第三节 抗缺血药物
一、硝酸酯类药物
为非内皮依赖性的血管扩张剂，通过释放一氧化氮(NO)刺激鸟苷酸环化酶，使环磷酸鸟苷(cGMP)增加而使冠状动脉及外周血管扩张。扩张静脉，减少回心血量，降低心脏前负荷;扩张动脉，降低心脏后负荷及需氧量;增加冠状动脉及侧支循环血流量，促进血流分布到缺血区域。是缓解缺血症状的基础用药。
(一)应用原则与注意事项
1.下列情况禁止使用，如对硝酸酯过敏;急性下壁伴右室心肌梗死;收缩压＜90mmHg的严重低血压;梗阻性肥厚型心肌病;重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄;心脏压塞或缩窄性心包;限制型心肌病;已使用磷酸二酯酶抑制剂(如西地那非等);颅内压增高。下列情况亦应慎用，如循环低灌注状态;心室率＜50次/分或＞110次/分;青光眼;肺源性心脏病合并动脉低氧血症;重度贫血。
2.任何剂型的硝酸酯连续应用24小时后可发生耐药性，因此长期使用必须采用偏心给药方法(表5-3-1)，保证提供每天8～12小时的无硝酸酯或低硝酸浓度期，期间可加用β受体拮抗药等预防心绞痛反跳的发生。
表5-3-1 硝酸酯类药物的偏心给药法
3.硝酸甘油主要用于控制缺血发作，硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯主要用于预防缺血发生。
(二)药物各论
硝酸甘油Nitroglycerin
【药理作用】
本药通过释放一氧化氮(NO)刺激鸟苷酸环化酶，使环磷酸鸟苷(cGMP)增加而使血管扩张，扩张动静脉，以静脉为主，降低心脏前后负荷，降低心肌耗氧量，缓解心绞痛。
【药动学】
自口腔黏膜及胃肠道吸收，也可从皮肤吸收。舌下给药吸收迅速而完全，生物利用度为80%;口服因肝脏首关效应，生物利用度仅为8%。舌下给药2～3分钟起效，5分钟达最大效应。t1/2为1～4分钟。血浆蛋白结合率约为60%。主要在肝脏代谢，自肾脏排出。
【适应证】
心绞痛的治疗及预防、降低血压、充血性心力衰竭。
【用法用量】
1.片剂
舌下含服，一次0.25～0.5mg，每5分钟可重复1片。如15分钟内总量达3片后疼痛持续存在，应立即就医。可在活动前5～10分钟预防性使用。
2.控释口颊片剂
置于口颊犬齿龈上，一次1mg，一日3～4次。效果不佳时，可一次2.5mg，一日3～4次。勿置于舌下、咀嚼或吞服，避免睡前使用。
3.气雾剂
舌下喷雾，一次0.4～0.8mg(1～2喷)，效果不佳可在10分钟内重复给药。
4.注射液
患者个体差异大，静脉滴注无固定适合剂量，根据血流动力学参数调整。推荐剂量范围10～200μg/min，在一些外科手术过程中用量可至400μg/min。
5.贴片
贴于左前胸皮肤，一次1片(32mg/25mg)，一日1次。剂量可酌情增加。
【不良反应】
头痛、眩晕、虚弱、心悸、心动过速、直立性低血压、口干、恶心、呕吐、虚弱、出汗、苍白、虚脱、晕厥、面部潮红、心动过缓、心绞痛加重、药疹和剥脱性皮炎。
【禁忌证】
对硝酸酯类药过敏者、心肌梗死早期、严重贫血、青光眼、颅内压增高者、梗阻性肥厚型心肌病患者禁用;禁止与5型磷酸二酯酶抑制剂(西地那非)合用。
【药物相互作用】
1.中度或过量饮酒时使用本药可致低血压。
2.与降压药或血管扩张剂合用可增加发生低血压的风险。
3.阿司匹林可减少硝酸甘油的清除，增强其血流动力学效应。
4.使用长效硝酸盐可降低舌下用药的作用。
5.与乙酰胆碱、组胺及拟交感胺类药物合用可使疗效减弱。
6.不宜突然停药，防止反跳现象。
7.与乙酰半胱氨酸等含有巯基的药物合用可减缓其耐药性产生。
8.与肝素合用减弱肝素的抗凝作用。
【注意事项】
1.下列情况慎用，如血容量不足、收缩压低、严重的肝肾功能不全。
2.舌下给药应采取坐位，避免低血压而摔倒。
3.诱发低血压时可合并反常性心动过缓和心绞痛加重。
4.长期连续用药可产生耐药性。
【特殊人群用药】
仅当确有必要时方可用于孕妇;哺乳期妇女应谨慎使用。
硝酸异山梨酯Isosorbide Dinitrate
【其他名称】
爱倍
【药理作用】
同硝酸甘油。
【药动学】
口服的生物利用度为22%，舌下含服的生物利用度为59%。蛋白结合率低，主要在肝脏代谢生成单硝酸异山梨酯而起作用。注射、舌下含服、口服的半衰期分别为20分钟、1小时和4小时。主要经肾脏排泄，其次为胆汁。
