第四节 影响血液系统的药物

ACS的发病机制主要为斑块的破裂导致血小板聚集从而进一步形成血栓，阻塞血管。冠心病患者经常使用的影响血液系统的药物主要有抗血小板药物、抗凝血药物和溶栓药物。

一、抗血小板药物

抗血小板药物为冠心病治疗的基石药物之一，也可作为冠心病的一级预防用药。冠心病患者至少需服用一种抗血小板药物。抗血小板药物主要通过影响血小板功能从而抑制血小板的黏附、聚集，防止血栓的形成而发挥作用。

抗血小板药物包括抑制血小板环氧化酶的药物:阿司匹林;P2Y12受体拮抗剂:氯吡格雷、替格瑞洛等;Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂:替罗非班、依替巴肽等;磷酸二酯酶抑制药，包括双嘧达莫和西洛他唑。

在无禁忌证时，冠心病患者均推荐使用阿司匹林肠溶制剂，而ACS患者推荐联合使用P2Y12受体拮抗剂，血栓负荷重、介入治疗患者可再联合给予Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。双嘧达莫可与小剂量的阿司匹林联合应用，主要用于脑卒中的二级预防。西洛他唑主要用于外周血管病的治疗。奥扎格雷具有改善大脑局部缺血时的微循环和能量代谢的作用，用于脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍的治疗。

(一)应用原则与注意事项

1.排除禁忌证及可能的严重的出血风险后使用，特别与其他影响血液系统的药物合用时。使用中密切监测出血反应。

2.使用中主要监测患者的肝、肾功能，部分药物为前体药物(氯吡格雷等)，需在肝脏内代谢为活性药物，肝功能对其药效有影响。

3.注意监测血小板计数、白细胞等血细胞。

4.使用中如需行外科手术治疗，应告知医师，根据具体情况作出术前停药或其他措施，以降低手术的出血风险。

5.控制患者的血压不超过180/110mmHg。

6.长期使用推荐小剂量，紧急情况时应首先给予负荷剂量，再以小剂量维持。如阿司匹林的维持剂量为100mg/d，ACS、缺血性脑卒中、介入术前等可给予300mg的负荷量，再以100mg/d维持。

(二)药物各论

阿司匹林Aspirin

【其他名称】

乙酰水杨酸

【药理作用】

本药为非甾体抗炎药，可不可逆性地抑制血小板前列腺素环氧酶(PG合成酶)的合成，减少血栓素A2(TXA2)的生成。

【药动学】

吸收后迅速降解为水杨酸。水杨酸的达峰时间0.3～2小时，在肝脏代谢，清除呈剂量依赖性，自肾脏排泄。

【适应证】

不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、动脉血管术后、预防大脑一过性血流减少;也用于解热、镇痛、抗炎、抗风湿。

【用法用量】

口服。

1.心脑血管疾病的一级和二级预防

一次75～100mg，一日1次。

2.急性心肌梗死、冠状动脉内药物洗脱支架植入术后

1个月内建议一次300mg，一日1次。肠溶片不可掰开或嚼服。

3.急性冠状动脉综合征急诊PCI术前

顿服300mg，应使用非肠溶片或嚼服肠溶片。

4.解热、镇痛

一次0.3～0.6g，一日3次，必要时每4小时1次。

5.抗炎、抗风湿

一日3～6g，分4次服用。

【不良反应】

1.消化系统有恶心、呕吐、上腹部不适、疼痛、溃疡、胃肠出血、ALT及AST升高。

2.血液系统有凝血酶原减少、凝血时间延长、贫血、粒细胞减少、血小板减少、出血倾向。

3.中枢神经系统有头晕、头痛、耳鸣、听力下降、精神障碍等。

4.呼吸系统有呼吸困难(阿司匹林哮喘)、鼻息肉、肺水肿。

5.内分泌系统有血尿酸增高。

6.皮肤有过敏、味觉异常、脱发、皮疹。

7.水杨酸中毒。

【禁忌证】

对本品或含水杨酸的物质过敏者、胃十二指肠溃疡、出血倾向(出血体质)者禁用。

【药物相互作用】

禁止与甲氨蝶呤合用;与其他非甾体抗炎药合用可降低阿司匹林的心血管保护作用，增加溃疡及胃肠道出血的风险;减弱抗痛风药如丙磺舒的排尿酸作用;与其他抗血小板药物及抗凝血药物合用可增加出血风险;低剂量的阿司匹林与其他药物的相互作用少见。

【注意事项】

下列情况慎用:对其他非甾体抗炎药过敏;花粉性鼻炎、鼻息肉或慢性呼吸道感染(特别是过敏性症状)者;同时使用抗凝药物(低剂量肝素治疗除外);支气管哮喘;慢性或复发性胃或十二指肠病变;肾损害;严重的肝功能障碍;葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者(偶见引起溶血性贫血);痛风(可影响排尿酸药的作用，小剂量时可能引起尿酸滞留)。

【特殊人群用药】

孕妇禁用;哺乳期妇女慎用;儿童或青少年服用可能发生少见但致命的瑞夷综合征;老年患者肾功能下降时容易出现不良反应。

氯吡格雷Clopidogrel

【其他名称】

波利维

【药理作用】

本药选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板受体的结合，抑制激活ADP与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物，从而抑制血小板的聚集。也可抑制非ADP引起的血小板聚集。不影响磷酸二酯酶的活性。对血小板ADP受体的作用是不可逆的。

【药动学】

为前体药物。口服吸收迅速，在肝脏代谢为活性成分，主要受P4502B6和3A4调节，血浆蛋白结合率为98%，消除t1/2约8小时。50%由尿排泄，46%由粪便排泄。

【适应证】

急性冠状动脉综合征、缺血性脑卒中、外周动脉性疾病。

【用法用量】

口服，一次75mg，一日1次。如无禁忌，本药应与阿司匹林联合使用。急性冠状动脉综合征，单次负荷量从300mg开始，然后一日1次75mg连续服药。年龄超过75岁时不使用负荷剂量。至少用药4周。冠状动脉内药物支架植入后，应持续服用一日1次，每次75mg，不少于1年。

【不良反应】

偶见胃肠道反应、皮疹、皮肤黏膜出血;罕见白细胞减少和粒细胞缺乏。

【禁忌证】

对本品过敏者、严重的肝功能损害患者、活动性病理性出血。

【药物相互作用】

与其他抗血小板药物及抗凝血药物合用可增加出血风险;不推荐与CYP2C19抑制剂(如奥美拉唑)合用;与苯巴比妥、西咪替丁、雌二醇、地高辛、茶碱、阿替洛尔、硝苯地平合用无明显的相互作用。

【注意事项】

1.下列情况慎用，如创伤、外科手术或其他病理状态使出血危的险性增加者，合并使用抗凝血药物，出血性疾病者。

2.肾功能不全时不需要调整剂量。

3.用药期间监测异常的出血情况、白细胞和血小板计数。

4.因为该药为前体药物，同等剂量对于不同患者产生的效益存在不同，部分患者存在氯吡格雷抵抗现象。

5.择期手术且无须抗血小板治疗者，术前1周停用本药。

【特殊人群用药】

孕妇避免使用;哺乳期妇女停止哺乳。

替格瑞洛Ticagrelor

【其他名称】

替卡格雷

【药理作用】

本药及其代谢产物可逆性地与血小板P2Y12 ADP受体结合，阻断信号传导和血小板活化，从而抑制血小板的聚集。

【药动学】

为非前体药物，药物及其代谢产物均有活性。口服吸收迅速，tmax约1.5小时，生物利用度为36%，蛋白结合率＞99%。在肝脏经CYP3A4代谢，少量经CYP3A5代谢。t1/2约7小时，26.5%由尿排泄，57.8%由粪便排泄。

