第四节 抗帕金森病药

帕金森病(parkinson disease，PD)又称震颤麻痹症，是主要发生于中老年人的、原因未明的以静止性震颤、运动缓慢、肌肉强直及姿势平衡障碍为主要特征的神经变性性疾病。其发病机制是由于黑质多巴胺神经元丢失导致神经递质多巴胺减少80%以上，而出现帕金森病的典型症状。补充脑中多巴胺可以改善患者的运动症状，提高患者的生活质量。但目前的药物治疗只能改善症状，尚不能达到阻止疾病进展的目的。

抗帕金森病药主要有6大类:

1.拟多巴胺类药，如左旋多巴及其复方制剂。

2.多巴胺受体激动药，如溴隐亭、吡贝地尔等。

3.单胺氧化酶-B抑制药，如司来吉兰。

4.儿茶酚氧位甲基转移酶抑制药，如恩他卡朋。

5.抗胆碱药，如苯海索等。

6.促多巴胺释放剂，如金刚烷胺。

一、拟多巴胺类药

本类药物包括左旋多巴及其与多巴胺脱羧酶抑制药的复方制剂。左旋多巴在体内可转化为多巴胺而起作用。

(一)应用原则与注意事项

1.左旋多巴治疗应从小量起始，逐步加量;维持量应尽量小。服药间隔应根据患者的需要。

2.建议空腹(餐前或餐后1小时)服用。因饮食中的蛋白质可减少药物的吸收，降低疗效。注意低蛋白饮食。

3.左旋多巴治疗2～5年后通常会出现难治的运动并发症包括运动波动和异动症。缓释或控释剂型可能对“剂末现象”或夜间僵直有帮助。

4.服用左旋多巴-苄丝肼或卡比多巴-左旋多巴出现的恶心呕吐罕见，从小剂量开始并逐渐加量可减少这种不良反应，服用多潘立酮也可以控制此效应。

5.服用卡比多巴-左旋多巴，左旋多巴-卞丝肼都可以出现白天睡眠过多和发作性睡眠，当患者出现过度睡眠或发作性睡眠时应停止驾驶或操纵机器。

(二)药物各论

多巴丝肼Levodopa and Benserazide

【其他名称】

苄丝肼多巴，复方左旋多巴，美多巴

【药理作用】

由左旋多巴和苄丝肼组成。苄丝肼对芳香族氨基酸脱羧酶有抑制作用，能降低脑外形成多巴胺后引起的不良反应。苄丝肼也能选择性抑制脑外组织(如胃肠壁、肝脏、肾)及血-脑脊液屏障对左旋多巴的脱羧作用，使左旋多巴在纹状体及下丘脑形成多巴胺。

【药动学】

口服常规制剂的达峰时间为0.5～1小时，口服缓释制剂的达峰时间为3～3.5小时。吸收后可分布于小肠、肾、肝，其中苄丝肼能透过胎盘，左旋多巴可透过血-脑脊液屏障(苄丝肼不能透过血-脑脊液屏障)。给予苄丝肼后，左旋多巴的半衰期为1.5～2小时。老年人的半衰期将延长25%，缓释剂型的半衰期也较长。

【适应证】

适用于帕金森病及脑炎后、动脉硬化性或中毒性帕金森综合征。

【用法用量】

口服。首次推荐量为一次125mg，一日3次。以后每周日剂量增加125mg。有效剂量为一日500～1000mg，分3～4次服用。老年人起始剂量为一日1～2次，一次50mg，根据疗效每3～4天增加日剂量50mg。

【不良反应】

常见厌食、恶心、呕吐、三唑仑样反应、不安、直立性低血压(罕见不稳定性高血压)、眩晕、心动过速、心律不齐、尿或体液红染;罕见过敏、不自主运动、精神症状包括轻症躁狂和剂量相关性精神病、抑郁、嗜睡、头痛、潮红、出汗、消化道出血、周围神经病、味觉失常、性欲增高、性欲亢进、瘙痒、皮疹、肝药酶改变、神经阻滞剂恶性综合征;非常罕见闭角型青光眼。

