第6章 新生儿疾病(5)

1.新生儿肝炎

发生于宫内或临产时，多由病毒引起。常在生后1~3周缓慢起病，有时生理性黄疸退后黄疸又出现，也有在生理性黄疸基础上黄疸持续加深。出生时大便颜色正常，以后逐渐变为淡黄色或灰白色，尿色逐渐深黄，肝大，表面光滑，脾脏稍增大。血清结合和未结合胆红素均增高，谷丙转氨酶升高，程度不一，可有起伏波动。甲胎蛋白升高。

2.胆道闭锁

包括肝内闭锁及肝外闭锁，肝内闭锁比肝外闭锁多见。肝内闭锁者黄疸出现较早，闭锁位于胆总管者则黄疸发生较晚。多半在生理性黄疸尚未退尽时，黄疸进行性加重。肝大，变硬，脾可大。胎粪颜色正常，不久粪便变为白陶土样。血清结合胆红素增高，未结合胆红素视肝细胞损害程度而定。转氨酶升高，且呈进行性加重，晚期可显著升高，甲胎蛋白多为正常。病程早期尿胆红素阳性、尿胆原及尿胆素减少，粪胆原阴性，但偶见微量。B超检查肝外胆道不能显示。起病初期患儿一般状况尚好，生后1~2月生长正常，以后日久渐渐衰弱。

3.胆汁黏稠综合征

在严重新生儿溶血病的大量溶血后，或长期应用静脉营养者，总胆管被黏液或浓缩的胆汁阻塞，造成结合胆红素增高。临床上与胆道闭锁难以区别，作胆道造影有助鉴别，部分病例可自愈。

4.遗传性代谢缺陷症

因基因缺陷影响某种酶所催化的某些物质引起肝损害、肝细胞坏死和胆汁淤积，在新生儿期出现以结合胆红素增高为主的黄疸。如α1-抗胰蛋白酶缺乏症、半乳糖血症、遗传性果糖不耐受症、囊性纤维变性病、糖原累积病N型等。除黄疸外，还有各种特征性代谢缺陷的表现。α1-抗胰蛋白酶缺乏症有肝脾肿大，常有家族史，血清蛋白电泳α1球蛋白减少，α1-抗胰蛋白酶活性低下或缺乏。半乳糖血症有低血糖性惊厥、蛋白尿、尿糖阳性等。

1.7.3.3混合性高胆红素血症

1.感染性黄疸

1）细菌感染

黄疸是新生儿细菌感染（如败血症、感染性肺炎、脐炎、泌尿道感染等）常见的临床表现之一，以败血症黄疸发生率最高。血清胆红素增高可能与以下因素有关：

（1）细菌毒素直接破坏红细胞导致溶血；

（2）细菌毒素抑制肝细胞内参与胆红素代谢的酶活性，使胆红素结合、排泄障碍。

新生儿早期发病者以未结合胆红素增高为主，新生儿后期发病则以结合胆红素增高为主。轻度感染多为未结合胆红素增高，严重感染者两种胆红素均可增高。

2）病毒感染

各种病毒感染损害肝细胞时均可出现黄疸，以巨细胞病毒、乙肝病毒最常见，多为宫内感染。以结合胆红素增高为主，也可见未结合胆红素增高，甚至可导致胆红素脑病。

2.其他：如幽门狭窄及其他消化道梗阻等。

1.7.4诊断

根据新生儿病理性黄疸的标准可较容易作出新生儿黄疸的诊断。但更重要的是要明确其引起黄疸的原因，故应从以下几方面着手找寻诊断线索，进行鉴别诊断。

a.详细询问病史和体格检查；

b.选择适当的实验室检查；

c.影像诊断等。

1.7.4.1病史提供的诊断线索

1.生后24小时内出现黄疸，应考虑新生儿血型不合溶血病或宫内感染。

2.生后2~3天出现程度较轻的黄疸，多为生理性黄疸。

3.生后4~5天出现的黄疸，应注意产前或产后的感染、败血症等。

4.黄疸进展迅速者，应考虑溶血性疾病、感染性疾病；黄疸发生缓慢者，常见于生理性黄疸、阻塞性黄疸、遗传代谢性疾病引起的黄疸等。

5.母乳喂养者在生理性黄疸期黄疸加深，或生理性黄疸期后，黄疸持续加深，退而复现，应考虑母乳性黄疸。

6.如出生1周后发生黄疸且尿黄，大便颜色变浅或呈灰白者，应考虑胆道闭锁或狭窄、新生儿肝炎、遗传代谢缺陷病等肝炎综合征。

7.有家族史者，应考虑一些家族性或遗传性疾病，如遗传性葡萄糖醛酸转移酶缺乏症（Grigler-Najjar综合征）、暂时性家族性新生儿高胆红素血症（Lucey-Driscoll综合征）等。

