3　钾离子通道各亚型的相互作用

K+通道是细胞动作电位复极的主要离子流。不同种类的钾通道，产生不同的离子流。近年发现，这些钾离子流不是孤立地行使各自的功能，也非若干个离子流简单加合或内外向离子流之间简单的平衡，而是存在复杂的、动态的相互影响和相互作用。其中某种离子流的变化，将会影响到其他离子流。这些钾通道由不同的亚单位组成，例如电压门控类的α亚基和β亚基，亚基间相互作用形成完整的电流，另外不同种类的钾通道间也存在相互作用。下面我们将就钾离子流相互作用的特点及与心律失常的关系在此做一阐述。

一　心脏钾通道的分类

在心脏的离子通道中，钾通道的种类是最多的。心肌细胞中发现了数十种亚型，它们分属于两大类：

（一）电压门控性钾通道（voltage-gated potassium channels，Kv）

电压门控性钾通道是一类受膜电压调节的钾通道总称。Kv通道广泛存在于许多可兴奋性和非兴奋性细胞膜，并参与细胞电冲动的发放和内分泌的调节。在心肌细胞，它们直接参与心肌电兴奋的恢复过程，对动作电位时程的长短具决定性作用。主要代表有瞬时外向型钾电流（transient outward potassium currents，Ito）和超速激活型延迟整流钾电流（ultra-rapidly activated delayed rectifier potassium currents，IKur）参与心肌动作电位1相和2相复极过程；延迟整流钾电流（delayed rectifier potassium currents，IK）的快、慢成分（IKr和IKs）参与动作电位3相复极过程。

（二）内向整流钾通道（inward rectifier potassium channel，Kir）

因为内向整流钾通道的膜密度和电导高，所以在膜电位为负值时携带大量的电荷，由于内向整流特性，它们在动作电位的平台期几乎不携带离子流。胞质内镁离子（Mg2+）和多胺的阻断是形成内向整流的原因。内向整流钾电流（inward rectifier potassium currents，IK1）主要维持细胞膜的静息电位和复极末期，它存在于所有的心肌细胞中，可被Ba2+和Cs+所阻断。另外，乙酰胆碱激活的钾通道（acetylcholine activated potassium channels，KACh）通道也属于内向整流钾通道，它存在于心房和传导系统如窦房结和房室结。ATP敏感的钾通道（ATP sensitive potassium channel，KATP）也属于内向整流钾通道，它是一个异聚体，包含一个内向整流钾通道和一个结合ATP的亚基（SUR1），心肌细胞上的KATP密度最高。

二　钾通道的组成亚基

（一）Kv通道的α亚基

Kv通道均形成孔道样的结构，这主要是由4个α亚基组成的同型四聚体构成。不同的钾通道α亚基不相同。IKs通道由4个α亚单位和2个β亚单位组成，KCNQ1编码IKs通道的α亚基。HERG编码IKr通道的α亚基，Kv1.4和Kv4.2／4.3构成Ito的α亚单位，而IKUr的α亚单位主要由KCNA5编码。

（二）功能性Kv通道的β亚基

Kv通道若发挥真正的效能，除了需要α亚基外，通道的辅助亚基对门动力学特性和功能调节也极为重要。只有和这些辅助亚基同时表达，才具备完整的钾通道生理特点。已发现的主要辅助亚基有：

1.Kvβ亚基

Kvβ亚基为40～45kD，属KCNB基因家族。常见的有Kvβ1、Kvβ2、Kvβ3和Kvβ4，其中Kvβ1、Kvβ2和Kvβ3在人的心肌细胞中表达。Kvβ为胞质蛋白，与α亚基的T1区段以4∶4的比例相连，共同组成孔域的胞质段。Kvβ亚基的主要功能：①增加通道α亚基的细胞膜表达；②加速通道N-型失活和减慢通道C-型失活过程；③增加通道对电压的敏感性；④有些Kvβ亚基本身还是功能性还原酶，参与通道的氧化还原调节。