【禁忌证】

严重的内分泌、肾脏、肝脏、心脏病、精神病、闭角型青光眼、与非选择性单胺氧化酶抑制剂类药合用者、孕妇及哺乳期妇女禁用。

【药物相互作用】

1.与甲基多巴合用，可改变左旋多巴的抗帕金森作用，并产生中枢神经系统的毒性作用，促使精神病等发作。同时甲基多巴的抗高血压作用增强。

2.利血平可抑制本药作用，两者不能合用。

【注意事项】

1.有下列情况慎用　肺疾病、消化性溃疡、心脏疾病、糖尿病、骨软化、开角型青光眼、黑色素瘤。

2.警示患者有过度嗜睡。

3.长期治疗应监测精神状态，心、肝、肾功能及血常规。

4.提示患者应逐渐开始正常活动，并避免突然停药。

【特殊人群用药】

孕妇、哺乳妇女禁用。

卡比多巴-左旋多巴Carbidopa and Levodopa

【其他名称】

帕金宁，息宁，信尼麦

【药理作用】

卡比多巴为外周脱羧酶抑制药，降低左旋多巴在外周的代谢，使其进入中枢神经系统的量增多。加用卡比多巴后，可减少左旋多巴用量的70%～80%，故小剂量左旋多巴即可使脑内的多巴胺达到有效血药浓度，并可减轻左旋多巴的周围不良反应。

【药动学】

口服吸收后卡比多巴分布于肾、肺、小肠和肝等组织，血浆蛋白结合率约为36%，不易透过血-脑脊液屏障，但可通过胎盘。左旋多巴在吸收后可广泛分布于体内各组织，单用时只有少量(不到1%)透过血-脑脊液屏障，主要在外周经脱羟酶代谢为多巴胺，而与卡比多巴合用时左旋多巴在外周的代谢受到抑制，进入脑内的量增加。卡比多巴代谢后50%～60%以原形和代谢物两种形式从尿中排出，约7.5%由胆汁排出。左旋多巴也主要经肾脏排泄，不到1%以原形从乳汁中排出，半衰期为1～3小时。

【适应证】

原发性帕金森病，脑炎后帕金森综合征，症状性帕金森综合征。

【用法用量】

口服。起始剂量为一次250mg，一日3次，一日增加50～100mg，一日极量为800mg。服药间隔不短于6小时。

【不良反应】

常见运动障碍、恶心、幻觉、精神错乱、头晕、舞蹈病、口干;少见梦异常、肌张力障碍、嗜睡、失眠、抑郁、虚弱、呕吐、厌食。

【禁忌证】

闭角型青光眼、皮肤损伤或黑色素瘤禁用。

【药物相互作用】

参见多巴丝肼药物相互作用部分。

【注意事项】

1.严重心血管疾病、心律失常、近期心肌梗死、肺部疾病、支气管哮喘、肾病、肝病、内分泌疾病、消化系统溃疡、惊厥、开角型青光眼患者慎用。

2.禁与非选择性单胺氧化酶抑制剂类药品合用。

【特殊人群用药】

妊娠及哺乳期妇女慎用。18岁以下儿童不宜使用。

(三)药物特征比较

该类药物为左旋多巴及其复方制剂，苄丝肼和卡比多巴均为外周脱羧酶抑制药，可减少左旋多巴的用药剂量和不良反应，在用药特点上基本相同。

二、多巴胺受体激动药

多巴胺受体激动药又分为麦角类和非麦角类。麦角类多巴胺受体激动药包括溴隐亭、α-二氢麦角隐亭;非麦角类多巴胺受体激动药包括吡贝地尔、普拉克索。

(一)应用原则与注意事项

1.首次确诊患者，特别是年龄小于65岁且认知功能正常者多首选多巴胺受体激动药治疗。它们也常常与左旋多巴合用于进展期患者。

2.与左旋多巴比较，在长期治疗中首先使用多巴胺受体激动药可减少发生运动并发症的机会，但其缺点是尽管治疗最初的半年内疗效与左旋多巴相当，但此后对运动症状改善的程度不如左旋多巴。而且，更易发生神经精神方面的不良反应。