【适应证】

急性冠状动脉综合征。

【用法用量】

口服，起始剂量为单次180mg，此后每次90mg，每日2次，疗程可到12个月。如无禁忌，应与阿司匹林联合使用。

【不良反应】

偶见呼吸困难、挫伤和鼻出血，发生率高于氯吡格雷;胃肠道反应、皮疹、皮肤黏膜出血;高尿酸血症。

【禁忌证】

对本品过敏者、中-重度肝功能损害患者、活动性病理性出血、有颅内出血病史者禁用。

【药物相互作用】

禁止与强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑)联合使用;CYP3A4诱导剂(如地塞米松、苯妥英、卡马西平和苯巴比妥)会降低本药的暴露量，应避免合用;可使辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、地高辛的浓度升高;与其他抗血小板药物及抗凝血药物合用可增加出血风险。

【注意事项】

1.下列情况慎用，如有哮喘或COPD的患者。其余同氯吡格雷。

2.尿酸性肾病患者不建议使用本药。

3.行冠状动脉旁路移植术的患者建议术前2天或更多天停药，择期手术且无须抗血小板治疗者术前1周停用本药。

【特殊人群用药】

孕妇禁用;哺乳期妇女慎用;老年无须调整剂量使用。

噻氯匹定Ticlopidine

【药理作用】

本药对ADP诱导的血小板聚集(包括Ⅰ和Ⅱ期)有强力的抑制，作用持久，还可降低纤维蛋白原的浓度与血液黏滞性，提高全血与红细胞滤过率。

【药动学】

口服后1～2小时血药浓度达峰值，t1/2约6小时，4～6天达到最大作用。代谢产物60%经粪便排泄，少量经尿排泄。

【适应证】

预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其他动脉的循环障碍疾患。

【用法用量】

口服，一次0.25g，一日1次，进餐时服药。

【不良反应】

可见白细胞减少、粒细胞缺乏、血栓性血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血;严重的粒细胞缺乏及血小板减少有致命的危险;胆汁阻塞性黄疸、肝功能损害。偶见轻度的胃肠道反应。罕见恶心、腹泻、皮疹、瘀斑、齿龈出血。

【禁忌证】

对本品过敏者，血友病或其他出血性疾病，凝血功能障碍或活动性病理性出血，有血小板减少、白细胞减少或粒细胞减少病史，再生障碍性贫血时禁用。

【药物相互作用】

与其他影响血液系统的药物合用可增加出血风险;与茶碱合用可增加茶碱的血药浓度;与地高辛合用降低地高辛的血药浓度;降低环孢素的血药浓度。

【注意事项】

1.严重的肝功能损害患者由于凝血因子合成障碍，往往增加出血的危险，故不宜使用。

2.严重的肾功能损害患者由于肾清除率降低，导致血药浓度升高，从而加重肾功能损害，故使用本品时应密切监测肾功能，必要时可减量。

3.用药期间应定期监测血象，最初3个月内每2周1次，一旦出现白细胞或血小板下降即应停药，并继续监测至恢复正常。

4.服用本品时若患者受伤且导致继发性出血的危险时，应暂停服本药。

5.择期手术(包括拔牙)前10～24天应停用本品。

6.用药过程中若发生出血并发症，输注血小板可帮助止血。

【特殊人群用药】

孕妇禁用;避免用于哺乳期妇女。

替罗非班Tirofiban

【其他名称】

欣维宁

【药理作用】

本药选择性地抑制血小板聚集的最终共同通路(血浆凝血因子Ⅰ与GPⅡb/Ⅲa结合)，抑制是可逆性的。

【药动学】

在冠心病患者中代谢有限，肾脏清除率占39%，t1/2为1.9～2.2小时。

【适应证】

急性冠状动脉综合征、冠状动脉血管成形术或冠状动脉内斑块切除术。

【用法用量】

根据患者的体重计算静脉注射剂量和滴注速率。

不稳定型心绞痛或非ST段抬高型心肌梗死:与肝素联用由静脉输注，起始的30分钟内滴注速率为每分钟0.4μg/kg，然后以每分钟0.1μg/kg的速率维持滴注。与肝素联用滴注一般至少持续48小时，并可达108小时。

冠状动脉介入治疗:与肝素联用由静脉输注，起始推注剂量为10μg/kg，在3分钟内推注完毕，而后以每分钟0.15μg/kg的速率维持滴注。本品维持量滴注应持续36小时，以后停用肝素。如果患者的激活凝血时间＜180秒，应撤掉动脉鞘管。

【不良反应】

出血:颅内出血、腹膜后出血、心包积血、肺出血和脊柱硬膜外血肿、致死性出血;急性和(或)严重的血小板计数减少，可伴有寒战、轻度发热或出血并发症;过敏反应、恶心、发热、头痛;血红蛋白、血细胞比容下降。

【禁忌证】

对本品过敏者;有活动性内出血、颅内出血史、颅内肿瘤、动静脉畸形及动脉瘤;主动脉夹层;既往使用替罗非班出现血小板减少的患者禁用。

【药物相互作用】

同其他抗血小板及抗凝血药物合用可使出血风险增加。

【注意事项】

1.以下情况慎用，如1年内出血;已知的凝血功能障碍、血小板异常或血小板减少的病史;1年内的脑血管病史;1个月内的外科手术或严重的躯体创伤史;未控制的高血压［收缩压＞180mmHg和(或)舒张压＞110mmHg］;急性心包炎;出血性视网膜病;慢性血液透析。

2.轻、中度肝功能不全者不需调整剂量;血浆清除率＜30ml/min(包括需要血液透析)的患者剂量应减少50%。

3.仅供静脉使用。

【特殊人群用药】

孕妇用药的安全性尚不确定;哺乳期妇女使用应中断哺乳。

依替巴肽Eptifibatide

【其他名称】

泽悦

【药理作用】

本药阻止纤维蛋白原、von Willebrand因子和其他黏附配体结合到血小板GPⅡb/Ⅲa受体而可逆性地抑制血小板聚集，抑制呈剂量和浓度依赖性。

【药动学】

药动学呈线性和剂量比例关系。血浆消除半衰期约为2.5小时。血浆蛋白结合率约为25%。肾脏清除总量的50%。

【适应证】

治疗急性冠状动脉综合征，包括将接受药物治疗或拟行PCI的患者。

【用法用量】

及早快速静脉推注180μg/kg，继之持续静脉输注2.0μg/(kg·min)，直至出院或开始行冠状动脉旁路移植术(CABG)手术，治疗的总时程可达72小时。准备接受经皮冠状动脉介入术(precutaneous coronary interventions，PCI)者，则静脉输注应持续至出院或PCI术后18～24小时(以短者为准)，治疗的总时程可达96小时。

【不良反应】

出血、脑卒中、血小板减少、过敏反应等。

【禁忌证】

有出血体质史，或给药前30天内有异常活动性出血;未能良好控制的严重高血压(收缩压＞200mmHg或舒张压＞110mmHg);给药前6周内曾接受较大的外科手术;有出血性卒中史或给药前30天内卒中史;当前或计划使用其他胃肠外用的GPⅡb/Ⅲa抑制剂;依赖肾脏透析者;对本品过敏者禁用。

