第六节　肺的发育与先天性畸形

一、肺的发育

1.肺的早期发生

肺上皮来自原始消化管的内胚层,肺间质中的结缔组织、软骨及平滑肌来自中胚层。

胚胎第4周初,头端出现一纵行浅沟,后加深并从尾端至头端逐步愈合,形成一管状盲囊,成为喉、气管、支气管和肺的原基。第4周末,管状盲囊末端膨大并分为左、右支,称肺芽(lung bud),是支气管和肺的原基(图3-33)。至第5周,左、右肺芽分别分为2支和3支,将分别形成肺叶支气管。至第2个月末,肺叶支气管分支形成肺段支气管,左肺8～9支,右肺10支。在内胚层肺芽发育形成支气管树黏膜上皮层的同时,周围的中胚层间充质组织,分化发育形成支气管壁的软骨、平滑肌、血管、淋巴管和结缔组织。愈远端的支气管软骨、平滑肌及弹性组织发育愈晚,胎龄第5个月初,可见到第4～5级支气管中有软骨形成。神经的出现较早,胎龄第1个月末可见迷走神经分支至气管。第6个月末,出现终末性细支气管、呼吸性细支气管和少量肺泡,支气管树的分支发育大致完成,此时肺组织的主要部分及血管神经等也基本完成。胎龄第7个月,肺泡数量增多。肺泡上皮除Ⅰ型细胞外,还出现了可分泌表面活性物质的Ⅱ型细胞。在出生前数周,肺经历一个快速成熟阶段。这时肺泡加大、肺泡壁变薄,肺泡内液体逐渐被吸收,Ⅱ型肺泡细胞增多,表面活性物质的分泌量增加。在肺的发生过程中,肺从脏层间充质组织获得脏胸膜,随后,肺和胸膜腔扩展,长入壁层间充质组织内。

2.肺的发育分期:

(1)假腺期(胎龄5～17周):

此期内肺芽向各级支气管分化,形成导气管道,但其末端为盲端,气体交换部分尚未建立,不能进行呼吸。

(2)小管期(胎龄13～25周):

此期支气管和细支气管腔变大,肺组织已富有血管,每一终末细支气管长出两个以上的呼吸性细支气管,呼吸性细支气管的末端发出薄壁的终末囊泡,其内表面有Ⅰ型肺泡上皮细胞覆盖,在连续的扁平上皮细胞与毛细血管网之间,构成气血屏障,厚度随胎龄的增长而变薄。此期已具有呼吸的可能性。

(3)终末囊泡期(胎龄24周～出生):

此期有许多终末囊泡发生,终末囊泡的上皮变薄形成肺泡,毛细血管行向终末囊泡,间质内毛细血管网和毛细淋巴管迅速增生,但肺泡的表面积还不够大,血管组织也未发育完善,还不能提供充分的气体交换。

(4)肺泡期(胎儿后期～生后8岁):

终末囊泡末端被上皮下的毛细血管突入形成一个个的小隆凸,成为未成熟的肺泡,终末囊泡衍化为肺泡管口至胎儿后期,由肺泡与毛细血管共同构成的带有毛细血管网的肺泡,具有进行气体交换的功能。出生后空气吸入,使原始肺泡膨胀,肺亦随之扩张。从3～8岁,肺泡的数量增多,整个肺泡的体积增大,原始肺泡转变为成熟肺泡。

胎儿肺在出生前即有呼吸功能,其力量足以把羊水吸入肺内。胎儿肺泡内约有一半充满着由肺、羊膜腔和气管腺产生的液体,这些液体通常由3条途径排出:一是胎儿娩出时因胸部受压由口鼻吐出;二是进入胎儿肺的毛细血管内;三是进入支气管和肺血管周围的淋巴管内。胎儿娩出肺泡内液体清除后,迅速为吸入的空气所取代,肺的比重小于1,会浮于水面;死胎的肺内所含液体未能排出,因此肺比重大于1,会沉入水中,对法医鉴定有重要意义。

3.支气管与肺泡上皮细胞分化

(1)支气管上皮细胞分化:

在人胚肺内支气管和细支气管上皮,甚至原始肺泡壁的粘膜上皮中,有散在的肺内神经内分泌细胞(neuroendocrine cell,NE),NE细胞是APUD(amine precursor uptake and decarboxylation)系统的组成部分,它可能是肺内化学感受器,对吸入空气中O2和CO2浓度变化敏感,低氧导致NE细胞数目增多,并具有缩血管功效以调节呼吸活动,对早期胚胎肺的发生发育有重要性。胎儿出生后,呼吸作用使肺内支气管氧的含量充足,无需NE细胞调节,因而产生失用性退化,只有在缺氧情况下NE细胞才重新增殖以适应功能的需要。

(2)肺泡上皮分化:

肺泡表面上皮细胞的分化和气血屏障的形成,是肺发育程度的形态标志,而肺的发育程度又与出生婴儿的生存能力紧密相关。胚胎19周已可辨认Ⅰ型肺泡上皮细胞,胚胎20周以后,Ⅱ型肺泡上皮细胞逐渐分化,并分泌表面活性剂。肺泡表面活性剂是一种脂蛋白,其主要机能是保持肺泡正常的舒缩,保持大小肺泡之间的相对稳定,维持肺泡与毛细血管之间正常的流体静压,保持肺泡经常处于“干燥”状态,参与肺组织顺应性的调节。表面活性剂可降低空气-肺泡界面的表面张力,维持肺泡开放。至胚胎25～28周,表面活性剂的含量已达到一定水平。胎儿娩出首次呼吸时,吸入的空气使肺泡扩张,表面活性剂迅速排入肺泡腔内,防止在空气-液体界面上产生高的表面张力,因而肺泡不致塌陷,且保留有一定量的空气。可见呼吸功能的建立与Ⅱ型肺泡上皮细胞的分化密切相关。如果表面活性剂缺乏或不足,可导致透明膜病,表现为肺泡内含有多量的类似透明膜的蛋白液体,使肺泡充气不足,为新生儿呼吸窘迫综合征的主要原因。肺泡表面活性物质的改变和肺内一些细胞的损伤,是成人呼吸窘迫综合征的重要因素。

二、肺的先天性畸形

1.新生儿肺透明膜病(hyaline membrane disease)

由于肺泡Ⅱ型细胞分化不良,不能产生足够的表面活性物质,致使肺泡表面张力增大。胎儿出生后,因肺泡不能随呼吸运动扩张而出现呼吸困难,故又称新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome),表现为新生儿出生后不久即出现进行性呼吸困难、发绀、呼气性呻吟、吸气性三凹征和呼吸衰竭。主要见于早产儿,胎龄越小,发病率越高。其病理特征为肺泡萎缩、间质水肿,肺泡壁至终末细支气管壁上皮表面覆盖一层嗜伊红透明状血浆蛋白膜。

2.副肺(accessory lung)

由肺组织构成,但与正常肺相分离,与气管相通或不相通。按照其所在位置及与之相连的器官可分为气管、支气管、食管、纵隔、膈和胸腔外6种。胚胎发育期间,于正常肺芽尾端,可能出现副肺芽,发育形成隔离肺(pulmonary sequestration)(图3-34)。隔离肺属干副肺的一种。如果出现在胚胎早期胸膜囊发育之前,隔离肺位于正常胸膜囊的包绕中,为叶内型,多见于下肺叶内基底段或后基底段,多数与支气管相通。如果出现在胸膜囊发育之后,隔离肺有自身独有的胸膜囊,为叶外型。叶外型隔离肺多位于胸下部,与支气管不相通,有时可与食管相通,其组成结构可能是正常肺组织,也可能是多囊性组织。隔离肺的动脉一般来自主动脉的分支。叶内型静脉经肺内静脉流入肺静脉,叶外型静脉经奇静脉或半奇静脉注入腔静脉。

3.肺不发生(pulmonary agenesis)和肺发育不全(pulmonary hypop lasia)

如果左、右肺芽没有分化出来,或左、右肺芽分化后未能继续发育,则会造成双侧或单侧肺缺如,称肺不发生。若左、右肺芽虽已形成,但其后的发育过程部分受阻,以致造成肺叶、肺段的缺失,或者支气管树虽已形成,但不能最终形成肺泡,这类畸形称为肺发育不全。造成肺发育不全最为常见的原因是先天性膈疝,系因受损侧肺受到突入胸腔的腹腔脏器的压迫所致。肺不发生和肺发育不全可分为以下4个类型:

(1)肺发育不良(pulmonary hypoplasia):

即肺实质发育障碍,常见类型有肺组织未发育伴先天性膈疝、肺动脉缺如、球形肺伴支气管畸形。

(2)肺叶缺如(lung deficiency such as):

一叶或多叶缺如,常见为右中叶或右下叶缺如。纵隔向患侧移位,患侧多合并其他畸形。

(3)单侧肺缺如:

由于一侧肺芽发育障碍,可以是支气管闭锁,远端没有肺组织及肺血管;另有一部分表现为支气管狭窄和远端肺组织肺气肿,这是由于气体经侧支进入缺乏肺血管的肺组织而形成的主支气管缺如,继发肺缺如。左侧明显多于右侧,由于残肺换气不能代偿,患儿多在婴儿期死亡。

(4)双肺缺如:

胚胎期肺芽不发育,发病罕见,胎儿多合并心脏等脏器畸形,大多在宫腔内死亡流产,少数出生后可有呼吸挣扎,不能维持生命。