第五节 抗癫痫药

癫痫是一种由多种病因引起的慢性脑部疾病，以脑神经元过度放电导致反复、发作性和短暂性的中枢神经系统功能失常为特征。癫痫在任何年龄、地区和种族的人群中都有发病，但以儿童和青少年发病率较高。近年来随着我国人口老龄化，脑血管病、痴呆和神经系统退行性疾病的发病率增加，老年人群中癫痫发病率已出现上升的趋势。

抗癫痫药物按作用机制的分类，详见表3-5-1。

一、应用原则与注意事项

1.抗癫痫药应长期规律用药，剂量一般从低剂量开始(可以减少不良反应)逐渐增加，直到癫痫发作被控制而又无明显的不良反应，即最佳剂量最佳疗效。

2.给药的次数要根据该药血浆半衰期来确定。大多数抗癫痫药剂量的使用可以分为一日给药2次和给药3次(即每12小时或每8小时一次)。

3.抗癫痫药主要依据癫痫发作的类型进行选择。

4.联合治疗　在单药治疗无效时才能考虑同时使用两种或两种以上的抗癫痫药的联合治疗，此时可增加药物毒性以及可能发生抗癫痫药之间的药物相互作用。

5.换药与停药　抗癫痫药应在神经内科医师指导下停药。除非必需，应避免突然停药，尤其是巴比妥类及苯二氮类药物。

二、钠通道调节药

(一)应用原则与注意事项

1.应用苯妥英钠和卡马西平治疗过程中应注意查血药浓度，避免出现中毒。

2.卡马西平、拉莫三嗪等可能出现剥脱性皮炎的严重不良反应，应从小剂量开始应用。

其余见抗癫痫药物应用原则与注意事项。

(二)药物各论

苯妥英钠Phenytoin Sodium

【其他名称】

苯妥英，大伦丁钠，二苯乙内酰胺，二苯乙内酰脲，奇非宁

【药理作用】

作用机制尚未阐明，有文献认为乙内酰脲类药物在产生神经冲动时，通过增加细胞膜处钠离子外流或减少钠离子内流而使神经细胞膜稳定，并且限制钠通道介导的发作性放电的扩散。在神经元水平，当产生神经冲动时，本药可延长通道不激活时间，从而减少钠离子和钙离子内流，也可减弱突触部位的强直刺激后放电和重复放电。

【药动学】

口服吸收较慢，85%～90%由小肠吸收。口服本药4～12小时后血药浓度达峰值。一日口服300mg，7～10日可达稳态血药浓度。口服片剂的生物利用度约为79%，进食可影响本药吸收。本药蛋白结合率为88%～92%。本药主要在肝内代谢，经肾脏排泄，碱性尿时排泄较快。本药可通过胎盘，能分泌入乳汁。本药的半衰期为7～42小时(平均为22小时)，长期服用者，半衰期为15～95小时。

【适应证】

用于治疗全身强直-阵挛性发作(精神运动性发作、颞叶癫痫)、单纯及复杂部分性发作(局限性发作)、继发性全面发作和癫痫持续状态。可用于治疗三叉神经痛，隐性营养不良性大疱性表皮松解，发作性舞蹈手足徐动症，发作性控制障碍(包括发怒、焦虑和失眠等的行为障碍疾患)，肌强直症及三环类抗抑郁药过量时心脏传导障碍等;本品也适用于洋地黄中毒所致的室性及室上性心律失常。

【用法用量】

口服。

1.成人常用量

一日250～300mg，开始时每次100mg，一日2次，1～3周内增加至一日250～300mg，分3次口服，极量一次300mg，一日500mg。由于个体差异，用药需个体化。应用达到控制发作和血药浓度达稳态后，可改用长效(控释)制剂顿服。如发作频繁，可按体重12～15mg/kg，分2～3次服用，第二天开始给予每次100mg(或按体重1.5～2mg/kg)，一日3次，直到调整至恰当剂量为止。

2.小儿常用量

开始一日5mg/kg，分2～3次服用，按需调整，一日不超过250mg，维持量为4～8mg/kg，分2～3次服用。

【不良反应】

常见行为改变、笨拙、步态不稳、思维混乱、持续性眼球震颤、小脑前庭症状、发作次数增多、精神改变、肌力减弱、发音不清、手抖;长期应用可引起中枢神经系统或小脑中毒所致的非正常兴奋、神经质、烦躁、易激惹、牙龈增生、出血、多毛;少见颈部或腋部淋巴结肿大、发热。

【禁忌证】

对本品过敏者、阿斯综合征，二至三度房室传导阻滞、窦房结阻滞、窦性心动过缓等心功能损害，妊娠及哺乳期妇女禁用。

【药物相互作用】

1.抗凝血药、磺胺类、西咪替丁、甲硝唑、氯霉素、克拉霉素、异烟肼、吡嗪酰胺、氟康唑、维生素B6等可降低本药的代谢，从而增强本药的效果和(或)毒性。与香豆素类抗凝血药合用时，开始可增加抗凝效应，但持续应用则效果相反。

