第二章 膏药的作用机制
膏药一般包括膏与药两部分，膏的部分比较简单，成分也比较固定，药的部分比较复杂，膏中用药，原无专书，方随症列，因症而异。膏药之所以能够治疗多种疾病，因其具有一定的物质基础和理论基础。下面将从传统中医药理论和现代研究机理两个方面进行阐释。
一、传统中医药理论
1.膏药的处方组成来源于一般中药处方，与西药中许多外用药，注射剂、口服药有同一作用，同样可以合剂、分用。
2.在一般方药的基础上，取长补短，加以变化，去其平淡平和者，益以气味俱厚生香引导之味，以得药力。
3.用药数多面广，形成大的复方以适应慢性、顽固性、复杂的病理变化。
4.利用丹、油熬膏作赋形剂以防腐、防燥、保护疮面、保持药效持久，促使药物易于渗透肌肤。
5.按经络、腧穴及身体特殊部位薄贴，发挥疗效，促进治疗作用。
据此可知，膏药的治疗作用是以中医经络学说为基础的。清代名医徐大椿曾有过这样一段论述：“今所用之膏药，古人谓之薄贴，其用大端有二：一以治表，一以治里。治表者，如呼脓去腐，止痛生肌，并摭风护肉之类，其膏宜轻薄而日换，此理人所易知；如里者，或驱风寒，或和气血，或消痰痞，或壮筋骨，其方甚多，药亦随病加减，其膏宜厚而久贴，此理人所难知，何也？”他又解释说：“用膏贴之，闭塞其气，使药性从毛孔而入其腠理，通络贯络，或提而出之，或攻而散之，较之服药尤有力，此至妙之法也。”这一段论述相当明确地阐明了皮肤吸收的机理，并已被现代科学实验所证实。
二、现代研究
（一）皮肤的构造与功能
皮肤是人体最大的器官，成人皮肤表面积约为1.7m2 。皮肤由表皮和真皮组成，借皮下组织与深部的组织相连。表皮中除角质层外，由外向内依次为透明层、颗粒层、棘层及基层，合称为活性表皮。角质层细胞中充满了由胶原蛋白合成的纤维蛋白。角质细胞间类脂与角质细胞一起形成一道类似“砖墙结构”的致密组织，这种独特而又精致的结构，使得角质层变得非常坚韧，即使是水分子也不易渗入，微生物及化学物质更不容易透过角质层侵入机体。角质层是防止水分蒸发及抵御外部物质入侵的第一道屏障，在评价药物吸收因素时，它是一个重要部分。
真皮主要是结缔组织，其中75%为胶原蛋白，厚度约为1～2mm。内有毛细血管、淋巴管、毛囊及皮脂腺等。皮下组织，也称皮下脂肪组织，它与真皮的结缔组织紧密相连。皮下组织较厚，一般为几毫米，其中有较大的血管、淋巴管、神经通过。该部分的血液、淋巴液可将药物运走，故通过表皮的药物在真皮中会被很快吸收。
皮肤组织中有丰富的血管系统，主要由大量的毛细血管组成。正常情况下，皮肤中的血量占全身总血量的8.5%，血流量高达50mL（min·g），能够高效地清除从外界扩散进入皮肤的药物分子，保证药物经皮吸收时，真皮中药物浓度很低，形成吸收漏槽。淋巴系统一直延伸至表皮与真皮的结合处，它对调节组织间质压力、促进免疫应答起重要作用。有研究表明，淋巴系统对大分子药物经皮吸收的清除有重要影响。
从化学角度看，皮肤上的水合蛋白质是凝胶状结构。在表面水合程度最差，仅占10%～25%，越往深层水合程度越大，表皮内部达70%。皮肤表面又称为“酸罩”，这是由于汗腺等分泌的乳酸、重碳酸及脂质混杂在一起造成的，故表面的pH值为4.2～5.6，略偏酸性，越往内部越接近pH值7.1～7.3，与体液的pH值相近似。
（二）药物透皮吸收的过程
