第九节 镇静催眠药

失眠症是一种持续相当长时间的睡眠的质和(或)量令人不满意的状况。在失眠者中，难以入睡是最常见的主诉，其次是维持睡眠困难和早醒。一个人如果长期失眠，就会对失眠越来越恐惧，感到紧张、焦虑、担心或抑郁，形成了一个恶性循环。失眠症除以药物治疗外，尚应包括心理治疗、良好的睡眠生理习惯的培养。

催眠药包括巴比妥类、苯二氮类和其他类3类药物。

1.巴比妥类　苯巴比妥、司可巴比妥等。

2.苯二氮类　地西泮、硝西泮、氟西泮、阿普唑仑、奥沙西泮、劳拉西泮、艾司唑仑、氯硝西泮等。

3.其他类　唑吡坦、佐匹克隆等。

苯二氮类药物虽然有镇静催眠作用，但又具有明显的抗焦虑作用，故已在抗焦虑药物中详细介绍，该节主要介绍巴比妥类和其他类。

一、巴比妥类药物

(一)应用原则与注意事项

1.巴比妥类药具有依赖性，尤其是中、短效的巴比妥类药物更为明显。因此，目前巴比妥类已不作为首选药，且不建议长期使用。

2.半衰期较长的药物如苯巴比妥，可作为抗癫痫的一线药物使用。

3.凡患有严重肝肺功能不全，支气管哮喘和呼吸中枢抑制疾病者，属于禁忌证。肾功能不良者应慎用。

4.对患者应从低剂量开始，必要时适当增加剂量。要注意大剂量有可能抑制延髓生命中枢，导致意外死亡，尤其是老年人。

5.老年人用催眠药可能出现共济失调和意识混乱，并且因此容易摔倒和受伤，故应慎用并告知注意事项。

(二)药物各论

苯巴比妥Phenobarbital

【其他名称】

苯巴比通，迦地那，卢米那尔，鲁米那，鲁米那钠

【药理作用】

本药为长效巴比妥类药。随着剂量的增加，其中枢抑制作用的程度和范围逐渐加深和扩大，相继出现镇静、催眠，直至麻醉，中毒剂量可引起延髓呼吸中枢和血管运动中枢抑制，甚至麻痹死亡。其机制可能是抑制脑干网状结构上行激动系统的传导功能，从而减弱传入冲动对大脑皮质的影响，有利于大脑皮层抑制过程的扩散。使用睡眠剂量时，能缩短入睡时间，减少觉醒次数，延长睡眠时间(6～8小时)。

【药动学】

口服本药及肌内注射钠盐均易被吸收。口服0.5～1小时，静脉注射15分钟起效，有效血药浓度为10～40μg/ml，血药浓度达峰时间通常为2～18小时，作用持续时间平均为10～12小时。本药可分布于各组织与体液中，脑组织内药物浓度最高(但进入脑组织慢)。骨骼肌内药量最大，并能透过胎盘。血浆蛋白结合率平均为40%。被吸收的苯巴比妥约65%在肝脏代谢，成人半衰期为50～144小时，小儿为40～70小时，肝、肾功能不全时半衰期延长。大部分代谢物与葡萄糖醛酸或硫酸盐结合，经肾脏排出，27%～50%以原形从尿中排出。肾小管有再吸收作用，使作用持续时间延长。

【适应证】

用于治疗焦虑、失眠、癫痫及运动障碍。

【用法用量】

1.口服

(1)成人:催眠，30～100mg，晚上一次顿服。镇静，一次15～30mg，一日2～3次。抗癫痫，一次15～30mg，一日3次。抗惊厥，一日90～180mg，晚上一次顿服;或一次30～60mg，一日3次。极量:一次250mg，一日500mg。老年人或虚弱患者应减量。

(2)儿童:用药应个体化。镇静，按体重一次2mg/kg，或60mg/m2，一日2～3次。抗癫痫，按体重一次2mg/kg，一日2次。抗惊厥，按体重一次3～5mg/kg。