2.加巴喷丁可使本药发生毒性反应的风险增加。

3.布洛芬、卡培他滨、阿奇霉素可提高本药的血药浓度，出现中毒症状。

4.使用多巴胺的患者，需用抗惊厥药时，不宜采用苯妥英钠。

5.本药静脉注射时与利多卡因或普萘洛尔合用，可加强心脏的抑制作用。

6.本药有肝微粒体酶诱导作用，可加速肾上腺皮质激素(包括糖皮质激素、盐皮质激素)、促皮质素等与这些酶有关的药物代谢，使后者药效降低。

7.本药可使血糖升高，与口服降糖药或胰岛素合用时，可能需要注意并调整降糖药的用量。

8.本药与大量的抗精神病药或三环类抗抑郁药合用，可诱导癫痫发作。

【注意事项】

1.嗜酒者、贫血、心血管病、糖尿病、肝肾功能损害、甲状腺功能异常者慎用。

2.用药期间须监测血常规、肝功能、血钙、脑电图和甲状腺功能等，静脉使用本品时应进行持续的心电图、血压监测。

【特殊人群用药】

1.本品可通过胎盘屏障而致畸，并可由乳汁分泌，妊娠及哺乳期妇女禁用，哺乳期妇女应用时应停止哺乳。

2.儿童应经常检测血药浓度，以决定用药次数和用量。

3.老年人用药需慎重，用量宜小，并监测血浆浓度。

卡马西平Carbamazepine

【其他名称】

氨甲酰苯，氨甲酰氮，叉颠宁，得理多，得利益多

【药理作用】

本药具有抗惊厥、抗癫痫、抗神经性疼痛等多种作用。

【药动学】

本药口服吸收缓慢且不规则。口服本药普通片剂400mg后，4～8小时血药浓度达峰值。1～2周达稳态血药浓度。本药生物利用度为58%～85%。可迅速分布至全身组织，能通过胎盘，可分泌入乳汁，蛋白结合率约为76%。经肝脏代谢，能诱发自身代谢。给药量的72%经肾脏排出，28%随粪便排出。半衰期为25～65小时，长期服药诱发自身代谢，半衰期降为10～20小时。

【适应证】

用于治疗癫痫(部分性发作、复杂部分性发作、简单部分性发作和继发性全身发作;全身性发作:强直发作、阵挛发作、强直-阵挛发作)、躁狂症、三叉神经痛、神经源性尿崩症、糖尿病神经病变引起的疼痛;预防或治疗躁郁症。

【用法用量】

口服。

1.成人

①癫痫治疗:初始剂量一次100～200mg，一日1～2次，逐渐增加剂量至最佳疗效(通常为一日400mg，一日2～3次)，某些患者需增加至一日1600mg甚至2000mg;②躁狂症的治疗和躁郁症的预防治疗:剂量约一日400～1600mg，通常剂量为一日400～600mg，分2～3次服;③三叉神经痛:初始剂量为一次100mg，一日2～3次，逐渐增加剂量至疼痛缓解(通常为一次200mg，一日3～4次);④乙醇戒断综合征:一次200mg，一日3～4次;⑤中枢性尿崩症:平均剂量一次200mg，一日2～3次;⑥糖尿病神经病变引起的疼痛:平均剂量一次200mg，一日2～4次。

2.儿童

一日10～20mg/kg，1岁以下一日100～200mg，1～5岁一日200～400mg，6～10岁一日400～600mg，11～15岁一日600～1000mg，分3～4次服用。维持量调整到血药浓度为4～12μg/ml。

【不良反应】

常见中枢神经系统反应，表现为头晕、共济失调、嗜睡、视力模糊、复视、眼球震颤。少见变态反应、Stevens-Johnson综合征、儿童行为障碍、严重腹泻、稀释性低钠血症或水中毒、中毒性表皮坏死溶解症、红斑狼疮样综合征。罕见腺体瘤或淋巴腺瘤、粒细胞减少、骨髓抑制、心律失常、房室传导阻滞等、中枢神经毒性反应、过敏性肝炎、低钙血症等。

【禁忌证】

对本品或三环类抗抑郁药过敏者，有房室传导阻滞、血常规及血清铁严重异常、骨髓抑制等病史者或急性间歇性卟啉症者、严重肝功能不全者、妊娠期、哺乳期妇女禁用。

【药物相互作用】

1.与对乙酰氨基酚合用(尤其是单次超量或长期大量使用)时，可增加肝脏中毒的危险。

2.与锂盐、甲氧氯普胺或精神安定药(如氟哌啶醇、硫利达嗪)合用，能增加中枢神经系统不良反应。

3.与环孢素、洋地黄类(地高辛除外)、乙琥胺、茶碱、扑米酮、苯二氮类、丙戊酸、多西环素、皮质类固醇、左甲状腺素或奎尼丁等合用时，可使后者药效降低。

4.与单胺氧化酶(MAO)抑制药合用时，可引起高热或(和)高血压危象、严重惊厥甚至死亡，两药应用时应至少间隔14日。

5.苯巴比妥、苯妥英可加速本药代谢，使本药半衰期缩短。

【注意事项】

1.酒精中毒、冠状动脉硬化等心脏病、肝脏疾病、肾脏疾病或尿潴留者、糖尿病、青光眼、使用其他药物有血液系统不良反应史者(本品诱发骨髓抑制的危险性增加)、抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)分泌异常或有其他内分泌紊乱慎用。

2.老年人对本品较为敏感，可引起认知功能障碍、精神错乱、激动、不安、焦虑、房室传导阻滞或心动过缓，也可引起再生障碍性贫血。

3.用药前、后及用药时应监测全血细胞计数(血小板、网织红细胞)及血清铁检查。在给药前检查一次，治疗开始后应经常复查达2～3年。

【特殊人群用药】

妊娠期、哺乳期妇女应禁用。

拉莫三嗪Lamotrigine

【其他名称】

安闲，拉米克妥，利必通，那蒙特金

【药理作用】

本药属电压门控钠通道阻滞剂，通过减少钠内流而增加神经元的稳定性。其作用机制可能是抑制脑内谷氨酸和天冬氨酸诱发的爆发性放电，阻滞癫痫灶快速放电和神经元去极化，但不影响正常神经兴奋传导。