3.麦角类多巴胺受体激动药均与纤维化反应(即指与肺、腹膜后、心包的纤维化反应)有关，大多数情况下，应首选非麦角类多巴胺受体激动药，而不是麦角类。

4.多巴胺受体激动药会导致白天睡眠过多和发作性睡眠，特别是非麦角类。应告知患者服药期间不应驾车等以避免危险。

5.多巴胺受体激动药应根据患者的反应和耐受性缓慢加量。

(二)药物各论

普拉克索Pramipexole

【其他名称】

二盐酸普拉克索，森福罗，希复来，盐酸普拉克索，Mirapex

【药理作用】

选择性多巴胺D3受体激动药。对晚期帕金森病，本药与左旋多巴联用，可使患者对后者的需要量减少27%～30%，并能延长症状最佳控制时间，改善后者引起的部分不良反应。

【药动学】

本药口服2小时起效，2～4周出现峰反应，单次用药作用持续8小时。血液浓度达峰时间为2小时，生物利用度90%以上。食物对本药的吸收无影响，但可延长达峰时间。本药蛋白结合率为15%，可分布于脑、红细胞中。本药很少经体内代谢，90%以原形药形式经肾脏排泄，少量随粪便排泄。本药消除半衰期为8～14小时，少量可经血液透析清除。

【适应证】

用于帕金森病，可减少静息时的震颤。

【用法用量】

1.口服给药

对早期帕金森病患者或服用左旋多巴的重症患者，一次1.5～4.5mg，一日3次。可使用低起始剂量，在6～7周内每5～7日缓慢增加剂量。一种加量方案如下:

2.肾功能不全时剂量

肾功能不全患者的口服清除率和肾清除率降低，应根据肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)调整用量，推荐起始用量(及最大量)如表3-4-1。

【不良反应】

常见的有头晕、恶心、便秘、嗜睡或失眠、健忘、乏力、幻觉、精神错乱、外周水肿等;不常见的有性欲异常等。其日剂量高于1.5mg时嗜睡的发生率增加。治疗初期剂量增加过快时可能发生直立性低血压，与左旋多巴合用时最常见的不良反应是异动症。

【禁忌证】

对本药过敏者禁用。

【药物相互作用】

1.西咪替丁抑制本药经肾小管分泌，可引起药时曲线下面积增加和半衰期延长，发生不良反应的危险增加。两者合用应监测本药的不良反应。

2.本药可使左旋多巴的血药峰浓度升高约40%，达峰时间由2.5小时缩短为0.5小时。

【注意事项】

1.慎用　①心血管疾病尤其是新近发生心肌梗死的患者;②痴呆症患者;③运动障碍患者;④纤维变性并发症患者;⑤精神障碍者;⑥横纹肌溶解症患者;⑦对类似的多巴胺受体激动药过敏者;⑧肾功能不全者。

2.多潘立酮可预防本药引起的低血压。

3.研究中虽未见突然停药出现不良反应，但建议用1周时间逐渐停药。

【特殊人群用药】

妊娠安全性分级为C级。药物对哺乳的影响尚不明确。

吡贝地尔Piribedil

【其他名称】

哌利必地，双哌嘧啶，泰舒达

【药理作用】

本药是多巴胺受体激动药，可刺激大脑黑质纹状体突触后的多巴胺D2受体及中脑皮质、中脑边缘叶通路的D2和D3受体，产生多巴胺效应。在动物实验中，本药可促进大脑代谢，同时刺激皮质脑电发生，增加氧耗，提高大脑皮质氧分压(PO2)，增加脑部供血。

【药动学】

本药治疗帕金森病多在2～4周起效。本药口服后经胃肠迅速吸收，1小时达血药浓度峰值。本药片剂的生物利用度低，其蛋白结合率较低，主要在肝脏中代谢，约70%药物经尿液排出，25%经胆汁排泄，尚不清楚本药是否分泌入乳汁。本药半衰期约1.6小时。本药缓释片治疗作用可持续24小时以上。