2.小钾通道亚基

小钾通道亚单位（the minimal K+-channel subunit，MinK）和MinK相关肽（MinK-related peptides，MiRPs）。①MinK（～15kD）：MinK属KCNE1基因，仅含单一螺旋跨膜区段，其N-末端在细胞膜外，C-末端在细胞膜内。1988年首先在大鼠肾脏的RNA中被发现。随后发现MinK广泛存在于许多生物种类及组织中，也包括人类心肌细胞膜上。重要的是，只有与MinK共同表达，KCNQ1才具备正常心肌IKs的特点。因此认为，KCNQ1／MinK组合是心肌原型IKs的表型。MinK和KCNQ1共同表达能减慢通道激活和失活，增高外向电流幅度，增强通道对电压的敏感性。进一步研究显示，4个KCNQ1单体与2个MinK结合（4∶2比例），共同构成通道的孔道域。MinK的C-末端3个氨基酸（57-TVG-59）与KvLQT1亚基（KCNQ1）S4-S5连接链上的R243或W248相结合。将这些氨基酸变异，MinK的作用明显减弱。②MiRPs：MiRPs属KCNE2基因。于1999年电脑检索时，在基因库中偶然发现一些与MinK氨基酸序列相似的多肽，并将其命名为MiRP1、MiRP2、MiRP3和MiRP4。人类主要为MiRP1、MiRP2，其氨基酸序列与MinK的相符率分别达51%和35%。MiRPs也为单跨膜螺旋结构。MiRPs还参与组成多种组织Kv通道的表型，如MiRP2／Kv3.4或MiRP1／Kv4.2组合分别为骨骼肌和心肌Ito的表型。MiRP1／hERG组合则是心肌IKr的表型，MiRP1可减慢hERG的失活，改变通道对电压的敏感性。MiRP2可减慢Kv3.4的失活，增加其电压敏感性和开放概率，减小Kv2.1和Kv3.1的电流密度和减慢通道失活。

3.钾通道互作蛋白

钾通道互作蛋白（the K+-channel interacting protein，KChIP）和钾通道辅助蛋白（the K+-channel accessory protein，KChAP）。①KChIP：KChIP属Ca2+结合蛋白家族（20～25kD）。共有4种亚型，KChIP1～KChIP4，其中KChIP2为心脏型，是Kv4通道特异性辅助亚基。KChIP2的C-末端镶嵌在细胞膜上，N-末端游离在胞质内。N-末端含4个Ca2+结合位点（EF-hand）。KChIP2正是通过与Ca2+结合，调节Ito电流对细胞内Ca2+敏感性。实验证明，KChIP2具有提高细胞膜Kv4.2的表达、减慢通道失活和加快通道失活后恢复等作用。②KChAP：KChAP（～68kD）属于信使传导和转录激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT3）抑制蛋白家族，又称PIAS3。它通过与靶通道蛋白N-末端结合而发挥作用。研究发现，KChAP可增加Kv1.3、Kv2.1、Kv2.2和Kv4.3通道细胞膜表达，但对Kv1.1、Kv1.2、Kv1.3、Kv1.5、Kv1.6、Kv3.1、hERG和KvLQT1无作用，KChAP也不影响通道的门控动力学等生物物理特性。

（三）内向整流钾通道的各亚基组成

Kir2.1通道产生IK1，在心室复极和维持静息电位中起着重要作用。KCNJ2基因编码Kir2.1亚单位，组成四聚体通道。而KATP则由完全不同的两类亚单位组成，即内向整流钾通道Kir和ABC蛋白组成的复合体。KACh主要由两个Kir3.1和两个Kir3.4亚基组成的四聚体构成。

三　钾通道各亚基间的相互作用

1.慢激活的延迟整流钾电流（IKs）通道亚基间的相互作用

人类心脏IKs的密度分布为心外膜＞心内膜＞中层心肌。IKs电流激活缓慢，含两个激活时间常数（350毫秒和8.5秒），几乎没有失活。半激活电压：-10mV～+20mV。IKs是电压依赖性钾通道，在膜电位在-20mV时，该通道可被激活并产生时间依赖性电流（IKs，step），当复极到-30mV的时候，可以诱发尾电流。但是尾电流的有无应该根据具体动物具体分析，有的动物则不具备尾电流的特性。目前认为人类IKs通道的分子基础为KCNQ1／KCNE1以4∶2的方式参与通道孔域的形成。

