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第一节 肿瘤免疫营养学发展
一、我国古代免疫营养学发展历史
中国的传统医学——中医,对健康、疾病预防和治疗及饮食的认识深刻,历史悠久。早在3000多年前的西周,就设有专门负责膳食营养管理的“食医”,为“四医”之首。《黄帝内经》中写道:“空腹食之为食物,患者食之为药物”。唐代医家孙思邈曾提出“食疗”和“药食同源”的观点,认为饮食“太过”和“不足”都对身体有危害,体现了均衡饮食的思想。可见中国的营养学历史源远流长,“药食同源、寓医于食”是其精髓所在。中医“免疫”一词始见于19世纪的《免疫类方》一书。《说文解字》中提到,“疫疠之鬼,民皆疾也”,是对“疫”一词的注解。《黄帝内经》写道:“正气存内,邪不可干”,“邪”即邪气,泛指一切致病因素,“正”即正气,指人体的生理功能、防御疾病以及康复的能力,认为疾病就是在一定条件下邪正斗争的反映,中医重视正气,提出了扶正祛邪的治疗方法,这是中医药免疫学的核心理论,指导了几千年的中医实践。
二、现代免疫营养学的发展历史
免疫营养学是在对免疫学与营养学研究的不断进展中,发展出的另一门独立学科,始于1810年对营养不良导致胸腺组织萎缩这一现象的发现。与其他新兴学科一样,始于零星的发现,继以大量的实验及临床研究,进而不断完善。免疫营养学的发展随着社会进步和变迁,历经了以下5个阶段 [1]:①维生素时期:维生素在20世纪初被发现,并在20世纪20、30年代兴起研究高潮,人们对于维生素及营养支持重要性的不断认识,使维生素在那个没有抗生素的年代成为疾病治疗的重要手段;②战时萧条期:在二战的背景下,免疫营养学研究一度萧条,但这一时期却留下了大量对于无其他感染或损伤、仅因恶液质及营养不良而死亡的患者的相关记录;③抗生素时期:1929年弗莱明发现了青霉素,开启了抗生素时代的大门,这一伟大突破使营养支持及免疫营养学的发展,在20世纪40、50年代跌入低谷;④再兴期:20世纪六七十年代,人们再次燃起了对免疫营养的研究热情,基础和临床试验不断涌现;⑤对数发展期:20世纪70年代后,免疫营养的研究数量呈现对数型增长,随着免疫营养制剂的商品化发展,逐渐被应用到重症医学如烧伤治疗、炎症性肠病及肿瘤治疗等多个领域。
三、营养支持的观念转变
在过去的二十余年中,人们逐渐认识到,患者的健康状态不仅取决于营养支持能提供的热量多少,更取决于其成分为何。同上所述,营养与免疫息息相关,住院患者的营养摄入不足往往会改变其免疫状态,进而导致感染及炎性并发症的发生,这一结果又会进一步加重营养不良,不断恶性循环。人们迫切需要找到一些有针对性的营养物质,期待其大量应用不仅能提供营养,还能改善患者的免疫状态,来打破这种恶性循环。因此,免疫营养进入了人们的视野,不仅使其突破“理论”层面,从一个概念,进展到临床的“实践”层面,研究者们还希望通过大量的临床试验,利用其药理作用,将免疫营养从临床“支持”过渡到临床“治疗”的层面,即免疫营养治疗。
四、从肿瘤营养学到肿瘤免疫营养学
肿瘤的发生率呈逐年上升趋势,肿瘤患者常常伴随着营养不良与恶液质状态,加之手术、放疗、化疗等治疗措施往往会加重上述问题,肿瘤患者的营养问题不容忽视。近年来,人们发现营养在肿瘤的发生发展、预防、治疗,乃至肿瘤患者的预后及生活质量中都发挥重要作用,因此,“肿瘤营养学”这一新兴学科正在形成并兴起。随着基础研究的进展,一些特定的营养物质,不但能改善患者的营养状况,还能发挥调节机体的免疫及炎性反应的作用,于是肿瘤营养学的一个分支学科——肿瘤免疫营养学应运而生。
无论是从免疫营养、营养支持观念的转变,抑或是肿瘤营养学的角度来理解肿瘤免疫营养学这一新兴学科的发展,我们都能看见其必然性及必要性,是历史的选择和医学发展的巨轮在推动着这一学科的形成。
肿瘤免疫营养的基础研究在不断突破,对免疫营养素的认识,以及对肿瘤、免疫、营养三者之间关系的认识不断加深,体外实验、动物实验的开展为其提供了充分的理论基础。研究者们对单一免疫营养素,如谷氨酸、精氨酸、硒等与肿瘤发生、发展及治疗的关系的研究逐渐深入,但对各营养素之间形成的交互作用网络知之甚少。在强调精准医学的今天,具有“特异性”的营养治疗无疑是发展趋势,这就要求研究者及临床工作者对免疫营养素之间的相互作用做更深入的研究,以便形成更“精确”的肿瘤免疫营养配方 [2]。
肿瘤免疫营养的临床应用也在逐年增加。主要体现在肿瘤免疫营养对患者免疫功能和炎症影响的研究以及对患者临床结局影响的研究两方面。相比于对临床结局影响的研究,前者数量明显较少,且大多集中在对接受放化疗患者的相关免疫、炎症指标的检测,所应用检测指标并不统一(如细胞因子、C反应蛋白、CD4 ﹢与CD8 ﹢淋巴细胞比值等),所得结果也并不一致,且大多数注重“量”的研究,如免疫细胞的计数,而非对免疫细胞功能的评价 [3,4]。临床结局方面的研究始于1992年Daly等 [5]对上消化道肿瘤患者术后应用含精氨酸、n-3脂肪酸及核苷酸的免疫营养配方对临床结局的影响的研究,发现与应用标准肠内营养的患者相比,应用免疫营养治疗的患者,其损伤及炎性并发症发生更少,淋巴细胞有丝分裂恢复更快。在此之后关于肿瘤患者应用免疫营养治疗的研究不断涌现,涉及多种肿瘤患者的手术、放化疗及造血干细胞移植等多个方面,尤其是在消化道肿瘤患者围术期应用免疫营养的研究数量更为突出,在其后的荟萃分析 [6]中我们看到了肿瘤免疫营养在降低胃肠道肿瘤患者围术期感染及非感染并发症,缩短其住院时间方面优势明显,因此在多个指南 [7]中被列为A级推荐。大量的临床研究为其临床应用提供了强有力的证据支持。
但同时我们也看到,体外实验及动物实验显示了一些免疫营养素促进肿瘤和抑制肿瘤生长的双重性,且基础实验多针对单一免疫营养素的治疗,而临床试验多应用混合免疫营养制剂。同时,尽管很多临床试验显示出了肿瘤免疫营养治疗的积极作用,但一些试验显示了阴性结果甚至是相反的结果。且对于败血症、血流动力学障碍的患者,各指南的推荐意见不一致,如欧洲肠外肠内营养学会(European Society for Clinical Nutrition and Metabolism,ESPEN)指南 [8]及重症监护医学协会(Society of Critical Care Medicine,SCCM)和美国肠外肠内营养学会(American Society for Parenteral and Enteral Nutrition,ASPEN)指南 [9]支持在轻到中度败血症患者中应用精氨酸,不推荐在重度败血症患者中应用,而加拿大临床实践指南(Canadian Clinical Practice Guidelines,CCPG) [10]则认为精氨酸不能应用于败血症患者。