【药物相互作用】

依诺肝素不改变依替巴肽的药动学或血小板聚集水平。

【注意事项】

1.应尽量减少动脉和静脉穿刺、肌内注射，以及使用导尿管、气管插管和鼻饲管。建立静脉通路时应避免选择不可压迫的部位，如锁骨下静脉或颈静脉。

2.肌酐清除率＜50ml/min的肾功能不全患者，维持输注速率为1μg/(kg·min)。

3.监测血小板计数。

4.慎行全身性溶栓治疗。

【特殊人群用药】

孕妇慎用;老年人使用的出血风险增高。

双嘧达莫Dipyridamole

【其他名称】

潘生丁

【药理作用】

本品为抗血小板聚集药及冠状动脉扩张药。可逆性地抑制磷酸二酯酶，使血小板中的环磷腺苷(cAMP)增多;增强前列环素(PGI2)的活性，激活血小板腺苷酸环化酶;轻度抑制血小板形成血栓烷A2(TXA2)的功能。

【药动学】

口服吸收迅速，血浆蛋白结合率为99%。t1/2为2～3小时。在肝内代谢，自胆汁排泄。

【适应证】

缺血性心脏病、血栓栓塞性疾病、诊断心肌缺血的药物试验(注射剂)。

【用法用量】

1.口服

一次25～50mg，一日3次，餐前1小时服用。缓释胶囊一次200mg，一日2次。

2.注射

诊断心肌缺血的药物试验:用5%或10%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注。给药速度为按体重每分钟0.142mg/kg，静脉时间为4分钟。

【不良反应】

胃肠道反应、头痛、眩晕、疲劳、皮疹、潮红。

【禁忌证】

对本品过敏者禁用。

【药物相互作用】

与阿司匹林有协同作用;与双香豆素类药物合用时出血并不增多;与肝素合用可能引起出血倾向。

【注意事项】

1.下列情况慎用，如低血压、有出血倾向者。

2.严重的冠状动脉病变患者使用后缺血可能加重(窃血现象)。

3.不宜与葡萄糖以外的其他药物混合注射。

【特殊人群用药】

孕妇、哺乳期妇女慎用。

西洛他唑Cilostazol

【药理作用】

本药抑制血小板及平滑肌上的磷酸二酯酶活性，扩张血管，抑制血栓素A2引起的血小板聚集，但不影响血小板的花生四烯酸代谢。对血小板聚集的抑制作用是可逆性的。

【药动学】

餐后服用吸收增加，蛋白结合率为95%～98%，主要经CYP3A4代谢，本药及活性产物的t1/2为11～13小时，长期使用可蓄积，代谢产物经尿排泄。

【适应证】

由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病所致的慢性动脉闭塞症;改善肢体缺血所引起的慢性溃疡、疼痛、发冷与间歇跛行及上述疾病外科治疗后的补充治疗，协助缓解症状、改善循环及抑制移植血管内的血栓形成。

【用法用量】

口服，成人一次50～100mg，一日2次;年轻患者可根据症状必要时适当增加剂量。

【不良反应】

常见头痛、头晕、心悸等，个别患者血压偏高;腹胀、恶心、呕吐、胃部不适、腹痛等。少见肝功能异常，尿频，尿素氮、肌酐及尿酸值异常;过敏(皮疹、瘙痒)。偶见白细胞减少、皮下出血、消化道出血、鼻出血、血尿、眼底出血等。

【禁忌证】

出血性疾病患者、孕妇和哺乳期妇女禁用。

【药物相互作用】

前列腺素E1与本药有协同作用。

【注意事项】

1.下列情况慎用，如已服用口服抗凝药及抗血小板药，严重的肝、肾功能不全，严重的并发症(如恶性肿瘤)，白细胞减少，过敏体质。

2.有升高血压的作用。

【特殊人群用药】

孕妇、哺乳期妇女禁用。

奥扎格雷Ozagrel

【药理作用】

本药选择性地抑制血栓烷合成酶，从而抑制血栓烷A2的产生和促进前列环素(PGI2)的产生，改善两者之间的平衡，最终抑制血小板聚集和减轻血管痉挛，改善大脑局部缺血时的微循环和能量代谢障碍。

【药动学】

连续静脉注射2小时后达到稳态血药浓度，t1/2约1.22小时，经尿排泄。

【适应证】

急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。

【用法用量】

成人一次40～80mg，一日1～2次，溶于500ml氯化钠注射液或5%葡萄糖溶液中连续静脉滴注，1～2周为一个疗程。另外根据年龄、症状适当增减用量。

【不良反应】

常见胃肠道反应、过敏反应;少见GPT、BUN升高，血小板减少。

【禁忌证】

出血性脑梗死或大面积脑梗死深昏迷，严重的心、肺、肝、肾功能不全，血液病或出血倾向，严重的高血压(收缩压≥200mmHg)，对本品过敏者禁用。

【药物相互作用】

与抗血小板药物、溶栓药物及其他抗凝药物合用可使出血风险增加。

【注意事项】

避免与含钙的注射液混合使用。

【特殊人群用药】

孕妇、老年人慎用。

(三)药物特征比较

替格瑞洛被推荐用于有中、高危缺血风险的患者，可替换氯吡格雷;普拉格雷推荐用于拟行PCI的患者，特别是合并糖尿病的患者。P2Y12受体拮抗剂的比较见表5-4-1。

血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可以减少PCI术后无复流的发生，其出血发生率高达6%，严重出血率可达4%。目前各类指南仅将其作为高危患者及围术期的Ⅱa类推荐用药。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的比较见表5-4-2。

二、抗凝血药

血管内斑块破裂导致的血栓形成，除血小板的参与外，还有凝血酶使纤维蛋白原转变为纤维蛋白最终形成血栓。血液的凝固有多重凝血因子参与，目前已知共有13种凝血因子，均为蛋白质，在肝脏内合成，其中凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的合成需要维生素K的参与。

常用的抗凝药物主要有凝血酶间接抑制类:普通肝素(UFH)、低分子量肝素(LMWH)、磺达肝癸、利伐沙班等;凝血酶直接抑制类:水蛭素、比伐芦定、达比加群等;维生素K拮抗类:华法林。所有ACS患者无禁忌证时，应在抗血小板治疗的基础上常规接受抗凝治疗。

(一)应用原则与注意事项

1.介入手术治疗中必须使用普通肝素，使用低分子量肝素或戊糖时应补充普通肝素。

2.不同的低分子量肝素不可互相替代使用。

3.用药期间应监测患者的出血倾向及血常规检查，监测肝素诱导的血小板减少症。

4.冠状动脉旁路移植术(CABG)术前的抗凝治疗方案为CABG术前4小时停用静脉GPⅡb/Ⅲa抑制剂，继续使用UFH;CABG术前12～24小时停用依诺肝素，并按诊疗常规予以UFH;CABG术前24小时停用磺达肝癸钠，并按诊疗常规予以UFH;CABG术前3小时停用比伐芦定，并按诊疗常规使用UFH。

(二)药物各论

肝素Heparin

【药理作用】

本药与抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)结合，增强后者对活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。阻止血小板凝集和破坏，妨碍凝血激活酶的形成;阻止凝血酶原变为凝血酶，抑制凝血酶，妨碍纤维蛋白原变为纤维蛋白。

【药动学】

皮下或静脉注射给药的血浆蛋白结合率约为80%。在单核吞噬细胞系统内代谢，经肾脏排泄。t1/2与给药剂量成正比，为1～5小时不等。

【适应证】

防治血栓形成或栓塞性疾病，各种原因引起的弥散性血管内凝血，血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。