【药动学】

本药口服后吸收迅速而完全，约2.5小时达血药浓度峰值。生物利用度可达98%。本药血浆蛋白结合率为55%。本药主要在肝脏通过与葡萄糖醛酸结合而代谢，代谢产物无生物活性。主要以代谢产物通过肾脏排泄(原形药物少于10%)，2%通过粪便排泄。半衰期为24～35小时。

【适应证】

用于简单及复杂部分性发作及继发性全身强直-阵挛发作患者单药治疗以及也可用于治疗合并有Lennox-Gastaut综合征的癫痫发作。

【用法用量】

口服。成人推荐量，对单药治疗(不与丙戊酸钠合用)者，第1～2周一次25mg，一日1次，第3～4周一次50mg，一日1次。此后，每1～2周增加剂量，最大增加剂量为50～100mg，直到达到最佳疗效。通常维持量一日100～200mg，一日1次或分2次服用。

【不良反应】

早期可有皮疹、发热、淋巴结病变、颜面水肿、血液系统及肝功能的异常等过敏反应的表现，还可有头痛、眩晕、疲乏、嗜睡、失眠、抽搐、不安、共济失调、易激惹、攻击行为、自杀倾向、焦虑、精神错乱、幻觉、体重减轻、肝功能异常、恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹胀、食欲减退、白细胞、中性粒细胞、血小板减少，贫血，全血细胞减少、复视、视物模糊。有出现锥体外系症状、舞蹈症、手足徐动症的个案报道。也有使用本品加重帕金森病症状的报道。罕见肝功能衰竭、再生障碍性贫血、粒细胞缺乏、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解(Lyell综合征)、弥散性血管内凝血、多器官功能衰竭。

【禁忌证】

对本药过敏者禁用。

【药物相互作用】

1.舍曲林可抑制本药的代谢，使之毒性增强。

2.服用丙戊酸钠的患者加服本药后，可导致丙戊酸钠血药浓度降低;服用本药的患者加服丙戊酸钠，本药的稳态血药浓度则增加约40%。

3.在服用本药的患者加服苯妥英钠和卡马西平，苯妥英钠和卡马西平的稳态血药浓度分别降低45%～54%和40%。

4.奥卡西平可增加本药的代谢，降低其血药浓度，对乙酰氨基酚可加速本药的排泄。

【注意事项】

1.不宜突然停药，以避免引起癫痫反弹发作。

2.出现皮疹等过敏反应，应即停药。

3.服药期间应避免驾车或操纵机器。

4.在初始剂量用药的第1个月，应严密观察，防止出现自杀行为。

【特殊人群用药】

1.哺乳妇女、孕妇慎用。

2.年老人及体弱者剂量宜减半。

奥卡西平Oxcarbazepine

【其他名称】

卡西平，确乐多，万仪，氧痛惊宁

【药理作用】

本药为卡马西平的10-酮基衍生物，本药及其10-单羟基代谢产物(monohydroxycarbazepin，MHD)均具有抗惊厥活性，对大脑皮质运动有高选择性抑制作用，其作用可能在于阻断脑细胞的电压依赖性钠通道，从而稳定过度兴奋的神经细胞膜，抑制神经元重复放电，减少神经冲动的突触传递。此外，本药亦作用于钾、钙离子通道而起作用。

【药动学】

本药口服吸收迅速而完全，4～6小时达血药浓度峰值。在肝脏代谢为其活性代谢产物MHD。服用本药一日2次，2～3日后可达MHD稳态血药浓度。MHD在体内分布广泛，蛋白结合率为40%。本药原形及MHD均易透过胎盘和血-脑脊液屏障，乳汁中药物浓度为血药浓度的50%。本药主要经肾脏排泄(约95%)，少量(低于4%)由粪便排泄。母体药物半衰期为2小时，MHD的半衰期为9小时，肾功能受损者(肌酐清除率小于30ml/min)的半衰期延长至19小时。

【适应证】

用于治疗成年人和5岁及5岁以上儿童的原发性全面性强直-阵挛发作伴有或不伴继发性全面发作和部分性发作。

【用法用量】

1.成人常规剂量　起始剂量为一日600mg，分2次服用。此后可根据临床需要，一周增加1次剂量，一周最大增量为600mg，维持剂量为一日1200mg，分2次服用(剂量超过1200mg时中枢神经系统不良反应增加)。难治性癫痫患者可增加至一日2400mg。

2.肌酐清除率小于30ml/min者，起始剂量为一日300mg，且增加剂量时间间隔不少于一周。

3.轻至中度肝功能不全患者，无须调整剂量，重度肝功能不全患者用药还需进一步研究。

4.儿童常规剂量　起始剂量为8～10mg/(kg·d)，分2次服用，可以每隔一个星期增加每天的剂量，每次增量不要超过10mg/(kg·d)，平均大约30mg/(kg·d)的维持剂量就能获得成功的治疗效果，最大剂量为46mg/(kg·d)。

【不良反应】

常见恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹痛、头痛、头晕、嗜睡、意识模糊、抑郁、感情淡漠、激动、情感不稳定、健忘、共济失调、注意力不集中、眼球震颤、复视和疲劳。少见白细胞减少、AST及ALT升高、碱性磷酸酶升高。罕见过敏反应如皮疹、关节肿胀、肌痛、关节痛、呼吸困难、哮喘、肺水肿、支气管痉挛。老年人易出现低钠血症。