IKs通道基因家族的KCNQ1和KCNE1分别编码其α亚基和β亚基。KCNQ1和KCNE1间相互协同，共同决定着该通道的功能。Sangutinetti等将KCNQ1与KCNE1共同导入细胞，记录到类似IKs的电流，而将KCNE1导入缺乏内源性KCNQ1基因的哺乳动物细胞，则记录不到任何电流，提示上述两种蛋白通过相互作用，共同形成功能性的离子通道复合体。Silva等通过数学模拟的方式证实了KCNQ1与KCNE1亚基间存在相互作用，共同参与动作电位（AP）复极过程，并且推演出两者在AP快、慢速率中的动力学行为。关于IKs的α亚基和β亚基之间相互作用机制的最近研究结果显示，KCNQ1的功能依赖于KCNE1-β亚基。KCNQ1或KCNE1的突变会导致离子通道病，其机制在于KCNE1-β亚基会减慢KCNQ1的通道动力学，但此种说法目前还有争议存在。有研究显示，KCNE1通过它的跨膜区和羧基端影响KCNQ1／KCNE1的门控性。

KCNQ1／KCNE1激活需要两个阶段，第一阶段，4个KCNQ1亚基独立的电压传感活动启动主要的门控活动，并在KCNQ1／KCNE1电流激活的最初时间内起延迟作用。第二阶段，4个电压传感器和门控构象改变打开KCNQ1／KCNE1通道。研究显示，KCNE1通过不同的电压依赖和动力学途径阻断了电压传感器在这两步中的作用。另外，与其他电压门控通道一样，KCNQ1受电压感受区域调节（voltage-sensing domain VSD，S1～S4 segments）。KCNE1和KCNQ1之间就是通过蛋白相互作用来调节的。而且越来越多的证据支持KCNE1通过作用于KCNQ1的VSD的区域来实现对KCNQ1的调节。KCNE1可能通过改变它与KCNQ1 VSD的S4及S5区段的作用来实现对KCNQ1的生理调节。

KCNQ1或MinK（KCNE1）变异分别引起第1型或第5型长Q-T综合征（long QT syndrome，LQTS）。IKs也是Ⅲ类抗心律失常药的靶电流。KCNQ1基因变异可导致KvLQT1通道功能低下或无功能、IKs外向电流减弱，使APD和QT间期延长，诱发恶性心律失常。目前已发现的KCNQ1变异高达200多种。

2.快激活的延迟整流钾电流（IKr）通道亚基间的相互作用

IKr为hERG编码的Kv11.1通道电流，在动作电位除极到-30mV左右快速激活，并持续到3相动作电位末期。它的电流-电压关系以0mV为中心呈特征性钟型分布，即在0mV之前电流随电压去极化加大而增加（外向整流特性）；在0mV之后电流由于内向整流特性随电压去极化加大而减小。

hERG基因编码Ikr的α亚基KCNH2，单独表达有独立功能通道。而IKr的β亚基则是KCNE2基因编码只含有一个跨膜结构的MinK相关蛋白1（Mink-related protein l，MIRP1），该亚基含123个氨基酸，单独表达不具有通道功能，是泛宿主性β亚基，对多种电压依赖性钾通道的α亚基有调节作用，如IKs、Kv4.x等。KCNE2的主要功能是作为辅助β亚基，与α亚基hERG形成完整的快速延迟整流钾通道，调节其整体的开放与失活动力学，增加通道蛋白的稳定性。MiRP1减慢hERG的失活，改变通道对电压的敏感性。通过共表达KCNH2-MIRP1组和单纯KCNH2组比对时，发现KCNH2-MIRP1组显著加快IKr电流的失活，且激活电压正移，但两组的药理学敏感性无差异。生理条件下，hERG的电流特征与野生型IKr相似，提示hERG可能是IKr通道的基本构成，而MIRP1起着重要调节作用。

hERG基因发生突变可导致Ⅱ型长QT综合征。hERG基因突变可加快灭活hERG通道，可影响通道的组装，使到达细胞膜上有功能的hERG钾通道减少，导致电流降低，最终诱发LQT2。KCNE2基因变异也能导致心肌细胞IKr功能改变，使得QT间期延长，导致LQT6。