【适应证】

用于老年患者的慢性病理性认知和感觉神经障碍的辅助性症状性治疗，下肢慢性阻塞性动脉病所致的间歇性跛行的辅助性治疗及帕金森病。

【用法用量】

口服。用于帕金森病单药治疗，一日150～250mg，分3～5次服，餐后服用。作为多巴治疗的补充，一日50～150mg。

【不良反应】

常见胃肠不适、昏睡、意识紊乱、焦虑、妄想、幻觉、直立性低血压、血压不稳或过敏反应。

【禁忌证】

对本药过敏者、循环衰竭或心血管性休克者、急性心肌梗死者禁用。

【药物相互作用】

1.有研究表明本药与金刚烷胺合用可引起心动过速。

2.与氯丙嗪合用，本药疗效降低。

3.本药与精神安定药(不包括氯氮平)等多巴胺受体拮抗药作用相拮抗，两者不应合用。帕金森患者必须使用精神安定类药时，须逐渐减少本药用量直至停药。

【注意事项】

慎用于驾车、机器操作、果糖不耐受者、葡萄糖或半乳糖吸收不良者、蔗糖酶-异麦芽糖不足的患者。

【特殊人群用药】

妊娠及哺乳期妇女慎用。

(三)药物特征比较

非麦角类多巴胺受体激动剂在作用靶点、应用特点存在不同，对比见表3-4-2。

三、单胺氧化酶-B抑制药

(一)应用原则与注意事项

1.常用的单胺氧化酶-B抑制药为司来吉兰，与左旋多巴联合应用于进展期帕金森患者以减少“剂末现象”的发生。

2.当与左旋多巴联合应用时，司来吉兰应避免或尤其慎用于直立性低血压者。

(二)药物各论

司来吉兰Selegiline

【其他名称】

克金平，立司吉林，咪多吡，塞利吉林

【药理作用】

本药为单胺氧化酶抑制药(monoamine oxidase inhibitor，MAOI)，可选择性地抑制脑内的单胺氧化酶-B(MAO-B)，还能抑制突触前膜对多巴胺的再摄取，从而提高多巴胺的活性，改善帕金森病的相关症状。

【药动学】

本药为脂溶性物质，口服吸收迅速。食物可促进其吸收，提高生物利用度。口服0.5～2小时后，本药及其代谢产物的血药浓度达峰值。在体内分布广泛，血浆蛋白结合率为94%。本药及其代谢产物均可透过血-脑脊液屏障。主要经肝脏代谢，有广泛的首关效应。代谢产物主要(70%～85%)随尿液排除，小部分随粪便排除。

【适应证】

单药治疗或与多巴胺脱羧酶抑制剂作为左旋多巴的辅助用药治疗原发性帕金森病或帕金森综合征。

【用法用量】

口服。每早服用10mg，或早餐、午餐时各服用5mg，老年人起始剂量可从2.5mg开始。

【不良反应】

常见恶心、便秘、腹泻、口干、直立性低血压、运动障碍、眩晕、睡眠障碍、意识模糊、幻觉、关节痛、肌痛、口腔溃疡;罕见心律失常、激动、头痛、排尿困难、皮肤反应、胸痛。

【禁忌证】

对本品过敏者、严重精神病及痴呆患者、迟发性运动障碍患者、有消化性溃疡病史者、肾上腺髓质肿瘤患者、甲状腺功能亢进者、闭角型青光眼患者禁用。

【药物相互作用】

1.不推荐与三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制药(selective serotonin re-uptake inhibitor，SSRIs)合用，停用本药至少14日后方可开始应用三环类抗抑郁药、SSRIs。

2.与左旋多巴合用，应注意减少左旋多巴用量。

3.与哌替啶合用可造成危及生命的不良反应，因此应用本药2～3周内应避免使用哌替啶。

【注意事项】

1.胃和十二指肠溃疡者、未控制的高血压者、心律失常、心绞痛、精神病患者慎用。

2.治疗帕金森病的用量一日不应超过10mg。

3.应避免突然停药。

【特殊人群用药】

妊娠及哺乳期妇女、儿童慎用。

四、儿茶酚氧位甲基转移酶抑制药

(一)应用原则与注意事项

1.此类药物的作用是通过抑制儿茶酚氧位甲基转移酶来阻止左旋多巴在外周的代谢，从而使左旋多巴更多地进入脑内。

2.恩他卡朋作为多巴丝肼和卡比多巴-左旋多巴的辅助用药，用于存在“剂末现象”的帕金森患者。

3.恩他卡朋单独应用无效。

(二)药物各论

恩他卡朋Entacapone

【其他名称】

恩他卡本，刚坦，珂丹，Comtan，Comtess

【药理作用】

儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-O-methyl transferase，COMT)的选择性、可逆性抑制药。与卡比多巴-左旋多巴合用，可阻止3-O-甲基多巴的形成，降低3-O-甲基多巴的血浆浓度，增加左旋多巴进入脑组织的药量，延长左旋多巴的消除半衰期。本药可延长和稳定左旋多巴对帕金森病的治疗作用。