【禁忌证】

对本药过敏者、房室传导阻滞者禁用。

【药物相互作用】

1.可降低苯妥英、苯妥英钠及苯巴比妥的代谢，使其血药浓度升高，毒性增加，表现为共济失调、眼球震颤、反射亢进等。

2.与锂剂合用时神经系统不良反应增加。

3.与某些抗癫痫药(如卡马西平、拉莫三嗪等)合用时，该类药物血清浓度多有降低。

【注意事项】

1.本品与卡马西平可能存在交叉过敏。

2.肝功能损害者慎用。

3.本品可引起眩晕及嗜睡，导致反应能力下降，服药期间应避免驾驶和操纵机器。

4.出现低钠血症时，可减少本品用量、限制液体的摄入量或停药。

【特殊人群用药】

1.孕妇应权衡利弊后使用，哺乳妇女使用本品时应暂停哺乳。

2.老年人用药易发生低钠血症。

唑尼沙胺Zonisamide

【其他名称】

佐能安，佐尼沙胺，唑利磺胺

【药理作用】

本药是一种氨苯磺胺的衍生物，作用机制尚未完全明确，可能与阻滞钠离子和T型钙离子通道及抑制碳酸酐酶有关。本药可促进多巴胺能和5-羟色胺能神经传递。对电休克或戊四氮诱发的癫痫发作有抑制作用。

【药动学】

本药口服易吸收，5～6小时达血药峰浓度，治疗癫痫的药物浓度为20～30mg/ml。食物可延迟达峰时间但不影响生物利用度。总蛋白结合率为40%～60%。本药可分布于红细胞、脑脊液中。经肝脏代谢，约35%以原形经肾从尿液排泄。原形药清除半衰期为63小时。反复用药无蓄积性。

【适应证】

1.用于癫痫全身性强直-阵挛发作(大发作)、癫痫失神发作(小发作)、精神运动性发作、局限性发作及癫痫持续状态。

2.用于Lennox-Gastaut综合征。

【用法用量】

1.成人常规剂量

初始剂量为一日100～200mg，分1～3次服用。在1～2周内增至一日200～400mg，分1～3次服用。最大剂量为一日600mg。

2.儿童常规剂量

初始剂量为一日2～4mg/kg，分1～3次服用。在1～2周内增至一日4～8mg/kg，分1～3次服用。最大剂量为一日12mg/kg。

【不良反应】

本药不良反应主要为困倦、食欲缺乏、乏力、运动失调、白细胞减少、天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高，偶见过敏反应、复视及视觉异常。

【禁忌证】

对本药或磺胺类药过敏者、孕妇禁用。

【药物相互作用】

与细胞色素P4503A4诱导剂如磷苯妥英、苯巴比妥、苯妥英、卡马西平合用，本药血药浓度可降低，因本药经细胞色素P4503A4代谢。

【注意事项】

1.肝肾疾病患者慎用。

2.本药可引起注意力及反射运动能力降低，故用药后不宜驾驶、操作机器。

3.如出现严重的过敏反应征象、发生急性肾衰竭、肌酸酐或尿素氮浓度升高(持续存在有临床意义)，应停药。

4.服药过程中应定期检测肝功能、肾功能及血象。

【特殊人群用药】

1.16岁以下儿童使用本药的安全性和有效性尚未确定，用药应谨慎。

2.老年患者用药应谨慎。

3.孕妇禁用，哺乳期妇女用药应权衡利弊。

(三)药物特征比较

见抗癫痫药物比较。

三、钙通道调节药

(一)应用原则与注意事项

见抗癫痫药物应用原则与注意事项。

(二)药物各论

乙琥胺Ethosuximide

【其他名称】

柴浪丁

【药理作用】

本药为抗癫痫药，作用机制不详，可能是通过提高发作阈值，抑制皮质每秒3次的棘慢波发放，有效阻断Ca2+通道，调节细胞膜兴奋性，从而抑制运动皮层的神经传递。

【药动学】

本药口服吸收快而完全。达峰时间成人为2～4小时，儿童为3～7小时。有效治疗血药浓度为40～100μg/ml。稳态血药浓度可持续24小时。本药可分布到除脂肪以外的全身各组织。与血浆蛋白结合较少，可通过血-脑脊液屏障。部分经肝脏代谢，以原药(约20%)和代谢产物的形式经肾由尿液排出。成人半衰期为50～60小时，儿童为30～36小时。

【适应证】

主要用于癫痫失神发作(小发作)，为首选药。

【用法用量】

1.成人常规剂量

口服给药。初始剂量一次0.25g，一日2次。以后每4～7日增加0.25g，直至控制癫痫发作。一日最大剂量不超过1.5g。

2.儿童常规剂量

口服给药。①6岁以下儿童，初始剂量为一次0.25g，一日1 次;以后每4～7日增加0.25g，直至控制癫痫发作。一日最大剂量不超过1g，分3次服用。②6岁以上儿童，用法用量同成人。