药物的透皮吸收过程主要包括释放、穿透及吸收进入血液循环三个阶段。释放系指药物从基质中脱离出来并扩散到皮肤或黏膜表面。穿透系指药物通过表皮进入真皮、皮下组织，对局部组织起作用。吸收系指药物透入皮肤后或与黏膜接触后在组织内通过血管或淋巴管进入体循环而产生全身作用。
（三）药物透皮吸收的途径
药物渗透通过皮肤吸收进入体循环的途径主要有两条，即表皮途径和附属器途径。表皮途径是指药物透过表皮角质层进入活性表皮，扩散至真皮，被毛细血管吸收进入体循环的途径，它是药物经皮吸收的主要途径。表皮途径又可分为跨细胞途径和细胞间途径，前者药物穿过角质层细胞到达活性表皮，后者药物通过跨细胞途径时需经多次亲水/亲脂环境的分配过程，所以跨细胞途径在表皮途径中只占极小的一部分。药物分子主要通过细胞间途径进入活性表皮，继而被吸收进入体循环。药物通过皮肤的另一条途径是通过皮肤附属器吸收，即通过毛囊、皮脂腺和汗腺吸收。药物通过皮肤附属器的穿透速度要比表皮途径快，但皮肤附属器在皮肤表面所占的面积只有0.1%左右，因此不是药物经皮吸收的主要途径。当药物开始渗透时，药物首先通过皮肤附属器途径被吸收，当药物通过表皮途径到达血液循环后，药物经皮渗透达稳态，则附属器途径的作用可被忽略。但对于一些离子型药物及水溶性的大分子，由于难以通过富含类脂的角质层，表皮途径的渗透速率很低，因此附属器途径是重要的。
药物应用到皮肤上后，从制剂中释放到皮肤表面。皮肤表面溶解的药物分配进入角质层，扩散穿过角质层到达活性表皮的界面，药物从角质层分配进入水性的活性表皮，继续扩散通过活性表皮到达真皮，被毛细血管吸收进入体循环。在整个渗透过程中，富含类脂的角质层起主要屏障作用。当皮肤破损时，药物很容易通过活性表皮被吸收。当角质层缺损时，大部分小分子的水溶性非电解质扩散进入体循环的速度可增大上千倍。
（四）影响药物经皮吸收的因素
1.药物的理化性质
药物的理化性质对其经皮吸收的影响是复杂的，包括药物分子大小和形状、熔点、溶解度与分配系数、分子形式、经皮渗透速率。药物分子体积小时对扩散系数的影响不大，而分子量与分子体积有线性关系，所以当分子量大时，显示出对扩散系数的负效应较明显。有研究表明，线性分子通过角质细胞间类脂双分子层结构的能力明显强于非线性分子。低熔点的药物容易透过皮肤。药物穿过皮肤的渗透系数与油水分配系数呈抛物线关系，即渗透系数开始随油水分配系数的增大而增大，但油水分配系数大到一定程度渗透系数反而下降。很多药物是有机弱酸或有机弱碱，它们以分子型存在时有较大的透皮性能，而离子型药物难以透过皮肤。当溶液中同时存在分子型与离子型两种形式的药物时，这两种形式的药物以不同的速度通过皮肤，总的透皮速率与它们各自的经皮渗透系数及浓度有关。初步确定经皮给药的药物后，可以利用该药的理化常数预测其经皮渗透系数，估计经皮给药的可行性。药物的油水分配系数、溶解度、分子量、摩尔体积等理化性质参数与药物的经皮渗透性能有一定的相关性。理想的经皮吸收药物应符合以下特征：①注射给药剂量小于20mg/天；②半衰期短，现有的剂型需频繁给药才能满足治疗要求；③无皮肤毒性（刺激性和过敏性）；④药物相对分子质量小于500；⑤药物的油水分配系数对数值在1～4之间；⑥在液状石蜡和水中的溶解度都大于1mg/mL。
2.皮肤的生理病理条件