8.要注意询问新生儿在分娩过程中有无窒息、缺氧、产伤，脐带结扎是否过迟，生后的喂养是否及时、充足，有无低血糖，有无使用药物，有无胎粪排出延迟等，这些因素均可能引起黄疸。

1.7.4.2体格检查提供的诊断线索

1.观察黄疸的分布情况，估计黄疸的程度。一般生理性黄疸主要表现在面部与躯干，若四肢及（或）手足心均已出现黄疸，表明黄疸多为病理性。

2.观察皮肤黄疸的颜色，估计黄疸的性质。皮肤呈淡黄色或柠檬色，偶尔伴有苍白，可能为溶血性黄疸或其他以未结合胆红素增高为主的黄疸；皮肤呈金黄色或橘黄色，多提示为肝细胞性黄疸；若皮肤黄染夹有暗黄色或暗绿色，提示为阻塞性黄疸。

3.若伴随神经系统症状，如精神萎靡、激惹、凝视、惊厥、肌张力增高或降低、吸吮反射减弱等，应考虑中枢神经系统病变、胆红素脑病、电解质紊乱及某些遗传、代谢性疾病。

1.7.4.3实验室检查提供的诊断线索

1.若血红蛋白降低、红细胞减少、网织红细胞增加，应考虑溶血性黄疸，宜进一步检查母、婴血型，抗人球蛋白试验以及红细胞酶（如G-6-PD、PK等）活性等溶血方面的检查，必要时血清学检测特异性抗体。

2.应注意尿的颜色。若尿色深黄，或呈褐色、酱油色，提示阻塞性黄疸。尿胆红素阳性，提示肝脏摄取或结合胆红素障碍。尿胆原或尿胆素阳性，提示溶血性或肝细胞性黄疸。

3.应注意粪便的颜色。颜色深黄、粪胆原增加，多见于溶血性黄疸；灰白色见于阻塞性黄疸；白陶土色或黄白相间色见于肝炎等。

4.血清总胆红素、未结合胆红素、结合胆红素浓度的测定，转氨酶、甲胎蛋白（AFP）等的测定，对黄疸的鉴别诊断十分重要。

1.7.4.4影像诊断提供的诊断线索

1.超声波检查对肝脏、胆道系统疾病的诊断有一定帮助，可显示肝脏肿大、胆管囊肿、胆管扩张、胆结石、胆道闭锁、胆囊缺如等的病变情况。

2.对计算机断层扫描（CT）肝胆系统中的胆囊扩张、畸形、肝脏肿瘤等病变，其所显示的图像优于超声。

1.7.5治疗

新生儿高胆红素血症的治疗策略可概括为“一个目的，两个关键”。

“一个目的”是指一切治疗的目的都是为了预防胆红素脑病，因为新生儿黄疸的主要危险是胆红素入脑，只要胆红素不进入脑组织造成脑细胞损害，可以说新生儿黄疸是“无害”的。

“两个关键”之一是阻止胆红素入脑；其二是降低胆红素浓度。前者治标，后者治本。对每个高胆红素血症病例的治疗，不管其引起黄疸的原因是什么，首先考虑的就是要千方百计阻止胆红素入脑，同时要从根本上降低血清胆红素浓度。两者互相配合，缺一不可。

1.7.5.1阻止胆红素入脑

1.供给白蛋白或血浆

供给足够的白蛋白以结合血浆中过多的游离胆红素，可输注白蛋白，每次0.5~1g/kg，每日1~2次。也可用输注血浆来提供白蛋白，常用新鲜冰冻血浆每次10~15ml/kg，每日1~2次。

2.碱化血液

在供给白蛋白的同时，应尽快碱化血液。如存在酸中毒，应立即纠正酸中毒。即使无酸中毒的证据，最初2日亦应常规补碱。一般给予5%碳酸氢钠5ml/kg，稀释后静脉滴注。

3.消除影响血脑屏障的病理因素

如控制感染，纠正水、电解质失衡，改善缺氧状态等。

1.7.5.2降低血清胆红素

1.光照疗法（光疗）

至今为止，光疗仍然是降低血清胆红素最有效的方法。高效液相色谱技术应用于定量分析胆红素的各种光化学产物以后，使光疗的机理逐渐明了。光疗时，在一定强度的可见光作用下，积聚于皮肤的未结合胆红素分子的内部构型发生改变，转化为胆红素的光化学产物。这些产物无需在肝脏进行葡萄糖醛酸化，就可直接通过胆汁和尿液排泄，使体内胆红素量降低。