【不良反应】

1.常见恶心、呕吐、呃逆、上腹不适、食欲减退。

2.较少见头昏、头痛、眩晕、嗜睡、易激惹、疲乏、行为或精神状态改变、咽喉疼痛、发热、淋巴结肿大、血小板减少、皮疹、瘀斑。

3.偶有粒细胞减少、白细胞减少、再生障碍性贫血及肝、肾损害。

4.个别患者可有过敏反应，出现荨麻疹、红斑狼疮等。

【禁忌证】

对本药及其他琥珀酰亚胺类药物过敏者禁用。

【药物相互作用】

1.本药与碱性药物合用时，作用增强。与酸性药物合用时，降低疗效。

2.丙戊酸、利托那韦可减慢本药的代谢，升高血药浓度。

3.本药可使苯妥英钠血药浓度增高。

4.与氟哌啶醇合用时可改变癫痫发作形式和频率，同时后者血药浓度降低。

5.与三环类抗抑郁药及吩噻嗪类抗精神病药合用时，抗惊厥药效降低。

6.与卡马西平合用时，两者代谢均可增快而使血药浓度降低。

【注意事项】

1.不宜突然停药。

2.肝肾功能不全、贫血者慎用。

3.用药期间须监测肝、肾功能和尿常规。

【特殊人群用药】

孕妇及哺乳期妇女慎用。

丙戊酸钠Sodium Valproate

【其他名称】

丙戊酸，敌百痉，癫扑净，典泰，抗癫灵

【药理作用】

本药为一种不含氮的广谱抗癫痫药。动物实验表明，本药对多种方法引起的惊厥，均有不同程度的对抗作用。其抗癫痫机制尚未阐明，可能与影响脑内抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的代谢有关。此外，本药作用于突触后感受器部位，模拟或加强GABA的抑制作用。还可以阻滞钙通道，调节Na+-K+-ATP转化酶活性，从而达到抗惊厥作用。

【药动学】

本药口服后迅速吸收，进食可延缓其吸收。口服后，约1～4小时达血药浓度峰值。本药有效血药浓度为50～100μg/ml，各种剂型的生物利用度都接近100%。血浆蛋白结合率为80%～85%，脑脊液中药物浓度为血浆浓度的10%～20%。本药主要在肝中代谢，经肾脏由尿液排泄，少量随粪便排出及经肺呼出，能通过胎盘，可分泌入乳汁。半衰期为7～10小时

【适应证】

用于各种类型的癫痫包括失神发作、肌阵挛发作、强直-阵挛发作、失张力发作及混合型发作、特殊类型癫痫(west，Lennox-Gastaut综合征)，也用于部分性发作，如局部癫痫发作，尚可用于双相情感障碍相关的躁狂发作。

【用法用量】

1.成人常规剂量

(1)口服给药:起始剂量为5～10mg/kg，1周后递增，直至癫痫发作得以控制。一日用量超过250mg时，应分2～3次服用。常用量为一日15mg/kg(或600～1200mg)，分2～3次服用。最大量不超过一日30mg/kg(或1800～2400mg)。也有文献有以下用法:起始剂量为一日600mg，一日2次，每隔3日增加200mg，直至症状得到控制。常用量为一日1000～2000mg(20～30mg/kg)，一日2次，必要时可增至一日2500mg。

(2)静脉注射:癫痫持续状态:一次400mg，一日2次。

2.儿童常规剂量

口服给药。起始剂量为5～15mg/kg，此后按需要一周增加5～10mg/kg，直至有效或不能耐受为止。

【不良反应】

常见恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化不良、胃肠痉挛、月经周期改变;少见脱发、眩晕、疲乏、头痛、共济失调、异常兴奋、不安和烦躁;偶见过敏、听力下降、可逆性听力损坏、血氨升高、肝功损害、血小板减少，长期服用偶见胰腺炎及急性重型肝炎。

【禁忌证】

对本品过敏、急慢性肝炎，严重肝炎病史及家族史，特别是与药物相关的肝卟啉病患者，患有尿素循环障碍疾病的患者禁用。

【药物相互作用】

1.西咪替丁、红霉素、克拉霉素等与本药合用，因肝内代谢减少，可增加本药的血药浓度。

2.本药可增强全麻药或中枢神经系统抑制药的临床效应。

3.与阿司匹林或双嘧达莫合用，可减少血小板聚集，延长出血时间。

4.本药可增强抗凝血药(如华法林、肝素)及溶栓药的作用，出血的危险性将增加。

5.本药可抑制苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、氯硝西泮、氯米帕明和拉莫三嗪等药的代谢，易使其中毒，合用时应注意调整剂量，必要时监测血药浓度。

6.与卡马西平合用时，由于诱导肝酶的作用而致使两者代谢加速，可使两者的血药浓度降低、半衰期缩短，故需监测血药浓度以决定是否需要调整用量。

【注意事项】

1.用药前、后及用药时应监测全血细胞计数、出凝血时间、肝肾功能，肝功能在最初半年内宜每1～2个月复查1次，半年后复查间隔酌情延长;必要时监测血浆丙戊酸钠浓度。

2.服用本品患者出现腹痛、恶心、呕吐时应及时检查血清淀粉酶。

3.用药期间禁止饮酒。

4.停药时应逐渐减量。

【特殊人群用药】

1.3岁以下儿童使用本药发生肝功能损害的危险较大，且本药可蓄积在发育的骨骼内。

2.孕妇用药应权衡利弊，本品可由乳汁分泌，哺乳妇女慎用。

加巴喷丁Gabapentin

【其他名称】

诺立汀，派汀，Neurontin，Neurourin

【药理作用】

本药为人工合成的氨基酸，结构与γ-氨基丁酸(GABA)相似，抗癫痫作用机制尚不清楚。目前的研究认为本药经钠通道通过肠黏膜和血-脑脊液屏障，结合于谷氨酸占优势的大脑皮质、海马树状突及小脑，影响神经细胞膜的氨基酸转运而起抗癫痫作用。体外研究显示加巴喷丁在大鼠脑内的结合位点分布于新皮层和海马，其高亲和力的结合蛋白被证实为电压激活钙通道的辅助亚单位，相关功能尚未阐明。