3.瞬时性外向钾电流（Ito）通道亚基间的相互作用

Ito电流可以根据其失活的速率以及恢复的时间分为两种截然不同的瞬时外向钾电流，即Ito（s）和Ito（f）。在调节动作电位时程方面起着非常重要的作用，它所产生的外向钾电流能够造成细胞膜电位发生变化，促进其他的离子通道进入失活的状态，参与动作电位1相复极。Ito在心房组织、浦肯野纤维、心外膜和中层细胞膜的密度比心内膜高4～6倍。在人类心内膜细胞Ito比心外膜和中层细胞小，并且恢复缓慢。

形成该电流的离子通道为Kv4.x通道蛋白，它们一般以形成四聚体的方式而在细胞膜上构成孔道以使钾离子通过。同时，它还含有一个至数个β亚单位，包括Kvβx和Kv通道相互作用蛋白（KChIPs）以及KCNE2基因编码的MinK相关蛋白MIRP1。

Ito，s主要由Kv1.4通道形成，除了Kv1.4形成的α亚单位外，现已鉴定4个β亚单位（Kvβ1～Kvβ4）。其中只有Kvβ1～Kvβ3与Kv1.x通道存在相互作用，且只有Kvβ1（Kvβ1.2，Kvβ1.3）和Kvβ2在心脏表达。Kv1.4和这些辅助亚基结合而构成完整的通道，产生Ito，s电流。

Ito，f是由Kv4.x形成α亚单位，基本为Kv4.2和Kv4.3。它们的β亚基包括MiRP1和KChIPs。KChIPs是钙结合蛋白的烟胺比林Ca2+传感器亚家族。它存在KChIP1～4四个亚型，在心室肌上主要表达的KChIP2。它可以促进Kv4通道的表达和功能的完善，在不改变单通道电导的情况下，可以增加峰值电流幅值和密度。

Kv4.2的辅助亚基为MiRP1和KChIPs，Kv4.3则有Kvβx和KChIP2等多种辅助亚基。KChIPs可增加Kv4.2电流密度和提高通道失活后恢复速率，其分子机制可能是KChIPs增加Kv4.2通道蛋白迁移和在细胞膜表达。生物物理学的证据表明，KChIPs能够以不同方式改变Kv4通道的失活动力学。KChIP1～3在与Kv4.2或Kv4.3共表达时减慢通道的快失活，达到一个更加完全的稳态失活。对于所有的Kv4钾通道，KChIP1～3都能加快其失活后的恢复。KChIP1还可通过增加Kv4通道在膜表面的表达，宏观上增加Kv4通道的电流。这种作用被认为是KChIP1与Kv4的N-端结合，遮挡了Kv4通道近N-端的内质网滞留信号，从而使通道重新分布到膜上，增加膜表面的表达量。虽然Kv4N-端的内质网滞留信号具体为何现在仍不清楚，但剪除Kv4N-端的前20或40个氨基酸也能够增强Kv4通道的宏观电流，说明此信号确实存在于Kv4的近N-端，且影响了Kv4通道转运到膜上的过程。KChIP1～3与Kv4共表达时能够增加5～10倍的电流，同时也使通道重新分布到膜上，有趣的是，KChIP4不能增加通道在膜表面的表达及加速失活后的恢复，同时使通道的快失活成分完全消失，呈现一个慢失活的状态。小鼠基因组中剔除KChIP2可导致心肌细胞Ca2+依赖的短暂外向K+电流完全丢失，KChIP2敲除小鼠表现为室性心动过速，进一步说明了KChIPs有调节K+通道的作用。KChIP3可以同Kv4.2、Kv4.3和Kv4.4通道相互作用，调节K+通道电流，从而在长程增强和神经元塑性中发挥重要的作用。KChIP4同样具有与Kv4.2和Kv4.3通道相互作用的能力，突变KChIP4的Ca2+结合模体可造成K+通道电导消失。Kv4.3的辅助亚基主要通过调节门控特性来改变离子流密度，Kvβ1和Kvβ2虽然对通道门控特性无影响，但可消除KChIP2对Kv4.3电流的增加效应。在Kvβ3则改变Kv4.3的稳态失活并减缓失活后恢复速率。2001年，Zhang等报道KCNE2也能调节Kv4.2和Kv4.3门控动力学，使其电压依赖性失活正向移位，更接近于正常心肌细胞的Ito通道，尤其是使Kv4.2和Kv4.3从失活中恢复过程中出现“超射”（overshoot）现象（即恢复电流大于失活前电流），在人类心肌外膜记录的Ito。电流也发现类似“超射”现象，提示KCNE2对在体Ito通道的起重要的调控作用。