波长为450~460nm的光线对胆红素的作用最强，而蓝光的波长主峰在425~475nm，故蓝光是光疗的最好光源。白光含有一定量比例的各色光谱，也可用来照射。绿光照射也有较好效果，且照射后能产生更多的水溶性、不可逆的胆红素异构体。

光疗的效果取决于照射光的波长、强度、皮肤的受光面积以及胆红素及其光产物在血浆和皮肤之间的交换速率等。光疗的作用部位在皮肤浅层组织，光疗后皮肤黄疸的消退与血清胆红素的相应下降并不一致。

光疗适用于各种原因引起的高未结合胆红素血症患儿，早产儿或存在胆红素脑病危险因素者可放宽光疗指征。一般采用光疗箱，双面照射。

光疗时间视病情而定，一般病例宜用间歇光疗，每天照射12小时，连续数天。黄疸程度重、进展迅速者（如新生儿溶血病），则可采用连续光疗，直至血清胆红素降至安全水平。光疗时应尽可能暴露皮肤，但必须用黑布保护患儿眼睛，用尿布保护会阴部。

光疗时注意补充足够的水分，防止脱水。一般在光疗期间宜额外补充液体，量以每小时5ml/kg为宜。

光疗的副作用较轻，给予相应的处理后较快改善，一般不影响治疗。常见的副作用有：

1）发热（最常见），通过调节光疗箱温度使患儿的体温不致过高或过低。

2）腹泻，大便为绿色稀便，停止光疗后即可改善。

3）皮疹，可为斑丘疹或淤点，可自行消退。

4）光疗可使维生素B2分解，继而导致红细胞谷胱甘肽还原酶继发缺乏，引起溶血加重，故在光疗时应补充维生素B2，每天5mg。

5）低钙血症，光疗停止后可恢复。

6）当血清结合胆红素超过68.4mmol/L（4mg/dl）或有肝功能损害时，光疗可使皮肤呈青铜色，称为“青铜症”，应立即停止光疗。在光疗停止后可缓慢恢复。

2.血红素氧合酶抑制剂

血红素氧合酶使血红素变成胆绿素，再变成胆红素，通过特异性地抑制此酶从而抑制内源性胆红素生成。最好的血红素氧合酶抑制剂是金属卟啉，最常用锡原卟啉（SnPP）。SnPP是人工合成血红素类似物，能竞争性抑制组织内血红素氧合酶。SnPP的副作用是皮肤对光照过敏反应增加。停止用药及光疗后，皮肤过敏反应可较快消退。

3.肠道胆红素螯合剂

使用肠道胆红素螯合剂可以减少胆红素的肠—肝循环，如用活性炭、琼脂、消胆胺阴离子交换树脂等。

1.7.5.3其他药物治疗

1.肝酶诱导剂

如苯巴比妥能诱导肝细胞微粒体促进葡萄糖醛酸转移酶的生成，增加未结合胆红素与葡萄糖醛酸的结合，从而加强肝脏代谢胆红素的能力。苯巴比妥每日5mg/kg，分2~3次口服。此药起效慢，一般作为预防黄疸发生，或生后即应用，以降低黄疸高峰水平。

2.肾上腺皮质激素

能抑制红细胞的免疫反应，减少溶血，主要用于新生儿溶血病。还能活跃肝细胞酶系统，促进未结合胆红素与葡萄糖醛酸的结合，但作用较弱，起效慢。可用泼尼松每次2.5mg，每日2~3次口服。

1.7.5.4换血疗法

换血疗法是指以某种替代的血制品（如全血、红细胞、血浆等）输入患儿体内，同时换出带有致病因素的血液的一种特殊治疗方法。主要用于因母婴血型不合引起的严重新生儿溶血病及其他原因所致的严重新生儿高胆红素血症，换血的目的在于去除体内过高的未结合胆红素及抗体。

换血指征

1.出生前溶血病的诊断已基本确定，出生时明显苍白、水肿、肝脾肿大、皮肤淤点、心力衰竭者，不必等待脐血检验结果，应立即进行换血；

2.脐血血红蛋白＜80g/L，及（或）脐血胆红素≥120mmol/L（6mg/dl），应在1小时内进行换血。

3.脐血血红蛋白在80~100g/L，及（或）脐血胆红素≥80~102mmol/L（4.5~6mg/dl），或早产儿脐血血红蛋白＜110g/L，及（或）脐血胆红素＞60mmol/L（3.5mg/dl），均应在3小时内进行换血。