【药动学】

本药口服后迅速经肠黏膜吸收，2～3小时达血药浓度峰值(为2～7μg/ml)。有效浓度多大于2μg/ml。本药吸收后广泛分布于全身，脑组织内的浓度可达血药浓度的80%。血浆蛋白结合率小于3%。本药少量在体内代谢，主要以原形自尿液排出，其排泄率与肌酐清除率成正比。给药量的10%～23%可随粪便排出。肾功能正常时，半衰期为5～7小时;肾功能异常者及老年患者的半衰期延长。血液透析可清除本药。

【适应证】

1.用于伴或不伴继发全身性发作的癫痫部分性发作，多与其他药物联用。

2.可用于疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia)及社交恐怖症。

【用法用量】

1.成人

(1)常规剂量:口服给药。第1日一次300mg，一日1次，或一次100mg，一日3次。第2日一次300mg，一日2次，或一次200mg，一日3次。从第3日起，一次300mg，一日3次。此后，剂量随临床疗效进行调整，常用量为一日900～1800mg，不宜超过2400mg。

(2)肾功能不全时剂量:肾功能不全时应根据肌酐清除率调整用药剂量，具体调整方案见表3-5-2。

2.儿童常规剂量

口服给药。

(1)12岁以上青少年用法用量同成人。

(2)3～12岁儿童应与其他药物联合应用。本药的用法为:第1日10mg/kg，第2日20mg/kg，第3日30mg/kg。维持剂量为一日30mg/kg。如有必要，剂量可增加到一日40～50mg/kg。一日剂量应分3次给药。也有以下用法:3～12岁患者的初始用量为一日10～15mg/kg，分3次服用。此后，逐渐加至维持剂量。各年龄段儿童维持剂量如下:3～4岁，一日40mg/kg，分3次服用;5～12岁，一日25～35mg/kg，分3次服用。一日总量不宜超过50mg/kg。

【不良反应】

可有嗜睡、疲劳、眩晕、头痛、紧张、失眠、共济失调、感觉异常、衰弱、震颤、思维异常、健忘、抑郁、易激动及其他情绪改变。可有恶心、呕吐、畏食、口干、消化不良、便秘、腹痛、食欲增加，有引起急性胰腺炎的报道。偶有牙龈炎、牙齿异常的报道。可引起血糖升高或降低，可有发热、体重增加的报道。可有关节脱臼、肌肉痛、背痛、骨折。可引起尿失禁、排尿困难、勃起功能障碍。有出现假性蛋白尿的报道。可有面部、肢端或全身水肿，血管扩张，高血压。可有白细胞减少，罕见粒细胞减少。有出现Stevens-Johnson综合征、多形性红斑等过敏反应的个案报道。

【禁忌证】

对本药过敏者、急性胰腺炎患者禁用。

【药物相互作用】

1.可产生依赖性的中枢作用药物(如吗啡)可升高本药的血药浓度，并增强本药中枢神经系统的不良反应。

2.与西咪替丁、丙磺舒同服，本药的肾脏清除率可轻度降低。

3.与含镁、铝的抗酸药合用，可导致本药的生物利用度降低，降低幅度最大可达24%。两者服用宜间隔2小时。

4.与银杏制剂同用，可引起惊厥发作。

【注意事项】

1.慎用　①肾功能不全者。②糖尿病患者。

2.糖尿病患者用药期间应注意监测血糖。

3.首次给药宜在睡前服用，以减少头晕、嗜睡等不良反应。

4.两次服药间隔时间不宜超过12小时。

5.本药的停药或治疗方案的调整均需逐渐进行，时间不宜短于1周。

6.本药可能发生出血性胰腺炎，如出现持续性腹痛、恶心、反复呕吐等胰腺炎的临床症状时，应立即停药，并进行相关实验室检查。

【特殊人群用药】

孕妇用药应权衡利弊;本药可泌入乳汁，哺乳妇女用药应暂停哺乳。

(三)药物特征比较

见抗癫痫药物比较。

四、γ-氨基丁酸调节药

(一)应用原则与注意事项

见抗癫痫药物应用原则与注意事项。

(二)药物各论

托吡酯Topiramate

【其他名称】

妥泰，Epitomax，Topamax，Topimax

【药理作用】

本药为一种由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物，其抗惊厥作用表现为多重机制，包括:①选择性阻断电压依赖的钠通道，以限制持续的反复放电;②增强γ-氨基丁酸的神经抑制作用;③阻断谷氨酸介导的神经兴奋作用。本药的多重作用机制使其对癫痫的多种发作类型有效，且不易产生耐药性。

【药动学】

本药口服吸收迅速而完全，单次口服本药100mg后，2～3小时达血药浓度峰值，在100～400mg范围内，其血药浓度与口服药物剂量呈直线相关。生物利用度为75%～80%，食物不影响其吸收。本药的蛋白结合率为13%～17%，约口服剂量的20%在体内代谢。主要经肾脏排泄(约80%)，半衰期为18～23小时，肾功能不全者半衰期延长。血液透析可清除本药。

【适应证】

用于成人及2岁以上儿童癫痫发作的辅助治疗，包括癫痫单纯部分性发作、复杂部分性发作、全身强直-阵挛发作、Lennox-Gastaut综合征及West综合征(婴儿痉挛症)。