【用法用量】

1.成人

(1)深部皮下注射:一次5000～10 000U，以后每8小时8000～10 000U或每12小时15 000～20 000U，或根据凝血试验监测结果调整剂量。每24小时内的总量为30 000～40 000U。

(2)静脉注射:首次5000～10 000U，之后或按体重每4小时100U/kg，用氯化钠注射液稀释后应用。

(3)静脉滴注:一日20 000～40 000U，加至氯化钠注射液1000ml中持续滴注。静脉滴注前应先静脉注射5000U作为初始剂量。

(4)预防性治疗:高危血栓形成患者在外科手术前2小时皮下注射5000U肝素，但避免硬膜外麻醉，然后每隔8～12小时给5000U，共约7日。

2.儿童

(1)静脉注射:按体重一次50U/kg，以后每4小时给予50～100U。

(2)静脉滴注:按体重50U/kg，以后按体表面积每24小时给予20 000U/m2，加至氯化钠注射液中缓慢滴注。

【不良反应】

自发性出血倾向:有黏膜、伤口、齿龈渗血，皮肤瘀斑或紫癜，月经量过多等;严重时有内出血征象、麻痹性肠梗阻、咯血、呕血、血尿、血便及持续性头痛。偶见过敏反应，逾量甚至可使心脏停搏。肌内注射可引起局部血肿，静脉注射可致短暂的血小板减少症［肝素诱导的血小板减少症(HST)］。长期使用有时反可形成血栓，使ALT、AST升高。

【禁忌证】

对本品过敏者;有自发性出血倾向者;血液凝固迟缓者(如血友病、紫癜、血小板减少);创伤或术后渗血;先兆流产或产后出血者;亚急性感染性心内膜炎;海绵窦细菌性血栓形成;胃、十二指肠溃疡;严重的肝、肾功能不全;重症高血压;胆囊疾患及黄疸患者禁用。

【药物相互作用】

与其他抗血小板、抗凝血药物合用可使出血风险增加;合用纠正酸中毒的药物(如碳酸氢钠、乳酸钠等)可促进抗凝作用;与胰岛素受体作用可导致低血糖;与氨基糖苷类、大环内酯类、多黏菌素B、万古霉素、头孢孟多、头孢噻吩、氯丙嗪、异丙嗪、麻醉性镇痛药有配伍禁忌;与甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶有协同作用。

【注意事项】

1.以下情况慎用，如有过敏性疾病及哮喘病史，要进行易致出血的操作(如口腔手术等)者，已口服足量的抗凝血药者，月经量过多者，肝、肾功能不全者，出血性器质性病变，视网膜血管疾患，孕妇。

2.不可肌内注射给药。

3.用药期间定期检测凝血时间，避免肌内注射其他药物。

【特殊人群用药】

孕妇、老年人应减量慎用。

依诺肝素Enoxaparin

【其他名称】

克赛

【药理作用】

本药的分子量为4000～6000D。药理作用与普通肝素基本相似，但其对因子Ⅹa的抑制作用强于抗凝血酶(Ⅱa)活性。对血小板聚集功能等的影响较普通肝素小，使用后较少发生出血并发症。还能促进t-PA的释放，发挥纤溶作用，并能保护血管内皮，增强抗栓作用。

【药动学】

皮下注射的生物利用度为90%～100%，3小时血药浓度达峰值，在肝脏代谢。皮下注射的t1/2为3～4小时，静脉注射的t1/2为2小时。自肾脏排泄。

【适应证】

预防静脉血栓栓塞性疾病、深静脉血栓(伴或不伴有肺栓塞)、不稳定型心绞痛及非ST段抬高型心肌梗死、血液透析体外循环中防止血栓形成。

【用法用量】

1.外科患者中预防静脉血栓栓塞性疾病

①有中度血栓形成危险时，皮下注射一次2000U(0.2ml)，一日1次或一次4000U(0.4ml)，一日1次;②普外手术时，术前2小时给予第一次皮下注射;③有高度血栓形成倾向时，推荐剂量为术前12小时开始给药，皮下注射一次4000U，一日1次(0.4ml)，治疗一般持续7～10天;④某些患者适合更长的治疗周期，若有静脉栓塞倾向，应延长治疗至静脉血栓栓塞危险消除且患者不需卧床为止;⑤在矫形外科手术中，连续3周一日1次4000U是有益的。

2.内科患者预防静脉血栓栓塞性疾病

皮下注射一次4000U(0.4ml)，一日1次。治疗最短应为6天直至患者不需卧床为止，最长14天。

3.伴有或不伴有肺栓塞的深静脉血栓

皮下注射一次150U/kg，一日1次或一次100U/kg，一日2次。合并栓塞性疾病时一次100U/kg，一日2次。疗程一般为10天。应在适当时开始口服抗凝药治疗，并应持续本品治疗直至达到抗凝治疗效果(INR为2～3)。

4.不稳定型心绞痛及非ST段抬高型心肌梗死

皮下注射一次100U/kg，每12小时1次，应与阿司匹林同用(一日1次100～325mg)。推荐疗程最少为2天，至临床症状稳定。一般疗程为2～8天。

5.血液透析体外循环中防止血栓形成

一次100U/kg。对于有高度出血倾向的血液透析患者，应减量至双侧血管通路给予低分子量肝素50U/kg或单侧血管通路75U/kg。应于血液透析开始时，在动脉血管通路给予低分子量肝素钠。上述剂量药物的作用时间一般为4小时。然而当出现纤维蛋白环时，应再给予50～100U/kg的剂量。

【不良反应】

出血，部分注射部位瘀点、瘀斑;罕见注射部位坚硬炎性结节，局部或全身性过敏反应，血小板减少症，免疫性血小板减少症伴有血栓形成，骨质疏松倾向，氨基转移酶升高。

【禁忌证】

对本品过敏者;严重的凝血功能障碍;低分子量肝素或肝素诱导的血小板减少症病史(以往有血小板计数明显下降);活动性消化道溃疡;有出血倾向的器官损伤;急性感染性心内膜炎(心脏瓣膜置换术所致的感染除外)禁用。以下情况不推荐使用:严重的肾功能损害;出血性脑卒中;难以控制的动脉高压。

【药物相互作用】

不推荐与以下药物合用:非甾体抗炎药、噻氯匹定、右旋糖酐40;与下列药物合用应注意:抗凝剂、溶栓剂、糖皮质激素、阿司匹林。

【注意事项】

1.以下情况慎用，如止血障碍，肝、肾功能不全者，消化道溃疡史，出血倾向的器官损伤史，近期出血性卒中，难控制的严重高血压，糖尿病性视网膜病变，近期接受神经或眼科手术和蛛网膜下腔/硬膜外麻醉。