皮肤的渗透性是影响药物经皮吸收的主要因素之一，皮肤的渗透性存在着个体差异，年龄、性别、用药部位及皮肤的状态都可能引起皮肤渗透性的差异。①年龄和性别差异。年龄不同引起皮肤生理条件不同。新生儿皮肤很薄，真皮结缔组织的纤维较细并较稀疏，毛细血管网丰富。随着年龄增长，表皮细胞层数增多，角质层变厚，真皮的纤维增多，由细弱变为致密。现在的研究多认为成熟新生儿的皮肤通透性与成人相当，但是早产儿的皮肤通透性比足月儿或成人大近10倍。②部位差异。身体的不同部位皮肤存在渗透性差异，这种差异主要是由于角质层细胞层数、真皮厚度、皮肤附属器密度不同引起，还有可能与皮肤的生化成分（如角质层中蛋白与类脂组成比例）的部位差异有关。一般渗透性的大小为：阴囊＞耳后＞腋窝区＞头皮＞手臂＞腿部＞胸部。③物种差异。各种动物之间和动物与人之间皮肤的解剖差异很大，不同动物的角质层厚度、单位面积汗腺数量与毛孔数量等都不一样，另外皮肤的血流灌注情况也不一样。不同种族人皮肤的渗透性可能有差异。有研究发现白色人种皮肤对刺激物的反应较黑色人种强，即白色人种的皮肤的渗透性大。④病理因素。由于机械、物理、化学、创伤等损伤，破坏了皮肤结构，不同程度地损伤了角质层的屏障作用，致使吸收的途径敞开，药物的透皮率明显增加。烫伤的皮肤角质层被破坏，药物也很容易被吸收。角质层的屏障作用在皮肤病变时发生破坏，如牛皮癣与湿疹使皮肤的渗透性增加，湿疹皮肤上药物的渗透性可能为正常皮肤的8～10倍。皮肤有明显炎症时，皮肤血流加快，经表皮到真皮的药物很快被移去，使表皮与深层组织间的药物浓度差加大，促使药物更易透入。皮肤疾病还可引起皮肤内酶的活性改变，如牛皮癣患者病变皮肤中芳香羟化酶的活性比正常皮肤低得多，寻常痤疮皮肤中睾丸素的分解比正常人高2～20倍。⑤其他因素。如角质层水合程度及皮肤温度等，也在一定程度上影响药物的经皮渗透。皮肤的角质细胞跟水分结合后使细胞体积膨大，角质层肿胀疏松，皮肤的渗透性变大。药物在角质层中的扩散属于被动扩散，温度的改变能明显影响药物的渗透系数。人体表温度不稳定，各部位之间的差异也较大，且受到皮肤内血流和外界气温的影响。据测试，皮肤的温度上升10℃，药物的经皮渗透速率提高1.4～3.0倍，吸收时滞也明显减小。通透性的提高有三方面的原因：其一是温度升高，皮肤内的血管舒张，血液流量增加，经表皮扩散进入真皮的药物很快被血流带走，皮肤表层和深层之间的药物浓度差变大，药物的透皮速率提高；其二是药物在皮肤中转运的活化能下降而溶解度增加；其三是温度的升高，使得脂质通道的流动性提高，脂溶性药物的经皮渗透系数可大大提高。因此，若在皮肤表面加上一个合适的温度场，即可有效地改善皮肤的通透性。
3.给药系统的影响
（1）剂型的影响 给药系统的剂型能影响药物的释放性能，进而影响药物的透皮速率。药物释放越快，越有利于药物的透皮。一般凝胶剂、乳剂型软膏中药物释放较快，骨架型经皮贴剂中药物释放较慢。
（2）给药系统组成的影响 ①储库基质的影响。经皮给药系统常用一些高分子材料作为基质，高分子材料的聚合度和用量都会影响基质的结构和黏性，高分子材料的聚合度高或用量大，则药物的扩散系数小，影响药物的释放。②pH值的影响。经皮吸收过程药物溶解在皮肤表面的液体中，可能发生解离。皮肤表面和给药系统内的pH值能影响有机酸类和有机碱类药物的解离程度，因为离子型药物的渗透系数小，从而影响药物的经皮吸收。
（3）中药复方成分的影响 中药的经皮吸收有其自身的特点，药材所含某一成分透皮吸收量不仅受配伍药味的影响，而且药材本身所含成分对其透皮吸收亦有影响，中药中有效成分单体和单味中药的透皮情况往往不能完全反映复方的透皮吸收情况。