【用法用量】

口服。

1.抗癫痫治疗

①成人常用量由一日25～50mg开始，每周增加剂量1次，每次增加25mg，至症状控制为止。维持量为一日200～400mg，分2次服。②儿童剂量一日0.5～1mg/kg开始，每周增加一日0.5～1mg/kg，维持剂量为一日3～6mg/kg。

2.偏头痛的预防性治疗

宜从小剂量开始，一日15～25mg，睡前服用，以后酌情逐增剂量，可达一日100～200mg，分3次服用。

【不良反应】

可有恶心、食欲减退、味觉异常、头晕、头痛、疲乏、嗜睡、感觉异常、共济失调、发热、语言障碍、注意力障碍、意识模糊、情绪不稳、抑郁、焦虑、失眠;可有复视、眼球震颤、视觉异常。也有引起假性近视及继发性闭角型青光眼、肾结石、体重减轻的报道。

【禁忌证】

对本药过敏者禁用。

【药物相互作用】

1.苯妥英及卡马西平可降低本药的血药浓度，在苯妥英或卡马西平增减剂量和停药时，需注意调整本药剂量。

2.本药可降低地高辛的血药浓度，在加用或停用本药时应注意监测地高辛的血药浓度。

3.本药可降低口服避孕药的疗效。

【注意事项】

1.某些患者，尤其是伴有潜在肾病因素的患者，有增加肾结石形成的危险，大量饮水可减少其发生。

2.行为障碍及认知缺陷者、泌尿道结石、感觉异常者、易发生酸中毒者、哺乳期妇女、肝肾功能不全者慎用。

3.停药时应逐渐减量。

【特殊人群用药】

本品可通过胎盘屏障而致畸，孕妇慎用。哺乳妇女使用时应权衡利弊。

地西泮Diazepam

【其他名称】

安定，见里恩

【药理作用】

本药属长效苯二氮类药物，可引起中枢神经系统不同部位的抑制。本药的作用部位与机制尚未完全阐明，目前认为与特异的神经细胞膜受体相互作用后，可以强化并促进脑内主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的神经传递功能，主要在中枢神经各个部位，起突触前和突触后的抑制作用。本药可增强突触前抑制，抑制皮质-背侧丘脑和边缘系统的致痫灶引起的癫痫放电活动的扩散，但不能消除病灶的异常放电活动。

【药动学】

本药口服吸收快，肌内注射吸收慢而不规则、不完全，直肠灌注吸收较快。口服起效时间14～45分钟，肌内注射为20分钟，静脉注射为1～3分钟;口服血药浓度达峰时间为0.5～2小时，肌内注射为0.5～1.5小时，静脉注射为0.25小时;4～10日达稳态血浓度。本药脂溶性高，易透过血-脑脊液屏障和胎盘屏障。蛋白结合率达99%。本药在肝脏代谢，活性代谢产物主要有去甲地西泮、甲羟地西泮等，最终形成灭活的葡萄糖醛酸结合物。主要经肾脏由尿排泄，也可从乳汁排出。母体药物半衰期为20～70小时，主要活性代谢产物去甲地西泮的半衰期可达30～100小时。

【适应证】

用于焦虑、镇静催眠、抗癫痫和抗惊厥，并缓解炎症所引起的反射性肌肉痉挛等;也可用于治疗惊恐症、肌紧张性头痛，家族性、老年性和特发性震颤，或麻醉前给药。

【用法用量】

1.口服

(1)成人常用量:①抗焦虑，一次2.5～10mg，一日2～4次;②治疗癫痫持续状态，一次用量一般最多为10mg，24小时总量最多为40～50mg;③镇静、催眠、急性乙醇戒断，第一日1次10mg，一日3～4次，以后按需要减少到一次5mg，一日3～4次，老年或体弱患者应减量。

(2)儿童常用量:6个月以下不用;6个月以上儿童，一次1～2.5mg或按体重40～200μg/kg或体表面积1.17～6mg/m2，一日3～4次，用量根据情况酌量增减。最大剂量不超过10mg。

2.肌内或静脉注射

(1)成人常用量:①基础麻醉或静脉全麻，10～30mg;②镇静、催眠或急性乙醇戒断，开始10mg，以后按需每隔3～4小时加5～10mg，24小时总量以40～50mg为限;③癫痫持续状态和严重复发性癫痫，开始静注10mg，每间隔10～15分钟可按需增加甚至达最大量;④破伤风时可能需要较大剂量;⑤老年和体弱患者，肌内注射或静注时用量减半;⑥静脉注射宜缓慢，每分钟2～5mg。

(2)儿童常用量:①抗癫痫、癫痫持续状态和严重复发性癫痫时，常用方法为:出生30天～5岁的儿童，静脉注射为宜，每2～5分钟0.2～0.5mg，最大限用量5mg。5岁以上儿童，肌内或静脉注射(以静脉注射为宜)，每2～5分钟1mg，最大限用量10mg。如需要，在2～4小时内可重复上述剂量治疗。②重症破伤风解痉时，出生30天～5岁1～2mg，必要时3～4小时重复注射，5岁以上注射5～10mg/次。③儿童静注宜缓慢，3分钟内按体重不超过0.25mg/kg，间隔15～30分钟后可重复。新生儿应慎用。