2.肌内注射

(1)成人常用量:催眠，一次l00mg。抗惊厥与癫痫持续状态，一次100～200mg，必要时可4～6小时重复1次。

(2)儿童常用量:镇静、抗癫痫，一次16～100mg。

3.静脉注射

癫痫持续状态，成人，一次200～300mg，必要时6小时重复1次。注射应缓慢。

【不良反应】

可有过敏性皮疹、环形红斑，眼睑、口唇、面部水肿;严重者发生剥脱性皮炎和Stevens-Johnson综合征;老年、儿童和糖尿病患者可发生意识模糊，抑郁或逆向反应(兴奋);也可见粒细胞减少、低血压、血栓性静脉炎、血小板减少、黄疸、骨骼疼痛、肌肉无力、笨拙或行走不稳、眩晕或头昏、恶心、呕吐、语言不清;突然停药后发生惊厥或癫痫发作、昏厥、幻觉、多梦、梦魇、震颤、不安、入睡困难等，则提示可能为撤药综合征。

【禁忌证】

严重肺功能不全、肝硬化、卟啉病、贫血、未控制的糖尿病、过敏等。

【药物相互作用】

1.与解热镇痛药合用，可增强镇静作用。与对乙酰氨基酚合用，可引起肝脏毒性。

2.与丙戊酸钠合用时，本药的血药浓度升高，丙戊酸钠的半衰期缩短，肝毒性增加。本药可使卡马西平的消除半衰期缩短，血药浓度降低。

3.本药为肝药酶诱导药，与三环类抗抑郁药、皮质激素(如氢化可的松、地塞米松)、洋地黄类药(包括地高辛)、奎尼丁、口服抗凝血药、口服避孕药、孕激素或雌激素合用时，可使上述药物的代谢加快、作用减弱。

4.大剂量甲酰四氢叶酸可拮抗本药的抗癫痫作用，增加癫痫发作频率。

【注意事项】

1.新生儿服用本品可发生低凝血酶原血症及出血，维生素K有治疗或预防作用。

2.神经衰弱者、甲状腺功能亢进、糖尿病、严重贫血、发热、临产及产后、轻微脑功能障碍、低血压、高血压、肾上腺功能减退、高空作业、精细和危险作业者、老年患者慎用。

3.作为催眠治疗，应以几种作用机制不同的药物交替服用，长期服用者不可突然停药。

4.过敏体质者服用后可出现荨麻疹、血管神经性水肿、皮疹及哮喘等，甚至可发生剥脱性皮炎。

【特殊人群用药】

1.某些儿童应用本药可出现反常的兴奋。

2.老年患者应慎用。

3.孕妇、哺乳妇女应慎用。

司可巴比妥Secobarbital

【其他名称】

甲丁巴比妥，司可那，速可巴比妥，速可眠，西可巴比妥

【药理作用】

本药为短效巴比妥类催眠药，可非选择性地抑制中枢神经系统，使之由兴奋转向抑制，出现镇静、催眠，甚至深昏迷。在高治疗量时，本药可以达到麻醉的效应。

【药动学】

本药起效快，口服后15分钟起效;维持时间较短，为2～3小时。口服易由胃肠道吸收，脂溶性较高，易透过血-脑脊液屏障进入脑组织。血浆蛋白结合率为46%～70%。在肝内代谢，与葡萄糖醛酸结合后经肾脏由尿排出，未结合的原形药物仅有少量(约5%)。半衰期通常为20～28小时。

【适应证】

适用于不易入睡的患者。也可用于抗惊厥(如破伤风等)。

【用法用量】

1.口服

(1)成人常用量:催眠，50～200mg，睡前一次顿服;镇静，一次30～50mg，一日3～4次;麻醉前用药200～300mg，术前1小时服。成人极量一次300mg。