2.肾功能损害时出血的危险性增大。严重肾功能不全时需要调整剂量，推荐剂量为预防时一次2000U，一日1次;治疗时一次100U/kg，一日1次。

3.肝功能不全的患者应给予特别注意。

4.禁止肌内注射。

5.使用前和使用中应监测血小板计数，如显著下降(低于原值的30%～50%)，应停用本品。

【特殊人群用药】

孕妇仅在必要时才可使用;哺乳期妇女应停止哺乳;不推荐用于儿童;肾功能正常的老年人无须调整剂量。

低分子量肝素Low Molecular Weight Heparin

【其他名称】

速碧林，博璞青，希夫全，齐征

【药理作用】

本药的平均分子量为3600～5000D，药理同依诺肝素。

【药动学】

皮下注射3～5小时抗Ⅹa活性达峰值，在肝脏代谢，t1/2为4～7小时，自肾脏清除。

【适应证】【用法用量】【不良反应】【禁忌证】【药物相互作用】【注意事项】【特殊人群用药】见依诺肝素。

达肝素Dalteparin

【其他名称】

法安明

【药理作用】

同依诺肝素。平均分子量为5000D。

【药动学】

皮下注射的生物利用度为90%。t1/2为3～4小时，半衰期同剂量略相关。自肾脏排泄。

【适应证】

同依诺肝素。

【用法用量】

1.急性深静脉血栓

皮下注射，按体重一次200U/kg，一日1次，一日总量不超过18 000U;出血风险较高者也可按体重一次100U/kg，一日2次。持续静脉输注，初始剂量为100U/kg，每12小时可重复给药。可同时口服维生素K拮抗剂，联合治疗至少需要5天。

2.血液透析和血液滤过期间防止凝血

(1)慢性肾衰竭，患者无已知的出血危险:若血液透析和血液过滤超过4小时，静脉快速注射30～40U/kg，继以静脉输注每小时10～15U/kg;若血液透析和血液过滤不超过4小时，剂量同上或静脉快速注射5000U。

(2)急性肾衰竭，患者有高度的出血危险:静脉快速注射5～10U/kg，继以静脉输注每小时4～5U/kg。

3.不稳定型冠状动脉疾病(不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死)

皮下注射，一次120U/kg，一日2次;最大剂量为每12小时10 000U。至少治疗6天，如有必要可以延长。此后推荐使用固定剂量治疗，直至进行血管重建。总治疗周期不超过45天，根据性别和体重选择剂量:女性＜80kg和男性＜70kg者每12小时皮下注射5000U，女性≥80kg和男性≥70kg者每12小时皮下注射7500U。

4.预防与手术有关的血栓形成

(1)中度血栓风险:术前1～2小时皮下注射2500U，术后1日早晨皮下注射2500U，直至可以活动，一般需5～7天或更长。

(2)高度血栓风险(患某些肿瘤的特定患者和某些矫形手术):术前晚间皮下注射5000U，术后每晚皮下注射5000U，持续至可以活动为止，一般需5～7天或更长。也可术前1～2小时皮下注射2500U，术后8～12小时皮下注射2500U，然后1日早晨皮下注射5000U。

【不良反应】

注射部位皮下血肿，暂时性轻微的血小板减少症(Ⅰ型)，暂时性AST、ALT升高;罕见皮肤坏死、脱发、过敏反应、注射部位以外的出血;很少见过敏样反应、严重的免疫介导型血小板减少症(Ⅱ型)伴动静脉血栓或血栓栓塞。

【禁忌证】

对本品过敏者;急性胃十二指肠溃疡;急性脑出血;严重的凝血系统疾病;脓毒性心内膜炎;中枢神经系统、眼部、耳部的损伤或手术;进行急性深静脉血栓治疗伴用局部麻醉者禁用。

【药物相互作用】【注意事项】同依诺肝素。

【特殊人群用药】

不推荐孕妇使用。

磺达肝癸Fondaparinux

【其他名称】

安卓

【药理作用】

本药为人工合成的活化因子Ⅹ选择性抑制剂。选择性抑制因子Ⅹa，打断凝血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。不能灭活凝血酶(活化因子Ⅱ)，对血小板没有作用。

【药动学】

2小时血药浓度达峰值，3～4天达稳态血药浓度。在体内不代谢，64% ～77%经肾脏排泄，t1/2为17～21小时。

【适应证】

预防静脉血栓栓塞事件(下肢的重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手术或者髋关节置换术等患者);紧急(＜120分钟)侵入性治疗(PCI)的不稳定型心绞痛或非ST段抬高型心肌梗死(UA/NSTEMI)患者的治疗;使用溶栓或初始不接受其他形式再灌注治疗的ST段抬高型心肌梗死患者的治疗。

【用法用量】

1.接受重大骨科手术的患者

每日一次2.5mg，手术后皮下注射给药，假设手术后已经止血，初始剂量应在手术结束6小时后给予。治疗应持续直至静脉血栓栓塞的风险已减少，通常直至患者起床走动，至少至术后5～9天。在接受髋关节骨折手术的患者中，静脉血栓栓塞的风险持续至术后9天以上，延长预防使用增加24天。

2.不稳定型心绞痛/非ST段抬高型心肌梗死(UA/NSTEMI)的治疗

每日一次2.5mg，皮下注射给药，治疗持续最长为8天。

3.ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的治疗

每日一次2.5mg。首剂应静脉内给药，随后的剂量通过皮下注射给药。治疗应在诊断确立后尽早给药，治疗持续最长为8天。

将接受冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者中，如果可能的话，在手术前的24小时内不应该给予，可以在手术后的48小时再次开始给药。

【不良反应】

出血、贫血、头疼、胸痛、心房颤动、胃肠道反应和低血压等。

【禁忌证】

对本品过敏者;具有临床意义的活动性出血;急性细菌性心内膜炎;肌酐清除率＜20ml/min的严重肾脏损害者禁用。

【药物相互作用】

与可增加出血危险性的药物联合使用时出血的风险会增加。口服抗凝药(华法林)、血小板抑制剂(阿司匹林)、非甾体抗炎药物(吡罗昔康)以及地高辛不影响磺达肝癸钠的药动学。磺达肝癸钠既不影响华法林INR的活性，又不影响在使用阿司匹林或吡罗昔康治疗时的出血时间，也不影响稳态下的地高辛的药动学。

【注意事项】

1.不能肌内注射。

2.注意出血风险。

3.不推荐在PCI术前和术中使用，术中应使用普通肝素。

4.在接受重大骨科手术的患者中，同时和脊椎/硬膜外麻醉或脊椎穿刺时不能除外可导致长期或永久瘫痪的硬膜外或脊椎血肿的发生。

5.在肾功能损害患者中，特别是肌酐清除率＜30ml/min者，发生大出血和静脉血栓栓塞的风险都增加。严重肝功能受损的患者不需要调整剂量，但严重肝功能受损的患者存在凝血因子的缺乏而使出血风险的增加，应谨慎使用。

【特殊人群用药】

孕妇禁用;哺乳期妇女使用期间不推荐哺乳;老年人应减量慎用。

比伐芦定Bivalirudin

【其他名称】

泽朗

【药理作用】

本药为凝血酶直接抑制剂，与游离及血栓上凝血酶的催化位点和阴离子外结合位点特异性结合而起抑制作用，结合过程是可逆性的。延长凝血时间，与浓度呈线性关系。

【药动学】

静脉注射后，其药动学呈线性特征。通过肾脏和蛋白酶降解两种途径排出，半衰期为25分钟。药物清除与肾小球滤过率(GFR)紧密相关。

【适应证】

成人择期经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。

【用法用量】

推荐使用剂量为进行PCI前静脉注射0.75mg/kg，然后立即静脉滴注1.75mg/(kg·h)至手术完毕(不超过4小时)。静脉注射5分钟后需监测活化凝血时间(ACT)，如果需要，再静脉注射0.3mg/kg的剂量。4小时后如有必要再以低剂量0.2mg/(kg·h)滴注不超过20小时。

若出现Replace-2临床试验所列的情况，可与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂(GPI)合用。对于患有HIT/HITTS的患者行PCI时，先静脉注射0.75mg/kg，然后在行PCI期间静脉滴注1.75mg/(kg·h)。

