20世纪90年代初免疫营养素因其具有调节免疫和炎症反应的作用开始应用于肿瘤患者，当时人们认识到的“免疫营养素”种类较少，用于临床实践的一般仅限于谷氨酰胺、精氨酸和鱼油，对其作用的认识也十分有限，主要涉及调节免疫和炎症反应方面，由于当时已有的随机临床试验设计存在缺陷、样本量小、异质性大，且对于免疫营养素作用的认识仅限于单一免疫营养素，无法确定其合用后对免疫状态的影响，故免疫营养应用于肿瘤患者存有疑虑。随着对肿瘤发生发展机制、肿瘤预防和治疗探索的深入，免疫营养素对肿瘤患者作用的研究扩展到对代谢的调节作用及直接的抗肿瘤作用，其种类也不断丰富。循着免疫营养素的发展轨迹，不难发现，其之所以可以应用于肿瘤患者，正是因为在肿瘤的发生、发展、预防和治疗的过程中伴随着营养、免疫和代谢的改变，而针对这些改变，免疫营养素发挥了改善营养状态，调节免疫、炎症反应和代谢以及直接抗肿瘤等作用。

肿瘤患者的炎症、代谢、免疫、营养等状态错综复杂，相互影响（图1-2-1），免疫营养治疗不是一种单纯给予营养物质的技术，而是调节免疫、代谢和炎症过程的针对性营养治疗，它是一种“药物”的干预，可能为肿瘤治疗开启新的大门。此节将就目前的研究进展从肿瘤与免疫营养素的角度分别总结介绍。

炎症与肿瘤并非新的话题，早在1863年Virchow就提出了二者之间联系的假设，2009年Colotta等 ^［1］更将其补充为肿瘤的第7大特征。炎症贯穿肿瘤发生发展的始终：感染、自身免疫性疾病、环境致癌物等导致了炎症的发生，尤其是慢性炎症，炎性细胞能产生活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）和活性氮中间产物（reactive nitrogen intermediates，RNI），二者会导致DNA损伤并减弱细胞的错配修复作用，进而导致肿瘤的发生，而DNA的损伤又会导致炎症的发生 ^［2］；肿瘤形成后，会营造适合其生存的慢性炎性微环境 ^［3］，其中的浸润细胞（如巨噬细胞等）、趋化因子、细胞因子等能促进肿瘤生长、血管生成及上皮间质转化等，且此慢性炎性微环境中的肿瘤相关巨噬细胞和调节性T细胞等也参与了免疫抑制和肿瘤逃逸等环节。另外，肿瘤患者存在系统性炎症反应，影响着胰腺癌、膀胱癌等肿瘤的临床结局 ^［4］；放、化疗等传统治疗手段在杀伤肿瘤的同时所造成的坏死物质也会引起炎症的发生，另外，手术治疗后肿瘤患者也处于局部与全身炎症、氧化应激的状态。

肿瘤发生发展过程是与免疫系统周旋的过程。免疫编辑学说描述了肿瘤细胞如何逃过免疫系统的“追捕”进而发生发展的过程。人体的免疫系统负责防御、监视、清除病原体和衰老、损伤的细胞等，包括清除肿瘤细胞。依靠天然免疫和获得性免疫，将其有效清除，便是免疫编辑的第一阶段——免疫防御过程。第二阶段即免疫平衡阶段，在此阶段肿瘤细胞在免疫系统的“围攻”下通过进一步的基因突变和代谢改变等来抑制、逃避免疫系统，进而逐渐进展到第三阶段——免疫逃逸，肿瘤细胞突破免疫系统的束缚，不断生长、侵袭、转移。由此，针对免疫系统与肿瘤发生发展的关键环节来进行干预是肿瘤治疗的策略之一。除了抗肿瘤抗体、过继性T细胞疗法、肿瘤疫苗、免疫检查点阻滞等免疫治疗，传统的放疗不但能引起细胞的DNA断裂，还通过使肿瘤细胞凋亡、坏死等激活免疫系统，利用机体免疫功能将其清除。而手术、麻醉等也会损害肿瘤患者的免疫系统，使其免疫力降低 ^［5］。

