4　晚钠电流新进展

心肌细胞膜上有钠、钾、钙等多种离子通道，这些通道的协同活动是心肌细胞完成正常电活动的基础。钠通道是心肌细胞兴奋时第一个开放的通道，是心肌细胞产生电兴奋的基础。钠通道开放时钠离子从细胞外迅速流向细胞内，使细胞膜电位迅速抬高，产生峰钠电流和动作电位的0相。绝大部分钠通道开放时间极短，经2～3毫秒的开放后很快就进入失活状态。一小部分钠通道在除极后没有及时关闭或关闭后再次开放过快，造成在复极时仍有少部分钠离子进入细胞，形成一个很小的内向电流，称为内源性晚钠电流。各种先天性或获得性病理因素可能造成晚钠电流增大。近年来，随着对晚钠电流研究的深入，其在心律失常发生中的作用越来越受到重视。本文对近年来晚钠电流的研究进展作一综述。

一　内源性晚钠电流及其临床意义

正常情况下，心肌细胞在复极时记录到的晚钠电流称为内源性晚钠电流（图1-4-1）。内源性晚钠电流幅度很小，是峰钠电流的千分之一，约20～80pA，因为幅度小，对正常心肌细胞的复极几乎没有影响，因此也不会引起心律失常。但是，内源性晚钠电流自身的一些特点使其具有潜在的致心律失常作用。具体表现在：①心肌中膜细胞的钠离子通道数目多于心肌外膜和内膜细胞，使中膜内源性晚钠电流幅度大于外膜和内膜，因此心肌中膜细胞动作电位时程最长，这是构成跨壁复极离散度的主要因素。在病理情况下出现复极异常及复极储备降低时，中膜心肌细胞因为基础晚钠电流幅度大，动作电位时程延长的幅度显著大于心外膜，因此当中膜心肌细胞出现早期后去极化时，外膜心肌细胞可能已经脱离不应期，因此在内外膜之间形成异常激动折返；②浦肯野细胞的内源性晚钠电流大于普通心肌细胞，也是心律失常的常见发生部位；③心率减慢时，内源性晚钠电流幅度增大，与动作电位时程／QT间期的反向频率依赖性及慢频率依赖的心律失常相关。因此内源性晚钠电流可能在降低心肌复极储备方面有重要作用，促进其他影响复极因素的致心律失常作用，抑制内源性晚钠电流可以降低跨膜动作电位离散度，减少慢频率依赖的心律失常的发生。

二　病理性晚钠电流增大与心律失常

病理情况下，由于钠通道失活速度减慢或失活后开放时间过快，细胞膜钠通道开放时间延长，导致钠离子在舒张期持续进入心肌细胞，产生增大的晚钠电流。（图1-4-1）。晚钠电流增大使平台期内向电流增大，复极时间延长，最终导致动作电位时程（APD）增加，在心电图上表现为QT间期延长。APD的过度增加使膜电位持续处于正电位水平，因此电压依赖性钙通道持续处于开放状态，触发心肌细胞的早后除极（EAD），导致快速性心律失常，即尖端扭转型室速的发生。有很多因素可以影响钠通道的功能，引起病理性晚钠电流增大。主要因素有遗传性心脏病、器质性心脏病、药物和毒素等（表1-4-1）。

由于编码钠离子通道及相关蛋白的基因突变导致先天性心肌细胞晚钠电流增大而引起的疾病主要有长QT综合征（LQTS）3、9、10、12型，其中以LQT 3最为常见。这几种长QT综合征对应的突变部位分别是编码钠通道α亚单位，小窝蛋白、钠通道β亚单位和syntrophin蛋白的基因。需要注意的是，基因突变与临床表现存在一定的不平衡性。有的个体虽然有钠通道及其相关基因的突变或多型性，由于其引起的晚钠电流增大幅度较小，在常规的心电图上观察不到明显的QT间期延长。但是这些患者在某些病理状况下或使用某些延长QT间期的药物时更容易发生心律失常甚至猝死。