【适应证】
冠心病的长期治疗，心绞痛的预防，心肌梗死后持续心绞痛，与洋地黄、利尿药联合用于慢性心力衰竭，肺动脉高压。
【用法用量】
1.片剂
预防心绞痛:口服，一次5～10mg，一日2～3次，一日总量为10～30mg;缓解症状:舌下含服，一次5mg;治疗心力衰竭:一次5～20mg，每6～8小时1次。
2.缓释片、缓释胶囊
口服，一次20～40mg，一日2次，需个体化调整剂量。本品不可掰开或嚼服。
3.气雾剂
舌下喷雾，一次2.5mg(4喷)。喷药时避免吸气，10秒内不得吞咽。
4.喷雾剂
舌下喷雾，根据发作程度一次1.25～3.75mg(1～3喷)。
5.静脉注射或滴注
常用浓度为50或100μg/ml，需要限制液体摄入时浓度可为200μg/ml。初始剂量 30μg/min，观察 0.51～1小时，如无不良反应可加倍，每日一次。
6.外用
乳膏剂涂于皮肤，从小剂量开始，每格相当于硝酸异山梨酯0.2g。将乳膏按刻度挤出所需长度，均匀涂布于所给印有刻度的纸上(即5cm×5cm的面积)，贴在左胸前区，一日1次，必要时每8小时1次，可睡前贴用。
【不良反应】【禁忌证】【药物相互作用】【注意事项】【特殊人群用药】见硝酸甘油。
单硝酸异山梨酯Isosorbide Mononitrate
【其他名称】
异乐定，依姆多
【药理作用】
本药长效硝酸酯类抗心绞痛药，作用机制同硝酸甘油。
【药动学】
口服在胃肠道完全吸收，无肝脏首关效应，生物利用度可达100%，蛋白结合率为13%，t1/2为5～6小时。肾脏是主要的排泄途径，其次为胆汁排泄。缓释片的释药时间＞10小时。
【适应证】
同硝酸异山梨酯。
【用法用量】
1.片剂、分散片剂、胶囊剂、胶丸剂
口服，一次10～20mg，一日2～3次;严重病例可一次40mg，一日2～3次。
2.缓释片剂、缓释胶囊剂
晨服，初始剂量为一次50mg或60mg，一日1次，需个体化给药。
3.注射剂
用氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液溶解并稀释后静脉注射。初始剂量为每小时1～2mg，最大剂量为每小时8～10mg，需个体化调整剂量。
【不良反应】【禁忌证】【药物相互作用】【注意事项】【特殊人群用药】见硝酸甘油。
(三)药物特征比较
不推荐使用单硝酸异山梨酯的注射剂型，其在药动学方面劣于口服剂型。硝酸酯类药物的药动学比较见表5-3-2。
表5-3-2 硝酸酯类药物的药动学比较
二、β受体拮抗药
β受体拮抗药为各类心肌梗死、心绞痛等临床诊疗指南的Ⅰ类推荐药物，可有效缓解并减少心绞痛发作，增加运动耐量，减小心肌梗死范围，预防恶性心律失常等。还可减缓心肌重构等，改善冠心病患者的长期预后，降低住院率及病死率。对于冠心病患者如无禁忌证，均应使用，并长期使用。
(一)应用原则与注意事项
1.为更好地获益，使用β受体拮抗药时可从小剂量开始使用，逐步加量至目标剂量或患者的最大耐受剂量。最大耐受剂量一般以患者的心率和血压为监测目标，一般要求患者的清晨静息心率不低于55次/分、血压不低于90/60mmHg。β受体拮抗药根据患者的耐受情况增加剂量，一般每2～4周剂量翻倍。具体的使用剂量见表5-3-3。
表5-3-3 β受体拮抗药的使用剂量表
2.其余见第二节抗高血压药物的β受体拮抗药部分。
(二)药物各论
见第二节抗高血压药物的β受体拮抗药部分。
三、钙通道阻滞药
CCB类药物作用于冠心病主要有以下机制:降低心肌耗氧量:扩张血管，减轻心脏负荷;非二氢吡啶类CCB可抑制心肌收缩，减慢心率;抑制递质释放，拮抗交感神经活性;增加心肌血液供给，扩张冠状动脉，解除血管痉挛;促进侧支循环开放;抑制血小板聚集;保护心肌细胞，减轻细胞内“钙超载”。
(一)应用原则与注意事项
1.CCB类药物对各型心绞痛均有疗效，但指南推荐级别相对低，特别对于ACS患者，一般作为持续或反复发作缺血及不耐受β受体拮抗药时的替代用药，推荐药物为非二氢吡啶类CCB。
2.速效CCB类药物(如硝苯地平片)可明显地反射性加快心率，增加心肌耗氧量及对血压造成较大波动，不推荐常规用于心绞痛及高血压的治疗。
3.CCB类药物缓解动脉痉挛，为冠状动脉痉挛所致的变异性心绞痛的首选用药。非二氢吡啶类CCB可抑制心肌收缩、降低自律性、抑制传导，谨慎与β受体拮抗药联用等。
(二)药物各论
见第二节抗高血压药物的CCB部分。