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精准医学时代的高血压治疗——病因学分型
精准医学主要依托计算(或称数据、数字)技术(computing technology),以及计算技术所支撑的生物技术、影像技术以及传输技术。我们也把这种计算或数据技术称为大数据技术,主要特征是速度快、储量大。生物技术则主要包括基因、蛋白质等生物大分子分析技术,以及代谢产物等海量小分子分析技术,可以看到疾病的蛛丝马迹。影像技术主要包括超声、X线、CT、磁共振等技术,可以看清楚疾病。传输技术则指无线通讯、云平台以及互联网所构成的快速数据传输系统,分享知识与智慧。这些技术能力为多种疾病的精准诊治提供了可能性。
高血压是最常见的心血管疾病,是大部分国家最重要的致死、致残原因。因为每5位成年人就有1例高血压患者,患者人数巨大,所以,依靠传统的医疗模式根本不可能管理好高血压。大部分高血压患者不知道自己患有高血压,或者直到发生了脑卒中或心肌梗死后才开始进行治疗和管理,根据我们2012年进行的全国抽样调查,高血压的控制率只有10%左右。但上述数据技术等技术能力将能够从两个方面提升我们的管理能力:一是提高群体水平上的可及性,发现并管理每一位高血压患者;二是提高个体水平上的准确性,即所谓的“精准医学”。到底该如何利用“精准医学”提升高血压的管理呢?需要阐明高血压的病因,并在病因学分型的基础上进行对因治疗。
“高血压”概念的形成与发展
沿用至今的袖带法血压测量技术进入临床应用之后不久,英国科学家Clifford Allbutt即发现有些人并无明确的导致血压升高的疾病,比如肾上腺、肾脏、甲状腺以及主动脉等疾病,但血压却显著升高,他把这种情况命名为“hyperpiesis”。“piesis”源自希腊语,是“压力”的意思。后来,他发现“hyperpiesis”可能是多种疾病的一个共同临床表现,因此,又进一步提出了“hyperpiesia”这样一个综合征的疾病概念 [1]。再后来,他因为长时间在法国工作,常使用“hypertension”一词代替“hyperpiesis”。“tension”源自拉丁语,有“向外伸张力量”的意思,描述血流对血管壁的压力更为贴切。自此,“hyperpiesis”与“hypertension”两个词并用了一些时间,最终“hypertension”留了下来,而“hyperpiesis”现在已经很少有人知道,连带着“hyperpiesia”也消失了 [2]。最终“hypertension”又逐步取代了“hyperpiesia”所代表的疾病概念,而用“high blood pressure”描述血压升高这种临床表现。在美国,长期使用“high blood pressure”,比如JNC系列指南一直使用这一描述,美国心脏协会(AHA)的高血压理事会直到最近才把“Council for High Blood Pressure Research”改为“Council on Hypertension”。这些变化一方面体现了高血压的复杂性,同时也体现了我们对高血压认识的不断深化。
尽管在“hypertension”出现后不久即有了“essential hypertension”的说法,但“hypertension”最初描述的实际上就是所谓的“原发性高血压”,但后来“hypertension”被用来泛指“高血压”,从而才有了我们今天采用的“继发性(secondary)”与“原发性(essential或primary)”高血压的描述与分类方法。前者长期以来主要指发生在肾上腺、肾脏、甲状腺和主动脉的几种疾病,后来部分高血压指南增加了阻塞性睡眠呼吸暂停,但仍有异议;而后者,则是指那些没有明确致病原因的高血压。第二次世界大战以后,随着人口的老龄化与生活方式的变化,所谓的“原发性高血压”的患病率迅速上升,巨大的社会需求所产生的商业利益极大地促进了降压药物的研究与开发。从二十世纪五六十年代只有很少几种降压药物,到21世纪初,不到半个世纪,进入临床应用的降压药物已多达数十种。大量药物的出现,彻底改变了高血压的诊治,高血压的诊断标准在2003年从160/90mmHg或160/95mmHg降低到了140/90mmHg [3,4],需要治疗的人数显著增加;高血压的治疗条件显著改善,新出现的药物不仅降压疗效更好,而且不良反应也较少,因而得到普遍应用。通过有效控制血压,各种类型的高血压急症、危象和并发症等显著下降。
高血压病因学分型诊治的基本理念
大量药物出现的同时,高血压的患病率也在迅速上升,许多高血压按照“原发性”高血压诊治,但可能是或同时伴有“继发性”高血压,大量高血压因此不能有效控制,出现了大量的使用多种药物也难以控制的所谓的“难治性高血压”,高血压带来的危害仍很大。高血压领域的“繁华”逐渐变为“浮华”,诊治、管理指南大量出现,但缺乏明确的指向;高血压学科的活力明显下降,不再或不太朝气蓬勃,而是有些因循守旧,抱守残缺,面对快速发展的计算技术、生物技术、影像技术、功能检测技术,面对血压、血管领域的进展,传统的“继发性”“原发性”高血压的诊治理念坚如磐石,不可撼动。我们不能忽视、轻视这些问题,而是需要正视、重视它们。需要坚持创新,理清思路,从而找到出路。我们可能需要在做好社区高血压管理的基础上,建立各种类型的高血压诊治中心,对高血压特别是难治性高血压进行病因学分型,从而治疗导致高血压的疾病。