细胞代谢重编程在过去十年里引起了高度的关注，研究热度逐渐提升。肿瘤细胞通过能量与营养物质（糖类、脂肪、蛋白质）的重编程来满足其快速生长和增殖对能量与生物合成的需求，即使在营养物质匮乏的情况下，依然能营造出适合其生长的环境，被列为肿瘤的新特征之一。例如人们熟知的Warburg效应就是其一，即使周围环境中氧供充足，肿瘤细胞的糖酵解与有氧糖酵解作用较正常细胞增强。脂肪酸、氨基酸的合成与分解代谢同样异于正常细胞，尤其是谷氨酰胺、丝氨酸和甘氨酸，能通过代谢途径调节肿瘤细胞的生长。另外，各种物质的代谢改变间相互关联，代谢的改变还影响着肿瘤细胞的信号传递。除肿瘤细胞外，肿瘤患者体内的肿瘤相关免疫细胞也发生了代谢改变 ^［6］，这种代谢重编程影响着免疫细胞的功能，使微环境更利于肿瘤细胞生长。

肿瘤患者经常发生营养不良、恶液质及体重下降 ^［7］。炎症、免疫抑制、代谢改变伴随着肿瘤的发生发展，三者你中有我，不可分割，相互促进，形成恶性循环，影响患者的营养状态。另外，手术、放疗、化疗等治疗方法可进一步损害肿瘤患者的免疫系统，加重营养不良，增加其复发及死亡的风险。

针对上述内容，免疫营养素不仅能为机体提供能量和营养底物、维持机体氮平衡和组织器官结构与功能、参与机体正常代谢，还能调控炎性介质的产生和释放过程以及抗氧化作用，刺激免疫细胞、增强免疫应答能力、维持肠道屏障功能，调控应激状态下的机体代谢过程，并具有直接抗肿瘤作用，从而改善患者的临床结局（图1-2-2）。

免疫营养能够增加机体内氮潴留，减少肿瘤蛋白质的合成，增加机体蛋白质的合成，并通过减少胰岛素抵抗改善糖代谢，通过调节酸碱平衡、抗氧化应激、降低体内肿瘤相关细胞因子水平等机制来维持机体的稳态，维持细胞、组织与器官的代谢。同时能够增加肝脏血液灌注，减轻内毒素对门静脉系统的破坏，维持并改善肝脏的代谢功能，提高肝脏杀菌能力。

免疫营养素如不饱和脂肪酸与炎症的研究不断进展。核因子KB（nuclear factor kappa B，NF-KB）、环氧化酶（cyclooxygenase，COX）以及脂氧合酶（lipoxygenase，LOX）3条蛋白通路是慢性炎症无限循环发展的重要环节，也影响着肿瘤的发生发展。n-3多不饱和脂肪酸（n-3 polyunsaturated fatty acids，n-3 PUFAs）与n-6PUFAs是COX和LOX的重要底物，n-3PUFAs经催化产生的物质如血栓烷A3等具有抗炎作用，而n-6PUFAs产生的物质则具有促炎作用。另外n-3PUFAs能抑制NF-KB通路，进而抑制炎症因子、趋化因子等炎症介质的释放而抑制炎症的发生 ^［8］。

氧化应激是炎症过程中的重要一环，谷氨酰胺（glutamine，Gln）能促进谷胱甘肽的合成；维生素C、维生素E及维生素B家族主要通过抗氧化作用起非特异性免疫调节作用；微量元素如硒、锌、铜等，通过参与机体抗氧化应激酶及蛋白质的合成，调节机体免疫功能。

许多免疫营养素是免疫细胞生长、活化过程中不可或缺的关键原料，如谷氨酰胺是巨噬细胞、淋巴细胞的原料，精氨酸缺乏会影响免疫细胞的功能，尤其是淋巴细胞的功能 ^［9］。

免疫营养可以参与机体免疫反应的各个环节，调节炎症细胞及炎症因子的功能，并加速组织修复，增强机体免疫力。精氨酸通过氧化氮合酶（nitrfic oxides synthase，NOS）催化生成一氧化氮（NO），参与组织血管扩张，维持血液通畅，改善微循环；还可以与谷氨酰胺共同作用，使胸腺增大，淋巴细胞增多，自然杀伤细胞（NK）的数量和活性增强，并加强吞噬细胞和中性粒细胞的杀菌能力；两者还可以调节多种生长因子和细胞免疫因子的产生，如增强脾脏单核细胞白介素-2（IL-2）的分泌及活性，控制体内IL-1、IL-2、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等多种促炎因子的浓度，提高以T淋巴细胞间接反应为中介的免疫防御与免疫调节作用，抑制淋巴细胞和单核细胞黏附，降低抗原刺激的淋巴细胞反应，从而达到增强机体免疫能力的作用。免疫营养还可以参与尿素和多胺等物质代谢，在DNA复制、细胞周期调控等方面发挥重要作用。同时通过促进垂体生长激素和催乳激素的分泌，促进胰腺分泌胰岛素、生长抑素、胰多肽等，从而发挥间接的免疫调节作用。

