发展,很多遗传性肾脏病的遗传基础已经被揭示,但由于先天肾脏病临床表型的异质性及遗传基础的复杂性,还有许多罕见遗传性肾脏病相关的基因尚未被挖掘。科学技术的不断进步和经济的发展,以及人们对先天因素对肾脏病的发生影响的认识提高,也印证了古代大医家张景岳对先天因素的认识。有感先贤的伟大,有诗为赞:
儿童肾病有夙根,先天不足多病衍。
胎元禀赋须强厚,景岳之言示千年。