某些心脏病理状态，如心肌缺血、心力衰竭、心肌肥厚、氧化应激和细胞内二氧化碳水平增高可引起心肌细胞晚钠电流增大。在病理状况下，心肌细胞很容易出现EAD进而导致TdP。某些药物及毒素也能够使心肌细胞的晚钠电流增大。洋地黄类药物和DPI 201-106能够通过增强心肌收缩力治疗心力衰竭，但是这些药物在增强心肌收缩力的同时也可能会增大晚钠电流，从而导致心律失常与猝死。一些毒素，如ATX-Ⅱ，可选择性增大心肌细胞的晚钠电流，引起心律失常，常常作为晚钠电流增强剂模拟LQTS 3的表现型。

病理情况下晚钠电流增大主要与钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（CAMKⅡ）、活性氧（ROS）、蛋白激酶C（PKC）及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的调控有关。

大量研究表明，在晚钠电流增大，钙调控异常，CAMKⅡ激活，氧化应激之间存在正反馈。晚钠电流增大使动作电位平台期进入心肌细胞的钠离子增加，细胞内钠离子浓度增加到一定程度可以激活钠-钙交换体的反向转运（将钠离子转出细胞，钙离子转入细胞），细胞内钙离子增加可以激活CAMKⅡ，CAMKⅡ又可以磷酸化钠离子通道，使钠离子通道不能正常失活，增大晚钠电流。这样就形成一个正反馈，最终导致心律失常。晚钠电流与CAMKⅡ之间的正反馈可以被晚钠电流或CAMKⅡ的抑制剂阻断，从而减少EAD，DAD以及复极离散度。

在某些病理状况下（如心肌缺血再灌注及心力衰竭），细胞内ROS增加。ROS（如过氧化氢，过氧硝酸盐）能够明显增大晚钠电流和激活CAMKⅡ。它可以直接氧化钠通道亚单位的甲硫氨酸残基，使钠离子通道失活延迟，增大晚钠电流。同时，ROS也能够氧化CAMKⅡ中的甲硫氨酸残基，通过非钙离子依赖的途径激活CAMKⅡ。在CAMKⅡ基因敲除的心肌细胞中，过氧化氢并不会明显增大晚钠电流，而在CAMKⅡ过表达的心肌细胞中则会得到相反的结果。有研究表明，ROS还可以通过心肌缺血时产生的代谢产物溶血卵磷脂（LPC）增大晚钠电流。如果应用NADPH氧化酶抑制剂或过氧硝酸盐的清除剂预先处理心肌细胞，就能够抑制过氧化硝酸盐引起的晚钠电流增大。这些研究结果表明，某些病理状况下，晚钠电流、CAMKⅡ和ROS之间的正反馈在有些患者心律失常的发生中发挥了重要作用。

最近的一项研究显示，患有Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病的小鼠的心肌细胞中晚钠电流比正常心肌细胞增大两倍，APD和QT间期也延长，PI3K的活性也受到抑制。PI3K被激活后可以通过3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇抑制晚钠电流，IKr抑制剂能够通过抑制PI3K的活性增大心肌细胞的晚钠电流。

三　晚钠电流与心脏复极储备

心脏的复极储备是一种心脏的自我保护机制。它是指在心率加快或某些因素使心肌复极时间延长时，心肌细胞能够加快复极速度，使复极在恰当的时间内完成，保障心脏进行正常有序的复极，是心脏内源性的抗心律失常因素。正常的复极储备能够避免某些病理因素使复极时间过度延长和复极离散度增大引起的心律失常。心脏的复极储备主要是由心肌细胞外向钾离子流的变化来实现的。虽然内源性晚钠电流在生理情况下幅度很小，对APD影响很小，但是当外向的钾离子流受到抑制，复极储备下降，APD延长时，内源性的晚钠电流就有可能导致心律失常。以前的研究结果显示，应用钾通道抑制剂抑制家兔心脏的外向钾电流可以引起心肌细胞APD延长，APD的跨心室壁复极离散度（TDR）也增加，进而导致尖端扭转型室速（TdP）的发生，这种作用在心率减慢时更加明显。应用晚钠电流抑制剂抑制内源性晚钠电流能够减弱钾电流抑制剂延长APD和增加TDR的作用，并且能够降低钾离子通道抑制剂在慢心率时引起的TdP的发生率。这提示内源性晚钠电流可能在Ⅲ类抗心律失常药物所致的慢频率依赖性心律失常中发挥了重要作用（图1-4-2）。