【药动学】

本药口服后吸收迅速，吸收不受食物的影响。口服1小时起效，血药浓度达峰时间为1小时，单次给药作用持续6～8小时。单次口服给药后的生物利用度约为35%。总蛋白结合率为98%。药物在肝脏代谢。约10%经肾脏排泄，90%经胆汁分泌排泄。

【适应证】

本品可作为标准药物多巴丝肼或卡比多巴-左旋多巴的辅助用药，用于治疗上述药物所不能控制的帕金森病及剂末现象(症状波动)。

【用法用量】

口服。应与多巴丝肼或卡比多巴-左旋多巴同时服用，可和食物同时或不同时服用。每次服用左旋多巴与多巴胺脱羧酶抑制药的复合制剂时给予本品200mg，最大推荐剂量是一次200mg，一日10次，即一日2g。

【不良反应】

可见直立性低血压、运动障碍、运动功能亢进、头晕、头痛、疲乏、幻觉、震颤、意识模糊、噩梦、失眠、帕金森病症状加重、肌张力障碍、尿色异常、恶心、腹泻、腹痛、口干、便秘、多汗、血红蛋白水平下降等。

【禁忌证】

对本品或任何其他组成成分过敏者、肝功能不全者、嗜铬细胞瘤患者、既往有神经阻滞剂恶性综合征或非创伤性横纹肌溶解症病史者禁用。

【药物相互作用】

1.应避免与非选择性单胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)抑制药合用。

2.本药和多巴胺激动药(如溴隐亭)、司来吉兰、金刚烷胺合用，多巴胺能不良反应增加。

3.本药在胃肠道能与铁形成螯合物，本药和铁制剂的服药间隔至少应为2～3小时。

【注意事项】

1.有酒精中毒、胆管阻塞者慎用。

2.在停用本品时应小心，撤药应缓慢，如缓慢撤药仍出现症状或体征者，则需增加左旋多巴的剂量。

3.在本品和多巴胺激动药如溴隐亭、司来吉兰或金刚烷胺合用时，当开始使用本品时，可能需要调整其他抗帕金森病药的剂量。

4.本品可能会加重左旋多巴所致的直立性低血压。当患者正在服用其他可致直立性低血压的药物时，使用本品更应谨慎。

【特殊人群用药】

1.哺乳期妇女慎用或停止哺乳。

2.不推荐儿童应用。

3.老年患者应适当调整剂量。

五、抗胆碱药

抗胆碱药是通过降低脑内过高的胆碱递质水平从而使之与多巴胺处于相对平衡而发挥抗震颤麻痹的作用。抗胆碱药可用于药物诱发的帕金森综合征，但是不常规用于帕金森病，因其疗效稍逊于拟多巴胺类药物，且会导致认知受损。

(一)应用原则与注意事项

1.抗胆碱药可减轻抗精神病药所引起的帕金森症状，但无证据表明要常规给未出现帕金森症状的服用抗精神病药物的患者应用。

2.对于帕金森病，抗胆碱药可减轻震颤，对强直和运动迟缓的作用轻微，对减轻流涎可能有效。

(二)药物各论

苯海索Trihexyphenidyl

【其他名称】

安坦，三己芬迪

【药理作用】

本药确切的作用机制尚不明确，可能与本药部分阻滞神经中枢(纹状体)的胆碱受体，抑制乙酰胆碱的兴奋作用，同时抑制突触间隙中多巴胺的再摄取，使基底核的胆碱与多巴胺的功能获得平衡有关。

【药动学】

本药口服后经胃肠道吸收快而完全，1小时起效，1.3小时达血药浓度峰值，作用持续6～12小时。口服后生物利用度高，能透过血-脑脊液屏障。56%的药物随尿排出，肾功能不全时排泄减慢，有蓄积作用，可分泌入乳汁。清除半衰期为3.7小时。