4.超速激活的延迟整流钾电流（IKur）通道亚基间的相互作用

IKur的分子基础为KCNA5基因编码的Kv1.5通道。Kv1.5钾通道是一个同源四聚体，每个亚基由6个跨膜螺旋体组成。螺旋体S1～S4组成通道的电压感受器，感受跨膜电位的变化并控制通道的开放。螺旋体S5、S6、滤过器和孔隙螺旋组成通道的孔隙。研究发现IKur在人、犬、大鼠和小鼠的心房肌细胞中大量表达，而在心室肌细胞中很少表达，甚至缺如。

IKur在心房中主要由Kv1.5（KCNA5）和Kvβ1.2（KCNAB1和KCNAB2）组成，与Kv1.5组成1.xα亚基间存在固定的相互作用，形成了IKur通道，决定着该通道的门控特性。Kv1.5通道的激活和灭活迅速，比IKr还快，但是它的失活缓慢且不完全。IKur在强去极化中表现为外向整流。KCNA5电流异常与房颤关系密切，该基因突变引起Kv1.5功能缺失是导致复极受损和AF的危险因素。共表达Kvβ亚基可显著改变Kv1.5通道生物物理特性，例如可以加速通道的失活，使共表达通道呈快速的N型失活。其机制可能与Kvα亚基与Kvβ亚基共同组装时，Kvβ1亚基的N末端作为延长肽段与Kvα亚基的N末端球肽共同形成了一个复杂的发夹结构，封闭通道孔区有关。进一步的研究发现位于Kv1.5通道内部S6区域的V505、I508、L510、V512及V5165位点的突变可以显著减弱Kvβ1.3诱导的N型失活，提示它们可能是Kvβ1.3与Kv1.5结合的关键位点。

5.ATP敏感钾电流（IK，ATP）通道亚基间的相互作用

正常情况下，该通道的活性非常低。当心肌缺血缺氧或能量代谢障碍时，该通道开放。KATP由完全不同的两类亚单位组成，即内向整流钾通道Kir和ABC蛋白组成的复合体。Kir通道有Kir6个亚家族，心肌细胞为Kir6.2，ABC蛋白之一的磺酰脲受体SUR为KATP通道的调节体，它也有许多亚型，即SUR、SUR2A和SUR2B等，心肌细胞为SUR2A。SUR或KIR6.x亚单位单独表达并不具有活性，只有两个亚单位共表达才表现KATP通道活性，说明完整通道的功能和特性依赖于两个亚单位的相互作用。拓扑研究表明，KATP通道是由Kir和SUR按照1∶1组成的四聚体，所以心脏中KATP通道为Kir6.2／SUR2A。Aittoniemi等指出SUR1与Kir6.2存在结构上的相互作用位点，SUR1通过引起ATP结合位点变构效应，增强IK，ATP。

6.乙酰胆碱激活钾电流（IK，ACh）通道亚基间的相互作用

乙酰胆碱敏感钾通道（又称ACh调节钾通道，KACh）是由乙酰胆碱激活的一种钾通道，是配体与电压共同调控的钾通道，其活性需要有［Ca2+］和［Mg2+］参与，具有内向整流特性。KACh主要存在于窦房结、房室结及心房肌细胞，乙酰胆碱激活K+通道调节心率，心房IK，ACh的密度大约是心室的6倍。当乙酰胆碱与心房肌细胞膜上的M受体相结合后，由于受体的激活引起了G蛋白偶联的乙酰胆碱敏感钾通道开放，KACh的作用通过G蛋白亚型GBC完成，产生内向整流钾电流，即IK，ACh。

KACh通道编码蛋白Kir3.1和Kir3.4，分别由2个GIRK1亚基和2个GIRK4亚基组成的四聚体构成，其中Kir3.4是该通道的特异性组分。新近发现，两种G蛋白信号调节蛋白（RGS4，RGS6）是心脏M2R信号的主要调节蛋白。乙酰胆碱与M2受体结合，PTX-敏感性G蛋白的Gβγ亚单位通过与胞质的N-和C-末端直接相互作用激活KACh通道。缺乏RGS6／RGS4的小鼠表现出明显的心动过缓，电生理研究表明，IK，ACh将发生快激活和快失活动力学减缓及电流密度下降。研究发现，电压改变可导致配体结合位点的构象改变，说明激动剂-M2R间相互作用具有配体依赖性特点。