心脏复极储备的下降可以增大某些低危因素的致心律失常作用。一些药物轻度抑制IKr的药物（如莫西沙星和齐拉西酮），在正常心脏仅仅轻微延长QT间期，不会诱发心律失常。但是当某些因素使心肌细胞复极储备降低时，由于存在协同作用（如同时存在内向电流增大和外向电流减小），这些药物的致心律失常作用被明显放大，从而诱发显著的动作电位时程和QT间期延长，并发生心律失常。在此情况下抑制晚钠电流从而增大心肌复极储备，临床应用这一理论，使用具有晚钠电流抑制作用的美心律治疗包括LQTs 8型导致的心律失常取得了成功。

四　抗心律失常药物对晚钠电流的影响

晚钠电流在心律失常的发生中发挥了重要作用，因此阻断晚钠电流可以起到抗心律失常作用。传统的Ⅰ类抗心律失常药物通过抑制钠通道的活动发挥抗心律失常作用。Ⅰa、Ⅰc类药物对晚钠电流有抑制作用，但因为缺乏选择性，同时也抑制了峰钠电流，降低了心肌细胞的传导性，而缓慢传导容易诱发折返激动；Ib类药物在生理情况下能够抑制晚钠电流，缩短动作电位时程和有效不应期，但在某些病理状况下（如缺血），细胞膜部分去极化时对晚钠电流的选择性降低，可能会使心律失常加重。典型例子是CAST试验中Ⅰc类氟卡胺等使心律失常病死率显著高于对照组。Ⅱ类抗心律失常药β受体阻滞剂能够降低死亡率，但对多种室性心律失常效果不佳；Ⅲ类抗心律失常药物胺碘酮在较低剂量可抑制IKr发挥抗心律失常作用，但有可能促进尖端扭转性室速的发生，大剂量胺碘酮在抑制IKr的同时，也能够抑制晚钠电流，抵消了部分因为抑制IKr而可能发生的致心律失常作用，因此临床应用中TdP发生率低，但因心外副作用的风险增高了总死亡率；新型药物决奈达隆治疗房颤有效率低，且增加心衰患者死亡率。基础及临床研究证明，仅仅抑制晚钠电流不会影响心肌细胞除极化过程，因此不会影响动作电位的传导，不引起折返形成及与缓慢传导相关的与除极相关的心律失常；同时因为不抑制IKr，因此不延长复极时间及QT间期，理论上不引起尖端扭转性室速等与复极异常相关的心律失常（图1-4-3）。选择性晚钠电流抑制剂作为新型抗心律失常药物成为可能。国外已经发现的可抑制晚钠电流的新型药物包括GS-967和GS-615。另外，最近几年的研究结果显示，在传统中药组方的基础上开发出来的中成药稳心颗粒也能够选择性抑制兔心室肌细胞的晚钠电流，缩短QT间期和Tp-e间期的反向频率依赖性，增大复极后不应期并消除钾离子通道抑制剂所诱导的EAD及细胞内钙超载引起的迟后除极。

五　总结

内源性及增大的晚钠电流在心律失常发生中有重要作用。内源性钠电流虽然幅度小，但起到降低复极储备的作用，晚钠电流增大见于多种先天和后天性因素，因此抑制晚钠电流对多种机制的心律失常有治疗作用。与传统的抗心律失常药物相比，选择性晚钠电流抑制剂仅抑制心室肌细胞的晚钠电流，对峰钠电流、外向钾电流均无明显影响，因此不具有Ⅰ类和Ⅲ类传统抗心律失常药的致心律失常作用。随着研究的深入，选择性晚钠电流抑制剂可能会成为治疗心律失常的新方向。

（吴　林）

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