期待有更多的基础突破性研究明确单一免疫营养素或复合免疫营养制剂的作用机制,使其实现“精准”治疗;期待更多的设计良好的、更注重免疫细胞功能而非其数量的大型临床试验从数据方面对肿瘤免疫营养的临床应用提供证据。显然,要使肿瘤免疫营养治疗成为广泛接受的常规治疗手段,无论在基础实验还是临床研究方面,我们任重而道远。
(崔久嵬 刘玉迪)
参考文献
1. Beisel WR. History of Nutritional Immunology: Introduction and Overview. J Nutr, 1992, 122 (3 Suppl):591-596.
2. Dupertuis YM, Meguid MM, Pichard C. Advancing from immunonutrition to a pharmaconutrition:a gigantic challenge. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2009, 12 (4): 398-403.
3. Machon C, Thezenas S, Dupuy AM, et al. Immunonutrition before and during radiochemotherapy: improvement of inflammatory parameters in head and neck cancer patients. Support Care Cancer, 2012, 20 (12): 3129e35.
4. Sunpaweravong S, Puttawibul P, Ruangsin S, et al. Randomized study of antiinflammatory and immune-modulatory effects of enteral immunonutritionduring concurrent chemoradiotherapy for esophageal cancer. Nutr Cancer, 2014, 66 (1): 1e5.
5. Daly JM, Lieberman MD, Goldfine J, et al. Enteral nutrition withsupplemental arginine, RNA, and omega-3 fatty acids in patientsafter operation: immunologic, metabolic, and clinical outcome. Surgery. 1992, 112 (1): 56-67.
6. Song GM, Tian X, Zhang L, et al. Immunonutrition Support for Patients Undergoing Surgery for Gastrointestinal Malignancy: Preoperative, Postoperative, or Perioperative?A Bayesian Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Medicine (Baltimore), 2015, 94 (29): e1225.
7. August DA, Huhmann MB, American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN) Board of Directors. ASPEN clinicalguidelines:nutrition supporttherapy during adultanticancertreatmentand in hematopoietic cell transplantation. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 2009, 33 (5): 472-500.
8. Nygren J, Thacker J, Carli F, et al. Guidelines for perioperative care in elective rectal/pelvic surgery: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS ®) Society recommendations. ClinNutr, 2012, 31 (6): 801-816.
9. McClave SA, Martindale RG, Vanek VW, et al. Guidelines for the Provision and Assessment of Nutrition Support Therapy in the Adult Critically Ill Patient: Society of Critical Care Medicine (SCCM) and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN). JPEN J Parenter Enteral Nutr, 2009, 33 (3):277-316.
10. Heyland DK, Dhaliwal R, Drover JW, et al. Canadian clinical practice guidelines for nutrition support in mechanically ventilated, critically ill adult patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 2003, 27 (5):355-373.