四　钾离子流间的相互作用

1.IKs和IKr通道α亚基间的相互作用

诸多研究发现，IKr和IKs电流间存在密切联系，当IKr降低时，动作电位时程（APD）增加，而此时可发现IKs激活，使电流增加，从而避免复极的过度延长。Ehrlich等发现在共表达KCNQ1和KCNH2哺乳动物的细胞上，IKr电流密度较其单独表达时增加近一倍，其膜上的hERG蛋白表达量明显增加。但它们之间的相互作用并不影响KCNQ1的电流密度和蛋白表达。而突变的KCNQ1基因使转基因兔hERG蛋白表达下调，电流减低。新近报道，在离子通道生物起源过程中，hERG通道与KCNQ1通道存在功能上相互依存，且KCNQ1通道可以影响由hERG基因突变导致的2型长QT综合征。Biliczki等发现KCNQ1-R591H虽不改变hERG通道的糖基化类型，但hERG在细胞膜上的数量则随共表达的KCNQ1量增加而增加。另有研究显示，共表达hERG和KCNQ1通道可导致hERG通道电流和两者通道蛋白增加。提示我们在研究长QT综合征家族及评估其致病因素时，应彻底加强离子通道间突变基因的功能性评价。2013年的研究结果显示，KCNQ1和hERG的蛋白之间有直接的相互作用。这种相互作用不仅存在以异源性的表达，在原代细胞上仍旧有相同的作用。这种直接的相互作用是通过它们的羧基端实现的，而这种相互作用的调节则是通过cAMP。

2.IKs通道α亚基和IKr通道β亚基间的相互作用

Tinel等发现KCNQ1与IKr通道β亚基KCNE2间也存在直接的相互作用，后者可引起KCNQ1电流幅值及门控特性显著变化。R243H-KCNE2突变通过门控动力学的调节，能暂时改变KCNQ1电流大小，该研究还发现它们之间的相互作用对AP的波形及心率调节有一定的意义。文献报道，KCNE2在心脏上对KCNQ1存在负性调节作用：KCNE2可以减慢KCNQ1的激活，抑制KCNQ1的失活，并且可以降低KCNQ1电流的最大幅值。研究结果还显示KCNE2可以和KCNQ1及KCNE1形成三聚体，推测KCNE2是在KCNE1的存在的情况下才能与KCNQ1结合形成三聚体。最近有研究团队进一步对KCNE2和KCNQ1的相互作用进行深入研究，结果发现KCNE2是通过它N端的跨膜和KCNQ1发生相互作用的，KCNE2通过它的N端跨膜区IIe64和KCNQ1的Phe340和Phe275区域发生相互作用，最终影响KCNQ1的表达和门控特性。

3.IKs通道的β亚基和IKr通道间的相互作用

将IKs通道KCNQ1和KCNE1亚基与IKr通道hERG基因共转染于HEK细胞时，发现两通道在细胞膜上存在明显的相互作用。进一步研究显示，KCNQ1亚基并不影响IKr通道的失活特性。无论是KCNQ1还是KCNE1基因的过度表达都会减少IKr电流幅值，这些结果说明IKs通道的β亚基和IKr通道间存在直接的相互作用。Ren等研究显示，IKr的β亚基KCNE2可以通过它的N端跨膜区域和KCNQ1／KCNE1复合体相互作用。KCNE2通过KCNE2-TMD的Ile64和KCNQ1／KCNE1复合体的Phe340-Thr58及Ala244-Tyr65发生相互作用。

4.IKs通道α亚基和Ito通道β亚基间的相互作用

IKs通道α亚基为KCNQ1，Ito的β亚基包括MiRP1和KChIPs。KChIPs是钙结合蛋白的烟胺比林Ca2+传感器亚家族。它存在KChIP1～4四个亚型，心室肌上主要表达KChIP2。