建议与阿司匹林(每天300～325mg)合用。

【不良反应】

常见出血，大出血比较少见;很少见血小板减少症、贫血、过敏反应、头痛、心室性心动过速、心绞痛、心动过缓、血栓形成、低血压、出血、血管疾病、血管异常、呼吸困难、皮疹、背痛、注射部位出血、疼痛和胸痛等其他不良反应。

【禁忌证】

活动性出血、对比伐芦定及其辅料或水蛭素过敏者禁用。

【药物相互作用】

在静脉注射完肝素30分钟后或皮下注射完低分子量肝素8小时后可使用比伐芦定。比伐芦定与血小板抑制剂联合用药没有药效学上的相互作用。比伐芦定与抗凝药物联合用药可能会增加出血的危险。

【注意事项】

1.不能用于肌内注射。

2.不明原因的血细胞比容、血红蛋白或血压下降提示可能有出血，如果出现出血或怀疑出血应停止给药。

3.接受γ射线近距离治疗的患者使用比伐芦定时有增加血栓形成的风险，甚至会导致死亡。

【特殊人群用药】

孕妇禁用;哺乳期妇女慎用;老年人使用的出血风险增加。

华法林Warfarin

【其他名称】

华法令

【药理作用】

本药为香豆素类口服抗凝血药，竞争性拮抗维生素K的作用，抑制肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，从而发挥抗凝作用。对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后才能发挥抗凝效应，起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长。

【药动学】

生物利用度为100%，血浆蛋白结合率为99.4%。服用后12～18小时起效，36～48小时作用达峰值。在肝脏代谢，t1/2为40～50小时，自肾脏排泄。

【适应证】

预防及治疗深静脉血栓及肺栓塞，预防心肌梗死后血栓栓塞并发症(卒中或体循环栓塞)，预防心房颤动、心瓣膜疾病或人工瓣膜置换术后引起的血栓栓塞并发症(卒中或体循环栓塞)。

【用法用量】

口服，成人常用量为第1～3天一日3～4mg(年老体弱及糖尿病患者半量即可)，3天后可给维持量一日2.5～5mg。如需快速抗凝，合用肝素类药物3～7日，至INR在目标范围内2日以上，然后停用肝素类药物。

【不良反应】

出血:早期表现有瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻出血、伤口出血经久不愈、月经量过多等;肠壁血肿可致亚急性肠梗阻、硬膜下颅内血肿和穿刺部位血肿;偶见恶心、呕吐、腹泻、瘙痒性皮疹、过敏反应及皮肤坏死;罕见双侧乳房坏死、微血管病或溶血性贫血以及大范围的皮肤坏疽。

【禁忌证】

肝、肾功能不全;未经治疗或不能控制的高血压;近期手术者;中枢神经系统或眼部手术;凝血功能障碍;最近颅内出血;活动性溃疡;感染性心内膜炎、心包炎或心包积液;活动性溃疡;创伤;先兆流产;孕妇禁用。

【药物相互作用】

1.增加抗凝作用的药物有非甾体抗炎药、胰高血糖素、奎宁、奎尼丁、甲苯磺丁脲、头孢菌素类、甲硝唑、红霉素、氯霉素、部分氨基糖苷类、别嘌醇、西咪替丁、苯碘达隆、氯贝丁酯、甲状腺素等。

2.降低抗凝作用的药物有苯妥英钠、巴比妥类、口服避孕药、雌激素、考来烯胺、利福平、维生素K类、氯噻酮、螺内酯、扑米酮、皮质激素。

3.禁止合用的药物有肾上腺素、阿米卡星、维生素B12、间羟胺、缩宫素、氯丙嗪、万古霉素等。与水合氯醛合用使药效、毒性均增加，应减量慎用。

【注意事项】

1.严格掌握适应证，在无凝血酶原测定的条件时不可滥用本品。

2.个体差异较大，治疗期间应严密观察病情及出血，并依据凝血酶原时间、INR值调整用量，理想的应维持INR在2～3之间。

3.严重出血可静脉注射维生素K，必要时可输注全血、血浆或凝血酶原复合物。

4.用药期间避免不必要的手术，近期手术者应停药7天，急诊手术者需纠正INR≤1.6，避免过度劳累和易致损伤的活动。

【特殊人群用药】

孕妇禁用;哺乳期妇女慎用;老年人及妇女经期慎用;对婴儿的影响较小。

利伐沙班Rivaroxaban

【其他名称】

拜瑞妥

【药理作用】

本药为高选择性Ⅹa因子直接抑制剂。抑制因子Ⅹa，中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。不抑制凝血酶(活化因子Ⅱ)。对因子Ⅹa的活性呈剂量依赖性，对凝血酶原时间(prothrombin time，PT)的影响具有量效关系。

【药动学】

绝对生物利用度为80% ～100%，2～4小时达到最大浓度(Cmax)，进食无明显影响，蛋白结合率为92%～95%。通过CYP3A4、CYP2J2和不依赖CYP机制进行代谢。约有2/3通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏排出、另外一半通过粪便途径排出;其余1/3以活性药物原形通过肾脏排泄。平均消除半衰期为7～11小时。

【适应证】

择期髋关节或膝关节置换手术预防静脉血栓形成。

【用法用量】

口服，推荐剂量为10mg，每日1次。如伤口已止血，首次用药时间应于手术后6～10小时之间进行。对于接受髋关节大手术的患者，推荐一个治疗疗程为5周;对于接受膝关节大手术的患者，推荐一个治疗疗程为2周。如果发生一次漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每天服药1次。

【不良反应】

出血和贫血;其他常见的不良反应包括恶心、GGT升高和氨基转移酶升高。

【禁忌证】

对本品过敏者;活动性出血的患者;凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者;孕妇及哺乳期妇女禁用。

【药物相互作用】

1.与CYP3A4和P-gp抑制剂合用，平均Cmax升高，药效显著提高，可能导致出血风险升高。不建议与酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑或HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用。氟康唑对于利伐沙班血药浓度的影响较小，可以谨慎地合并用药。大环内酯类使利伐沙班的平均AUC升高，并不视为具有临床相关性。

2.与强效CYP3A4诱导剂利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草合用，药效平行降低。与咪达唑仑(CYP3A4底物)、地高辛(P-gp底物)或阿托伐他汀(CYP3A4 和P-gp底物)合用时，未观察到有临床显著性的药动学或药效学相互作用。

3.同时接受任何其他抗凝血药、抗血小板药物治疗，出血风险升高;合用依诺肝素在抗因子Ⅹa活性上有相加作用，而对凝血试验(PT、aPTT)无任何相加作用;依诺肝素不影响利伐沙班的药动学。

【注意事项】

1.以下患者应慎用，如先天性或后天性出血障碍;没有控制的严重动脉高血压;活动期胃肠溃疡性疾病;近期胃肠溃疡;血管源性视网膜病;近期的颅内或脑内出血;脊柱内或脑内血管异常;近期接受脑、脊柱或眼科手术、髋部骨折手术。并且要实施密切监测。