免疫营养成分具有保护肠黏膜屏障结构与其机械、生物屏障、免疫功能，调节肠道微生态的作用。Gln作为肠上皮细胞的主要能量来源，可修复肠上皮，维持肠道机械屏障功能，防止肠道细菌和毒素易位，减少肠源性感染；益生菌及益生元能调节细胞免疫和体液免疫，具有抗炎作用。如益生菌能调节肠道微生态，维持肠道正常菌群，避免细菌移位进入肠上皮，减少肠源性感染的发生，加强肠黏膜的生物屏障功能。益生元能增加肠道相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue，GALT）及外周血中淋巴细胞和（或）白细胞的数量，进而会促进肠道相关淋巴组织对分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，sIgA）的分泌，加强肠道的免疫屏障作用，sIgA又能增强腹膜内的巨噬细胞对细菌等的吞噬能力 ^［10］。

免疫营养素能通过多种途径阻碍肿瘤的生长、侵袭、血管生成和转移。硒的抗肿瘤作用自20世纪80年代起就被广泛研究，尽管流行病学的结果不一致，但大多表现出其具有抗肿瘤作用。体外试验和动物实验发现，无机、有机形式的硒以及硒蛋白在许多类型的肿瘤中均有作用，如对于乳腺癌细胞，硒使上皮细胞间连接更加紧密，进而阻碍肿瘤细胞突破细胞连接发生转移，还能抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGR）的产生，阻碍肿瘤细胞的血管生成；在作用突出的黑色素瘤细胞中，硒能降低IL-18的表达进而减少低氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）的表达，后者的减少又会导致VEGF的表达减少，进而阻碍肿瘤细胞的血管生成 ^［11］。补充外源性谷氨酰胺可提高机体正常组织谷胱甘肽水平，降低肿瘤细胞谷胱甘肽水平，上调促凋亡基因 BAX和凋亡蛋白酶caspase-3表达，下调凋亡抑制基因 BCL2，促进肿瘤细胞凋亡，抑制其增殖。同时，增多的谷胱甘肽能够清除氧自由基，抑制脂质过氧化反应及肿瘤细胞的生长信号转导，阻抑自由基对癌细胞增殖的介导。谷胱甘肽也可以通过激活NOS途径或抑制肿瘤细胞存活的PI3K/AKT凋亡信号通路，抑制肿瘤细胞生长，损伤肿瘤细胞，最终导致细胞凋亡。

免疫营养素除了对肿瘤的直接作用外，还能增强放疗、化疗的疗效，减少其副作用，如不饱和脂肪酸能增强放疗、化疗的细胞杀伤作用，与抗氧化剂一起应用时效果更佳。硒也具有化疗增敏作用，同时还能保护正常细胞，其具体机制仍不清楚 ^［12］。

对肿瘤的研究在不断发展，因此免疫营养素的作用也并非一成不变，目前认识到的免疫营养素的作用在不久的将来回顾时，也许仍是片面、粗浅的，相信随着对肿瘤发生发展与治疗的各个环节机制的探索，会发现更多免疫营养素作用环节，帮助我们更好地理解与应用免疫营养素。部分免疫营养素在体外实验和动物实验中表现出促进肿瘤生长和抗肿瘤的双重作用，如Gln的“氮陷阱”，尽管上述内容已提及了其抗肿瘤作用及具体机制，但许多早期体外实验表明肿瘤组织消耗大量Gln，同时影响机体Gln代谢，致机体Gln含量逐渐减低甚至枯竭 ^［13］。同样的，其他免疫营养素如精氨酸也存在类似现象。故目前关于减少精氨酸或谷氨酰胺摄入来控制肿瘤进展的研究也成为热点。因此免疫营养素可能是一把双刃剑，具体作用如何，还需要大量的基础与临床试验来探索。