Thomsen等通过对野生型IKs小鼠和KChIP2-／-小鼠的研究发现，KChIP2-／-小鼠本身对APD影响较小，却能上调对IKs的表达，且增加KChIP2-／-小鼠对4-氨基吡啶介导APD延长的敏感性。因此，他们认为KChIP2可能对小鼠心肌细胞复极储备起着重要作用。最新研究显示，KCNQ1受到KCNE1和KCNE2的双重调节。这两种调节方式截然不同。下面简单叙述一下KCNE2对KCNQ1的调节。KCNE2编码MIRP1，KCNE2的跨膜区和KCNQ1的Phe340和Phe275区域结合发生相互作用。KCNE2 N端能够减少KCNQ1的膜表达随后降低它的活性。但KCNE2的C端几乎对KCNQ1的表达活性没有影响。

5.IK1和IKr通道α亚基间的相互作用

心脏中的IK1主要功能是维持细胞膜静息电位，同时也是复极3期的主要电流。Kir通道由两次跨膜亚单位的四聚物组成，在正电位时可被胞内Mg2+和多胺阻断。Kir 2.1通道产生IK1，在心室复极化中起作用。KCNJ2基因编码Kir 2.1亚单位，共同组成四聚体通道。KChAP和Kv2.1通道相伴存在，前者能明显地提高Kv2.1的电流，而Kvβ1.2能消除KChAP产生的对Kv2.1电流的增加作用。KCNJ2为LQT7的致病基因。

运用数学模型比较人心室肌细胞膜AP时期各钾离子流变化，发现内向整流钾电流IK1与IKr结合组使得IKr电流明显增加，且与IKr联合Na+／K+泵结合组相比，前者产生更大的外向电流。若抑制60%的IK1电流不仅改变AP复极期的终末期波形，同时也延长3相APD。提示IK1和IKr之间存在相互作用。

6.IKUr的α亚基和Ito通道β亚基间的相互作用

研究发现，Ito的β亚基KChIPs与Kv1.x通道间存在相互作用，但也同时发现，KChIP与Kv的调控只是暂时的。而且在一定程度上，KChIP可减弱Kvβ对Kv1.x通道的作用。

五　钾离子流相互作用的临床意义

Roden提出了复极储备理论，该理论认为主要贡献动作电位复极的IKr和IKs形成了心肌的复极储备功能主要组成，当一种电流受损（如IKr阻滞）不会引起显著的复极损伤，若合并IKs受损，就会引起显著复极功能减低和QT间期延长。研究显示，IK1也参与复极储备的形成，但IK1只能产生瞬间的复极改变。IKs和IKr由于其尾电流的时间依赖性衰减，故可产生剩余激活。Rudy等证实，当同时应用IKs和IKr阻断剂时，可使APD过度延长，并产生早后除极，引起触发性心律失常。生理状态下，单独应用IKr阻断剂不存在这种效应，但在心肌梗死和心力衰竭时，由于IKs和IKr相互作用降低，可致心律失常的发生，使用延长APD的三类抗心律失常药物更易诱发获得性心律失常。Kenshi等研究KCNQ1／KCNH2通道的相互作用时，发现临床上由hERG基因突变所致的心律失常可能受基因或环境调控KCNQ1通道的影响，提示两通道间的相互作用对潜在心律失常机制的研究及治疗方面非常重要。

研究发现由于Ito电流与IKr电流间的相互作用，使用Ito阻滞剂可增加心律失常发生的风险。IKr通道基因突变型I57T和M54T可以加快Ito电流失活恢复速率及减慢电流的衰减，因此推断其可能通过调节Ito电流的动力学改变，从而导致某些遗传心律失常的发生。Ishihara等发现细胞内Mg2+浓度变化可引起短暂的IK1电流减少，延长APD，而在IKr减弱时，其异常APD的效应更加突出，故细胞内Mg2+可能是IKr相关获得性恶性心律失常和先天性长QT综合征发生的重要危险因素。在比较IK1阻滞剂作用效果时，发现药物与离子通道间的相互作用，包括多重的、复杂的结构与功能相关联，可能对心律失常的治疗，尤其是抗心房颤动的药效基团方面的研究提供新思路。

综上所述，K+通道种类众多，各通道又含有许多亚型，各亚型之间又存在着错综复杂的相互影响和相互作用。因此，探索心脏钾通道间的相互作用对认识心肌细胞正常电生理及心律失常发生机制方面具有重要的意义。

（李泱　赵晓静）

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