通过对高血压进行病因学分型,可以进行对因治疗,从而阶段性地根治高血压,或显著提高降压治疗的效果。分型当然首先需要提高“继发性”高血压的诊断水平,包括肾上腺疾病、肾脏疾病以及主动脉狭窄等的诊断。肾上腺疾病包括醛固酮增多症(原发、继发)、皮质醇增多症、嗜铬细胞瘤等;而肾脏疾病包括肾动脉狭窄(大动脉炎、纤维性肌发育不良、动脉粥样硬化斑块)、肾小球或肾小管疾病等。随着高血压诊疗技术的迅速提高,这些继发性高血压的诊断率显著升高,已成为高血压住院诊治人群的主体。但这些继发性高血压,即便加上阻塞性睡眠呼吸暂停综合征,仍然是高血压的绝对少数,绝大部分高血压仍然被诊断为原发性高血压,包括一些年龄较小的高血压患者。因此,分型诊治的主要目标是所谓的原发性高血压。真正的原发性高血压可能主要是那些因为动脉硬化在老年期发病而致病原因并不明显或即便明显也无法祛除的高血压,可能是每天多吃了2g钠盐,或每周多喝了100g酒,或者每个月抽了20支烟,或者是工作或生活的压力稍大,也可能只是因为到了80~100岁的耄耋之年。因为时光不可倒转,这样的高血压病因当然不可逆转,因此,可以称为真正的原发性高血压。除此之外,绝大部分高血压都应该可以找到病因,并可以通过祛除病因,显著降低血压,或控制血压。当然,祛除病因有时可能并不容易,或几乎不可能,比如吸烟和酗酒都可导致高血压,但很多人已经成瘾,无法戒断;或因为吃的盐多一些,或者肥胖,或者工作、生活压力大,或者体力活动少等,都并不容易解决。但通过病因学分型仍有可能帮助我们找到体内的发病机制或病理生理学特征,通过有效干预这些发病或病理生理学机制,实现更加有效的治疗。
高血压病因学分型诊治的初步实践
根据近年来我国高血压的流行趋势,可以在以下几个方面进行有益的探索。第一,青少年代谢综合征高血压。近年来,青少年高血压的患病率迅速升高,主要原因是热量或不健康的食品或添加物摄入过多,以及体力、体育活动过少等原因,导致各种类型的代谢紊乱,比如以甘油三酯升高与高密度脂蛋白胆固醇降低为特征的代谢综合征,有时伴有肥胖、微量白蛋白尿以及高尿酸血症等 [5]。对这部分患者,需要明确导致血压升高的体内机制与体外原因,纠正体内紊乱,祛除体外原因,有效控制血压,使这些青少年能够健康成长。第二,中青年交感神经过度激活高血压。由于生活节奏加快,工作与生活的压力加大,加上吸烟、饮酒等不健康的生活方式,中青年人群高血压的患病率上升也十分明显。这个年龄的高血压患者,往往因为这些外部因素导致交感神经过度激活,导致血压升高。已经作为继发性高血压写入部分高血压指南的睡眠呼吸暂停综合征导致高血压的机制在很大程度上也是交感神经过度激活。但因为并非每个交感神经激活者都有高血压,因此还需要进一步探讨与这类高血压发生相关的机制,从而能够更加有效地管理这类高血压患者。第三,非肾动脉主干显著狭窄的缺血性肾病高血压。各种原因导致的肾动脉主干的狭窄通常都会导致高血压,但这种情况尽管诊断率显著提高,但仍不多见。其他类型的肾脏血管病变所导致的肾脏缺血性病变,可能也会导致高血压,还可能是更为常见的导致高血压或高血压难治的原因。比如,早在20世纪60年代,就有学者提出多支肾动脉或副肾动脉可能是导致高血压的原因 [6],尽管后来有研究者发现并非每一个有副肾动脉者都有高血压,因而充满争议。但因为多支肾动脉或副肾动脉很常见,不能排除其和高血压发病的关系,这可能是一个有重要意义的研究领域。
在现阶段,面对数量巨大的高血压患者人群,应尽可能加强血压监测,特别是在还没有诊断高血压的人群中进行家庭血压监测,从而实现在血压开始升高时即得到及早诊断,这样绝大部分高血压患者的治疗目标是降压达标;部分高血压患者可能通过简单、常见的诊断评估,即可发现血管与靶器官损害,比如心电图、微量白蛋白尿、踝臂指数等,这些患者需要更全面的血管与靶器官结构与功能评估;有些高血压患者可能有明显的继发性高血压线索,比如低血钾、低或高肾素等,这部分患者需要进行传统继发性高血压筛查。尽管有些高血压患者没有这类典型继发性高血压的线索,但如果年龄较小或有其他典型特征,则也需要进行发病机制与病理生理学特征的分析与探讨,从而实现根据病因与发病机制对这部分高血压患者分型诊治 [7,8]。在“精准医学”时代,这一切皆有可能实现。
(王继光)
参考文献
[1] Vey DC, Allbutt C. A case of hyperpiesia. Br Med J, 1923, 1 (3251): 672-673.
[2] CLASSIFICATION of types of hypertension.J Am Med Assoc, 1958, 166 (6): 640-641.
[3] Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA, 2003, 289 (19): 2560-2572.
[4] European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterialhypertension. J Hypertens, 2003, 21: 1011-1053.
[5] 杨潇潇,李燕,王继光,等. 住院青少年高血压患者临床资料分析. 中华高血压杂志,2011,19(6):524-528.
[6] Robertson PW, Klidjian A, Hull DH, et al. Hypertension and multiple renal arteries. Lancet, 1965, 1 (7384): 556.
[7] Wang JG. Chinese hypertension guidelines. Pulse (Basel)2015;3: 14-20.
[8] 王继光. 高血压分型诊治. 中西医结合心脑血管病杂志,2015(7):865-866.