2.不建议将利伐沙班用于肌酐清除率＜15ml/min的患者，肌酐清除率为15～29ml/min的患者应慎用。

3.中度肝损害的肝硬化患者如果不伴有凝血异常，可以谨慎使用。

4.利伐沙班末次给药18小时后才能取出硬膜外导管，取出导管6小时后才能服用。如果实施微创穿刺，给药需延迟24小时。

【特殊人群用药】

孕妇及哺乳期妇女、18岁以下的患者禁用;老年人无须调整剂量。

达比加群Pradaxa

【其他名称】

泰毕全

【药理作用】

本药为强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制剂，也是血浆中的主要活性成分。

【药动学】

口服的绝对生物利用度为6.5%，0.5～2小时血药浓度达峰值。终末半衰期为12～14小时，半衰期不依赖于给药剂量。主要经尿液排泄(85%)。

【适应证】

预防成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。

【用法用量】

口服，成人每次1粒150mg，每日2次。应维持终身治疗。

【不良反应】

大约16.5%的患者发生不同程度的出血。

【禁忌证】

对本品过敏者;重度肾功能不全(肌酐清除率＜30ml/min)的患者;显著的活动性出血或有大出血显著风险的病变或状况;联合应用任何其他抗凝药物;肝功能不全或肝病;机械人工瓣膜者禁用。

【药物相互作用】

1.与其他抗血小板、抗凝血药物、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)合用可增加出血风险。

2.与强效P-gp抑制剂(如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、酮康唑、决奈达隆和克拉霉素)的联合使用会导致达比加群的血药浓度升高;与P-gp诱导物［如利福平、贯叶连翘(金丝桃)、卡马西平、苯妥英等］联合使用会降低达比加群的血药浓度。

【注意事项】

1.不需要常规抗凝监测。建议密切临床监测(监测出血或贫血的体征)，尤其是当存在合并危险因素时。

2.急性肾衰竭患者应停用本品。手术患者如需进行紧急操作，应暂时停用，在可能的情况下应延迟手术/操作至末次给药后至少12小时。

【特殊人群用药】

孕妇及哺乳期妇女禁用;不推荐本品用于18岁以下的患者;80岁及80岁以上的患者每次1粒110mg，每日2次。

(三)药物特征比较

肝素类药物的抗血栓作用和出血作用与Ⅹa/Ⅱa活性比值相关，比值越高，抗Ⅹa活性越强，保持肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险，UFH的比值为1.0左右，LMWH的比值为1.5～4。LMWH比UFH具有以下优点:①抗血栓作用相当，出血风险降低;②生物利用度高，半衰期长;③不易引起血小板减少等。抗凝药物比较见表5-4-3。

由于生产方法的不同，不同品牌的低分子量肝素在分子量、抗Ⅹa活性和剂量等方面存在不同，所以不同的低分子量肝素不可互相替代使用。不同肝素类药物的比较见表5-4-4。

三、纤维蛋白溶解药物

ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)的治疗中，最重要的是及早开通堵塞的冠状动脉，使心肌得到再灌注。对于不能行急诊PCI术且在90分钟内不能完成转院的医院，在发病3小时内行溶栓治疗，其临床获益与直接PCI相当。

纤维蛋白溶解药物(溶栓药物)通过作用于内源性纤维蛋白溶解系统，催化纤维酶原裂解为纤维蛋白溶解酶，降解纤维蛋白凝块，以及纤维蛋白原、凝血因子等，从而发挥溶栓作用。

对怀疑MI的患者，不管是否接受直接PCI，院前就均应给予强化抗血小板治疗(阿司匹林300mg、氯吡格雷300mg)和抗凝治疗。入院后应立即给予吸氧和心电图(ECG)、血压、血氧饱和度监测。可给予镇痛剂，如吗啡2～4mg静脉注射，必要时5～10分钟后重复，或哌替啶50～100mg肌内注射。无禁忌证时，给予患者BRB和硝酸酯类药物，以缓解心绞痛。

溶栓治疗仅用于STEMI患者，对于非ST段抬高型ACS患者，溶栓无益且增加发生急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的倾向。溶栓治疗前应明确患者的适应证与禁忌证(表5-4-5)，避免其可能导致的严重出血等后果。对于年龄＞75岁的患者谨慎溶栓治疗，权衡脑出血与心肌梗死的利弊，必须溶栓时应酌情减量溶栓。对于下壁心肌梗死的患者，血流动力学稳定时可不行溶栓治疗。

患者溶栓前应完成血常规、血小板计数、出凝血时间、APTT及血型检查，并配血备用。

非选择性的溶栓药物(UK等)在有效溶栓6～12小时后给予低分子量肝素皮下注射抗凝治疗。溶栓失败者，辅助抗凝治疗无明显获益。选择性溶栓药物(阿替普酶、瑞替普酶等)溶栓前后均应给予充分的肝素治疗，溶栓前给予5000U的肝素负荷量，后给予700～1000U/h的肝素持续滴注24～48小时，以出血时间延长2倍为基准调整肝素用量。或用低分子量肝素，溶栓前给予依诺肝素30mg静脉推注，后以1mg/kg的剂量皮下注射，每12小时1次，共3～5天。

判断溶栓是否再通的依据(表5-4-6)有直接证据，通过冠状动脉造影观察血管再通情况，TIMI血流达到3级为完全再通，2级为部分再通，1和0级为未再通。除直接证据外还可通过间接证据判断。

符合上述4项中的2项及2项以上者考虑为再通，但只符合第1和第3两项者不能判断为再通。对于溶栓失败的患者，可再考虑补救性PCI。

(一)应用原则与注意事项

1.能行直接PCI术的医院，首选推荐行PCI术治疗STEMI患者。

2.严格控制溶栓治疗的适应证与禁忌证。

3.用药期间应密切观察患者的反应，如脉搏、体温、呼吸频率和血压、出血倾向等。溶栓前应做好血液检查、配血备用等工作。

4.规范使用溶栓药物注意选择性与非选择性药物的差异，做好溶栓治疗前后的其他药物治疗。

5.高龄、低体重、女性、既往脑血管病史、收缩压和舒张压升高的患者是颅内出血的高危人群，应特别注意。

6.颅内出血大部分发生在溶栓治疗的24小时内，表现为意识状态突然改变、单发或多发部位神经系统定位体征、昏迷、头痛、恶心、呕吐和抽搐发作、高血压急症，或可迅速死亡。一旦发生，应立即采取措施，包括停用影响凝血和抗血小板药物、血液检查、外科会诊与治疗、输血、使用鱼精蛋白对抗肝素、控制血压等。

(二)药物各论

尿激酶Urokinase

【药理作用】

本药直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂解纤溶酶原成纤溶酶，不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血液循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，从而发挥溶栓作用。对新形成的血栓起效快、效果好。还能提高血管ADP酶的活性，抑制ADP诱导的血小板聚集，预防血栓形成。

【药动学】

静脉注射后迅速在肝脏代谢，t1/2约15分钟。

【适应证】

血栓栓塞性疾病的溶栓治疗(包括急性广泛性肺栓塞、胸痛6～12小时内的冠状动脉栓塞和心肌梗死、症状短于3～6小时的急性期脑血管栓塞、视网膜动脉栓塞和其他外周动脉栓塞症状严重的骼-股静脉血栓形成者);人工心瓣手术后预防血栓形成;保持血管插管和胸腔及心包腔引流管的通畅。

【用法用量】

以氯化钠注射液配制。

1.肺栓塞

初次剂量按体重4400U/kg，以90ml/h的速度10分钟内滴完;其后以每小时4400U的给药速度，连续静脉滴注2小时或12小时。也可按体重15 000U/kg，肺动脉内注入;必要时可根据情况调整剂量，间隔24小时重复1次，最多使用3次。