根据不同的分类依据将物质分门别类，有利于对其结构、性质、作用等的进一步探索，研究其本质属性和内在联系。免疫营养素并不是新发现的物质，均为常见的营养素，因其有改善患者营养状态，调节机体免疫、代谢和炎症反应的作用而将其专门提出，故目前主要应用的是根据营养素的物质分类，分为氨基酸、脂肪酸、维生素、矿物质、合生元、核苷酸等几大类（表1-2-1）。

氨基酸中研究较多的是Gln、精氨酸（arginine，Arg）、牛磺酸（taurine）及支链氨基酸（branched-chain amino acids，BCAA），后者包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。谷氨酰胺、精氨酸是免疫细胞的原料，谷氨酰胺也是肠道上皮细胞的主要能量来源。不同比例的支链氨基酸合用时效果也不同。

脂肪酸中有n-3（ω-3）多不饱和脂肪酸（PUFAs）、n-6（ω-6）多不饱和脂肪酸、n-9（ω-9）多不饱和脂肪酸以及支链脂肪酸，其中研究较多的是n-3 PUFAs，包括α亚麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。n-3 PUFAs是主要的抗炎物质，而n-6 PUFAs的促炎作用明显，二者比例不同时对肿瘤患者的作用不尽相同。

维生素类中主要包括维生素A、维生素B、维生素C、维生素D和维生素E。维生素A、维生素B家族、维生素C和维生素E主要具有抗氧化作用进而能发挥抗炎、抗肿瘤作用。

矿物质主要有硒、锌、铁等。硒具有抗氧化、直接抗肿瘤作用，铁具有调节免疫的作用，锌与肿瘤的发生发展相关，具有抗肿瘤作用。

Bengmark S等 ^［14］于1998年首先总结了生态免疫营养的概念，即在免疫营养的基础上，增加以合生元（synbiotics）为主的制剂以改善肠道菌群环境，作用是减少病原菌生长和提高支持营养效果。合生元包括益生元（prebiotics）和益生菌（probiotics）。益生菌是有益宿主健康的活体微生物，应用最广泛的主要是乳酸菌和双歧杆菌。益生元是益生菌繁殖所需的不能消化的食物成分，可以使少数有益于机体健康的细菌成为肠道优势菌。

核苷酸是维持机体正常免疫功能的必需营养成分，能帮助机体抵抗细菌和真菌等感染，促进抗体的产生，增强细胞免疫功能。

肿瘤的发生、发展、治疗伴随着炎症、免疫、代谢、营养的改变，四者相互影响，彼此不能截然分开，形成恶性循环；免疫营养素的作用十分复杂，比如不同比例的支链氨基酸合用或不同比例的不饱和脂肪酸合用时效果不同；而同一免疫营养素可能表现出抗肿瘤与促进肿瘤发展的双重作用；不同免疫营养素又具有相同的作用。而免疫营养素混合应用时其整体作用及各免疫营养素的相互作用更是未知。免疫营养素的具体作用机制还在不断发展当中，随着肿瘤、免疫、营养、代谢等方面研究的向前迈进，免疫营养素的作用机制会更加清晰透彻地展现出来，也将会扩展到更多的未发现的领域；免疫营养素的种类也会不断地丰富。食物是免疫营养素的“天然混合配方”，近年来人们对食物与肿瘤关系的研究热度不减，流行病学研究以及食物中主要成分的研究均在逐年增加，以期从肿瘤预防的角度为人们做出指导。目前大多数基础研究仍针对单一免疫营养素，仅有少数研究针对两种或以上免疫营养素的协同作用。临床研究的设计较前完善，质量明显提升，但异质性仍较大，且样本量不足，应用较多的也为混合免疫营养制剂，其具体作用怎样、机制为何，仍是需要攻克的难题，如何根据每种免疫营养素的特性及不同种间的交互作用做到免疫营养素的“精准治疗”也是今后的一大探索方向 ^［15］；目前临床应用于肿瘤的手术、放疗、化疗、造血干细胞移植等多个领域的免疫营养素仍以商品化的混合制剂为主，现有指南对免疫营养的推荐比较受限，其具体的应用剂量、配方组成、应用人群、应用时机、应用持续时间等，需更多的设计良好的临床试验来作为高质量的证据进行相关推荐。

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