【适应证】

帕金森病、帕金森综合征、药物引起的锥体外系症状。

【用法用量】

口服。起始一日1mg，以后每3～5日增加2mg至达到最佳疗效且可耐受，分3～4次服用，一日极量为10mg。老年人应酌减减量。治疗药物诱发的锥体外系疾患，第1日2～4mg，分2～3次服，视情况加至5～10mg。

【不良反应】

可见便秘、口干、恶心、呕吐、心动过速、头晕、意识模糊、欣快感、幻觉、记忆力缺损、焦虑、多动、尿潴留、视力模糊、皮疹。

【禁忌证】

青光眼、尿潴留、前列腺增生患者禁用。

【药物相互作用】

1.与左旋多巴或其复方制剂同用，可加强左旋多巴的疗效。有精神病史的患者不宜合用。

2.与金刚烷胺、抗胆碱药或其他有抗胆碱作用的药物、单胺氧化酶抑制药同用时，可加强抗胆碱作用，并可发生麻痹性肠梗阻。与单胺氧化酶抑制药应至少相隔14日使用。

3.与氟哌啶醇合用时，可引起抗胆碱作用增强。

【注意事项】

心血管病、高血压、精神病、发热、闭角型青光眼、肝肾功能不全患者慎用。

【特殊人群用药】

1.小儿对本药敏感，应慎用。

2.老年人长期应用易促发青光眼，应慎用。

3.孕妇、哺乳妇女慎用本药。

六、促多巴胺释放剂

金刚烷胺是一种微弱的多巴胺受体激动药，有轻微的抗帕金森作用。

(一)应用原则与注意事项

1.可以轻微改善运动缓慢、震颤和强直。对晚期患者的运动障碍可能也有效果。

2.可能偶尔出现意识模糊和幻觉。

3.不管患者对药物反应如何，均应缓慢撤药。

(二)药物各论

金刚烷胺Amantadine

【其他名称】

金刚胺，金刚烷，三环癸胺，三环癸烷胺，盐酸金刚胺

【药理作用】

本药治疗帕金森病的作用机制尚不清楚，可能与其促进纹状体内多巴胺的合成及释放，减少神经细胞对多巴胺的再摄取，并加强中枢神经系统的多巴胺与儿茶酚胺的作用，增加神经元的多巴胺含量有关。

【药动学】

本药口服后在胃肠道吸收迅速而完全，2～4小时后达血药浓度峰值，2～3日内可达稳态浓度。可通过胎盘及血-脑脊液屏障(脑脊液的药物浓度为血浆浓度的60%)。本药在体内降解代谢的量极少，主要由肾脏排泄，90%以上以原形经肾小球滤过随尿排出，部分可被重吸收。

【适应证】

用于原发性帕金森病、脑炎、一氧化碳中毒、老年人合并脑动脉硬化所致的帕金森综合征及药物诱发的锥体外系反应。

【用法用量】

口服。

1.治疗帕金森病

一日100mg，一次1～2次，一日极量400mg。

2.治疗疱疹后神经痛

一日2次，一次100mg，持续14日，如需要再用14日。

【不良反应】

常见的有幻觉、精神紊乱，老年患者更易发生;中枢神经系统受刺激或中毒可引起情绪或其他精神改变。少见的有排尿困难、晕厥，常继发于直立性低血压。

【禁忌证】

对本药过敏者、1岁以下儿童、哺乳妇女禁用。

【药物相互作用】

1.其他抗帕金森病药、抗组胺药、吩噻嗪类药或三环类抗抑郁药与本药合用，可增强抗胆碱作用。

2.本药不宜与糖皮质激素合用。

【注意事项】

1.有肾功能障碍者易致蓄积中毒，故应监测其血药浓度。

2.每日最后一次服药应在下午4时前，以避免引起失眠。

3.服药后不宜突然停药，应逐渐减量，否则可使帕金森病情恶化。

【特殊人群用药】

1.1岁以下儿童禁用。

2.老年患者慎用本药。

3.孕妇应慎用，哺乳妇女禁用。