2.心肌梗死

按6000U/min冠状动脉内连续滴注2小时，滴注前应先行静脉给予肝素2500～10 000U。也可将本品150万U配制后静脉滴注，30分钟内滴完。

3.外周动脉血栓

浓度为2500U/ml，以4000U/min的速度经导管注入血凝块，每2小时夹闭导管1次;可调整滴入速度为1000U/min，直至血块溶解。

4.防治心脏瓣膜替换术后的血栓形成

可用本品4400U/kg，10～15分钟内滴完;然后以每小时4400U/kg静脉滴注维持，当瓣膜功能正常后即停止用药。如用药24小时仍无效或发生严重的出血倾向时应停药。

5.脓胸或心包积脓

常用抗生素和脓液引流术治疗。引流管常因纤维蛋白形成凝块而阻塞引流管，此时可胸腔或心包腔内注入灭菌注射用水配制(5000U/ml)的本品10 000～250 000U，既可保持引流管通畅，又可防止胸膜或心包粘连或形成心包缩窄。

6.眼科应用

用于溶解眼内出血引起的前房血凝块，使血块崩解，有利于手术取出。常用量为5000U用2ml氯化钠注射液配制冲洗前房。

【不良反应】

常见出血;其他有头痛、恶心、呕吐、食欲缺乏;少见有发热、过敏等。用于冠状动脉再通溶栓时，常伴随血管再通后出现房性或室性心律失常。

【禁忌证】

急性内脏出血，急性颅内出血，陈旧性脑梗死，近2个月内进行过颅内或脊髓内外科手术，颅内肿瘤，动静脉畸形或动脉瘤，血液凝固异常，严重难控制的高血压患者禁用。

相对禁忌证包括延长的心肺复苏术，严重的高血压，近4周内的创伤，3周内手术或组织穿刺，分娩后10天，活动性溃疡病，重症肝脏疾患。

【药物相互作用】

与抗血小板药物、抗凝药物合用可使出血风险增加。

【注意事项】

1.下列情况慎用，如近10天内分娩、进行过组织活检、静脉穿刺、大手术的患者及严重的胃肠道出血患者;极有可能出现左心血栓者(如二尖瓣狭窄伴心房纤颤);亚急性感染性心内膜炎患者;继发于肝、肾疾病而有出血倾向或凝血功能障碍者;孕妇及哺乳期妇女;脑血管病患者;糖尿病性出血性视网膜病者。

2.溶栓的疗效均需后继的肝素抗凝加以维持。

3.进行血细胞比容、血小板计数、凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、激活的部分凝血活酶时间(APTT)及优球蛋白溶解时间(ELT)测定。TT和APTT应小于2倍延长的范围内。

4.用药期间应密切观察患者的反应，如脉搏、体温、呼吸频率和血压、出血倾向等，至少每4小时记录1次。

5.静脉给药时要求穿刺一次成功，以避免局部出血或血肿。

6.动脉穿刺给药时，给药结束应在穿刺局部加压至少30分钟，并用无菌绷带和敷料加压包扎，以免出血。

【特殊人群用药】

除非急需，否则孕妇禁用;哺乳期妇女慎用。

重组链激酶Recombinant Streptokinase

【药理作用】

本药与纤溶酶原1∶1克分子比结合，催化纤溶酶原成纤溶酶，溶解血栓。重组链激酶的溶栓作用因纤维蛋白的存在而增强。

【药动学】

静脉给药后迅速分布。血浆消除有快、慢两个时相，t1/2分别为5～30分钟和83分钟。经胆汁排泄。

【适应证】

急性心肌梗死等血栓性疾病。

【用法用量】

150万U溶解于5%葡萄糖溶液100ml中，静脉滴注1小时。应尽早开始，争取发病后的12小时内开始治疗。可根据具体情况适当增减剂量(按2万U/kg计)。

【不良反应】

发热，寒战，恶心，呕吐，肩背痛，过敏性皮疹，低血压(静脉滴注);罕见过敏性休克，出血(穿刺部位出血，皮肤瘀斑，胃肠道、泌尿道或呼吸道出血)，脑出血，再灌注性心律失常;偶见缓慢性心律失常、加速性室性自搏性心率、室性期前收缩或室颤等，以及溶血性贫血、黄疸及ALT升高、溶栓后继发性栓塞(肺栓塞、脑栓塞或胆固醇栓塞等)。

【禁忌证】【药物相互作用】同尿激酶。

【注意事项】

用本品治疗血管再通后若发生再梗死，可用其他溶栓药。

【特殊人群用药】

孕妇及哺乳期妇女禁用;年龄＞70岁者慎用。

阿替普酶Alteplase

【药理作用】

本药直接激活纤溶酶原转化为纤溶酶。

【药动学】

在肝脏代谢，迅速清除，t1/2α为4～5分钟，t1/2β为40分钟。

【适应证】

急性心肌梗死的溶栓治疗、血流不稳定的急性大面积肺栓塞的溶栓治疗、急性缺血性脑卒中的溶栓治疗。

【用法用量】

静脉注射，使用注射用水配制浓度为1或2mg/ml，配制溶液可用氯化钠注射液稀释至0.2mg/ml的最小浓度。

1.急性心肌梗死

(1)发病6小时内的患者采取90分钟加速给药法:15mg静脉注射，其后的30分钟内静脉滴注50mg，其后的60分钟内给予35mg静脉滴注，直至最大剂量达100mg。体重低于65kg者给予15mg静脉注射，以后的30分钟内按0.75mg/kg静脉滴注，而后的60分钟内按0.5mg/kg。

(2)发病6～12小时内的患者采取3小时给药法:10mg静脉推注，其后的1小时内持续静脉滴注50mg，剩余剂量每30分钟静脉滴注10mg，至3小时滴完，最大剂量为100mg。体重低于65kg者总剂量不超过1.5mg/kg，最大剂量为100mg。

2.肺栓塞

剂量为100mg，2小时内滴完。10mg在1～2分钟内静脉注射，90mg在2小时内静脉滴注。体重低于65kg者总剂量不超过1.5mg/kg。

3.急性缺血性脑卒中

3小时内进行治疗。推荐剂量为0.9mg/kg，最大剂量为90mg。总剂量的10%先从静脉注射，剩余剂量在随后的60分钟内持续静脉滴注。

【不良反应】

见尿激酶。

【禁忌证】

血糖低于2.8mmol/L或高于22.2mmol/L者禁用。其余见表5-4-5。

【药物相互作用】【注意事项】见尿激酶。

【特殊人群用药】

不适用于18岁以下及80岁以上的急性脑卒中患者。其余同尿激酶。

瑞替普酶Reteplase(r-PA)

【药理作用】

同阿替普酶。

【药动学】

t1/2为11～16分钟。

【适应证】

急性心肌梗死的溶栓治疗。

【用法用量】

只能静脉使用。应该18mg+18mg分2次静脉注射，每次缓慢推注2分钟以上，两次间隔为30分钟。注射时应使用单独静脉通路。溶栓治疗期间同时使用肝素，可合并使用阿司匹林。肝素与瑞替普酶不能使用同一静脉通路，或两药之间使用氯化钠溶液或葡萄糖溶液冲管。

【不良反应】【禁忌证】【药物相互作用】【注意事项】见尿激酶。

【特殊人群用药】

可致动物流产，孕妇权衡利弊后慎用;哺乳期妇女慎用;年龄＞75岁的老年人慎用。

(三)药物特征比较

目前溶栓药物可分为三代:

溶栓药物的使用及药效比较见表5-4-7。

尿激酶和阿替普酶的比较见表5-4-8。