(2)小儿常用量:镇静，每次按体重2mg/kg，或按体表面积60mg/m2，一日3次;麻醉前用药，50～100mg，术前1小时给药。

2.静脉注射

用于麻醉前催眠，一次不超过250mg，速度不超过200mg/min(不超过15秒50mg)。

【不良反应】

见苯巴比妥。

【禁忌证】

严重肺功能不全、肝硬化、血卟啉病史、贫血、哮喘史、未控制的糖尿病、对本品过敏者禁用。

【药物相互作用】

1.与吩噻嗪类、四环类抗抑郁药物合用时，可降低抽搐阈值。与马普替林合用时，还可增强中枢神经的抑制作用。

2.与抗惊厥药物合用:①与乙琥胺或卡马西平合用时，本药能使后两者的代谢加快;②与丙戊酸钠合用时，本药代谢减慢，血药浓度升高。

3.肾上腺皮质激素(如倍他米松、泼尼松龙、泼尼松)、环孢素、洋地黄糖苷类、奎宁等与本药合用时，药效可降低。

4.本药可诱导肝微粒体酶，与乙酰氨基酚类药物(如对乙酰氨基酚、酚麻美敏等)、口服避孕药、雌激素合用时，可导致上述药物代谢增加、疗效降低。

5.与抗凝血药(如双香豆素、华法林)合用时，使抗凝作用减弱，停用本药后又可引起出血倾向。因此应调整抗凝血药剂量，并定期检测凝血酶原时间。

【注意事项】

1.对一种巴比妥类药过敏者，可能对本品过敏。

2.轻微脑功能障碍症、低血压、高血压、贫血、甲状腺功能减退、肾上腺功能减退、心肝肾功能损害、高空作业、驾驶员、精细和危险工种作业者慎用。

3.作抗癫痫药应用时，10～30日能达到最大效果，需按体重计算药量，如有可能应定期测定血药浓度，以达最大疗效。

4.肝功能不全者，用量应从小量开始。

5.长期用药可产生精神或躯体的药物依赖性，停药需逐渐减量，以免引起撤药症状。

【特殊人群用药】

1.儿童应用本药可能引起反常的兴奋。

2.老年患者对本药较敏感。

3.孕妇、哺乳期妇女慎用。

(三)药物特征比较

巴比妥类药物包括长效、中效和短效，长效巴比妥类如苯巴比妥常用于抗癫痫治疗，短效巴比妥类可用于入睡困难的患者，中效巴比妥类主要用于早醒的患者，它们在药动学方面的比较见表3-9-1。

二、其他类

其他类镇静催眠药主要介绍2种，佐匹克隆和唑吡坦。佐匹克隆为环吡咯酮类，具有镇静和抗焦虑的作用。唑吡坦用于短期失眠患者。

(一)应用原则与注意事项

1.佐匹克隆依赖性小于苯二氮类，但仍不宜长期使用。大量长期使用，突然停药可引起戒断症状。

2.唑吡坦用量的个体差异大，短期固定用量开始后，要逐步调整。睡前空腹服最佳。

(二)药物各论

佐匹克隆Zopiclone

【其他名称】

奥贝舒欣，吡嗪哌酯，金盟，青尔剂，青尔齐

【药理作用】

本药为环吡咯酮类第三代镇静催眠药。为抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)受体的激动药，与苯二氮类有相同的受体结合部位，但两者结构不同，作用区域也不同。动物试验和临床应用均显示本药有镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥等作用。其催眠作用迅速，较适用于不能耐受次晨残留作用的患者。

【药动学】

本药口服吸收迅速，15～30分钟起效，1.5～2小时血药浓度达峰值。生物利用度约为80%。在组织中分布较广，可透过血-脑脊液屏障，在唾液中的浓度高于血药浓度。血浆蛋白结合率约为45%。分布容积为100L/kg。经肝脏代谢，代谢产物N-氧化物有药理活性。本药经肾脏由尿排出，少量自粪便排出，也可泌入乳汁。半衰期为5～6小时，老年人半衰期约为7小时。