【不良反应】

常见嗜睡、乏力等;大剂量可有共济失调、震颤。罕见皮疹、白细胞减少;个别患者发生兴奋、多语、睡眠障碍甚至幻觉;本品有依赖性;长期应用后停药，可能发生撤药症状，表现为激动或抑郁，精神症状恶化，甚至惊厥;本品.静脉注射速度宜慢，否则可引起心脏停搏和呼吸抑制;本品静脉注射用于口腔内镜检查时，若有咳嗽、呼吸抑制、喉头痉挛等反射活动，应同时应用局部麻醉药。

【禁忌证】

对本品过敏者、妊娠及妊娠期妇女、新生儿禁用。

【药物相互作用】

1.本药与全麻药、镇痛药、单胺氧化酶抑制药、三环类抗抑郁药及可乐定等合用时，可相互增效。

2.普萘洛尔、西咪替丁、双硫仑、依索莫拉唑、奥美拉唑、氟伏沙明可使本药的清除率降低。

3.大环内酯类、伊曲康唑、酮康唑、口服避孕药、丙戊酸、异烟肼可升高本药的血药浓度，并增加本药的不良反应。

4.本药可使酮洛芬、苯妥英钠、地高辛的清除率降低，血药浓度升高。

5.与卡马西平合用时，由于肝微粒体酶的诱导使卡马西平和(或)本药的血药浓度下降。

6.抗酸药可延迟本药的吸收。

7.茶碱可以逆转本药的镇静作用。

8.本药可降低左旋多巴的疗效。

9.与钙通道阻滞药合用，可使血压下降加重。

10.给予本药作为诱导剂后使用芬太尼，可引起全身血管阻力降低，并继发平均动脉压显著降低。

【注意事项】

1.慎用　①中枢神经系统处于抑制状态的急性酒精中毒者;②昏迷或休克者(注射本药可延长清除半衰期);③有药物滥用或成瘾史者;④运动过多症患者;⑤低蛋白血症患者(可导致嗜睡、难醒);⑥严重的精神抑郁者;⑦严重的慢性阻塞性肺疾病患者(可加重呼吸衰竭);⑧粒细胞减少者;⑨肝、肾功能不全者。

2.用药前后及用药时应当检查或监测:①血细胞计数;②肝功能。

3.对本药耐受差的患者初始剂量宜小。

4.需持续发挥疗效时应口服给药或静脉注射。

5.本药属于长效药，原则上不应作连续静脉滴注。

6.本药误注入动脉，可引起动脉痉挛，导致坏疽。

7.本药静脉给药后，应卧床观察3小时以上。静脉给药过快可导致呼吸暂停、低血压、心动过缓或心脏停搏。

8.应避免长期大量使用而产生依赖性。

9.长期使用本药，如拟更换其他抗焦虑药物，应逐渐减量。

【特殊人群用药】

妊娠及妊娠期妇女、新生儿禁用。

(三)药物特征比较

见抗癫痫药物比较。

五、其他类

左乙拉西坦Levetiracetam

【其他名称】

开浦兰，乐凡替拉西坦，利维西坦，左旋乙拉西坦

【药理作用】

本药为吡咯烷酮衍生物，具有较强的抗癫痫作用，其作用机制尚不明确。体内及体外试验表明本药未改变细胞特性及神经传递功能。

【药动学】

本药口服吸收迅速，给药1.3小时后血药浓度达峰值。绝对生物利用度接近100%，本药易通过血-脑脊液屏障，脑组织的药物浓度接近血药浓度，血浆蛋白结合率小于10%。给药量的24%通过其主要代谢途径(即水解酶的乙酰化途径代谢)。服药24小时后66%以原形经肾由尿排出。消除半衰期为6～8小时，老年患者半衰期延长至10～11小时。

【适应证】

1.可单用或联合用于成人部分性癫痫发作，也可用于成人全身性发作。

2.也可用于其他原因(如脑炎、脑缺氧等)引起的肌阵挛。

【用法用量】

1.成人常规剂量

口服给药。抗癫痫:一次500mg，一日2次。根据临床效果和耐受性，每日剂量可增加至每次1500mg，每日两次。剂量的变化应每2～4周增加或减少500mg/次，每日2次。

2.老年人剂量

老年患者的半衰期延长与肾功能下降有关，应根据肌酐清除率调整剂量。

【不良反应】

可出现贫血、白细胞及中性粒细胞减少、嗜睡、无力、头痛、眩晕、健忘、共济失调、运动过度、震颤、幻觉、激动、淡漠、焦虑、抑郁、体重增加、腹痛、便秘、腹泻、消化不良、恶心、呕吐、复视、弱视、咳嗽加重、咽炎、鼻炎、支气管炎、瘀斑、皮疹、关节痛、背痛等。少数患者可出现肝功能异常。

【禁忌证】

对本药过敏者禁用。

【药物相互作用】

1.本药与其他抗癫痫药物(苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、拉莫三嗪、加巴喷丁、扑米酮等)无相互影响。

2.食物可使本药的血药浓度峰值下降20%，达峰时间延长1.5小时，但生物利用度不受影响。

【注意事项】

1.肾功能不全者慎用。

2.停用本药时应逐渐减量，以免出现停药反应。

3.使用本药期间应避免驾驶车辆及操作机械。

【特殊人群用药】

1.16岁以下儿童使用本药的安全性及有效性尚未确定，用药时应谨慎。

2.妊娠安全性分级为C级，哺乳妇女用药应暂停哺乳。

六、药物特征比较

1.常用抗癫痫药作用机制的比较见表3-5-3。

2.抗癫痫药物一般需要小剂量开始逐渐加量，维持剂量和每日极量不同，具体见表3-5-4。

3.抗癫痫药品不良反应的比较　见表3-5-5。