【适应证】

用于失眠。

【用法用量】

口服。成人一次7.5mg，老年和体弱或肝功能不全患者一次3.75mg，睡前服用。

【不良反应】

常见味觉障碍;少见胃肠功能障碍(恶心、呕吐)、口干、眩晕、困倦、头痛;偶见轻度头晕、共济失调、过敏、攻击倾向、意识障碍，抑郁、幻听、噩梦、记忆力减退。

【禁忌证】

重症肌无力、失代偿呼吸功能不全者、严重睡眠呼吸暂停综合征者、对本品过敏者禁用。

【药物相互作用】

1.与神经肌肉阻滞药(筒箭毒碱及肌松药)或其他中枢神经抑制药合用，镇静作用可增强。与催眠药合用，导致戒断综合征风险增加。

2.红霉素、红霉素/磺胺异唑可增加本药的血药浓度、曲线下面积及血药峰浓度。可能的机制是降低本药的血浆清除率，或提高本药的口服生物利用度。

3.静脉给予甲氧氯普胺可升高本药的血药浓度。

4.与卡马西平合用，本药的血药峰浓度升高，而卡马西平的血药峰浓度降低。

5.阿托品、利福平可降低本药的血药浓度。

【注意事项】

1.大量长期用药突然停药可引起戒断症状。困倦可能延续到第2天，影响驾驶、操作机械、高空作业等。

2.肌无力者需进行监护，呼吸、肝肾功能不全者应调整剂量。

3.连续用药时间不宜过长，突然停药时应进行监护。

4.服用期间应严禁饮酒，酒精的效应可被增强。

【特殊人群用药】

1.15岁以下儿童不宜使用本药。

2.老年患者对与剂量相关的不良反应较为敏感，如嗜睡、头晕等。

3.孕妇、哺乳妇女不宜使用。

唑吡坦Zolpidem

【其他名称】

乐坦，诺宾，浦佐坦，思诺思，左吡登

【药理作用】

本药为唑吡坦的酒石酸盐，是一种咪唑吡啶类镇静催眠药。能选择性地与中枢神经系统的γ-氨基丁酸-A(GABAA)受体ω1亚型结合，具有较强的催眠镇静作用，无抗惊厥、肌松及抗焦虑作用。其作用特点为:可缩短入睡时间，减少夜间苏醒次数，增加睡眠总时间，改善睡眠质量;对快动眼睡眠无影响。患者次日清醒后能保持警觉。

【药动学】

本药口服吸收良好，服药后7～27分钟起效，血药浓度达峰时间为0.5～3小时，作用持续6小时。肝脏的首关效应为35%，生物利用度为70%，与食物同服会影响其吸收。蛋白结合率为92%，分布容积为0.54L/kg。在肝脏广泛代谢，代谢产物均无活性。本药48%～67%由尿排出，29%～42%由粪便排出，少量可泌入乳汁。清除半衰期平均为2.4小时，老年人和肝功能不全者半衰期可延长，肾功能不全者半衰期无明显变化。本药不能被透析清除。

【适应证】

用于偶发失眠和暂时失眠患者。

【用法用量】

口服。开始应服用最低有效剂量，成人最大剂量一次10mg，老年人及肝肾功能不全者，一次5mg，睡前服用，治疗时间最长不超过4周。

【不良反应】

偶见恶心、呕吐、头晕、头痛、困倦、衰弱、记忆减退、记忆障碍、噩梦、夜间坐立不安、抑郁、意识障碍、知觉障碍或复视、震颤、共济失调、摔倒、皮肤反应、性功能障碍等。

【禁忌证】

有过敏史者、严重呼吸功能不全、睡眠呼吸暂停综合征、严重及急慢性肝功能不全者、肌无力者禁用。

【药物相互作用】

1.与催眠药、抗焦虑药、麻醉止痛药、抗癫痫药和有镇静作用的抗组胺药合用，能增强中枢抑制作用。

2.伊曲康唑、氟康唑、酮康唑可使本药清除减少，血药浓度升高。

3.与抗抑郁药合用可增加出现幻觉的危险性。本药不宜与抗抑郁药合用。

4.本药可延长氯丙嗪的半衰期。

5.利福平可使本药的代谢增加、血药浓度及药效降低。

【注意事项】

1.肝肾功能不全者，本品的血浆清除时间可延长。

2.急性酒精中毒者应用时可发生致命危险。

3.有酒精或药物滥用、依赖史者，对本品可能产生依赖性。

4.有精神抑郁者，唑吡坦可使症状加重。

5.严重慢性阻塞性肺病或有睡眠呼吸暂停综合征者，可加重疾病的症状。

【特殊人群用药】

1.尚无18岁以下患者服用本药的安全性和有效性资料。

2.老年患者应慎用本药。

3.建议孕妇、哺乳妇女禁用。

(三)药物特征比较

佐匹克隆和唑吡坦由于其起效较快和半衰期较短，均适用于不能耐受次晨残留作用的患者，它们在药动学和作用特点上略有差别，对比见表3-9-2。