第5章 新生儿疾病(4)
1.6新生儿出血症
新生儿出血症（hemorrhagic disease of the newborn），又称“新生儿低凝血酶原血症”，是因维生素K依赖凝血因子（Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ）缺乏所致的出血性疾病。本病为自限性。正常足月儿常于生后2~6天发病，未成熟儿可延至2~3周发病。出血部位以消化道最多见，一般病情较轻，也可因颅内出血致死或遗留神经系统后遗症。
1.6.1病因
本病系由于维生素K及其依赖的凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ缺乏所致。这些凝血因子在肝内合成，需要维生素K作辅酶，故称作“维生素K依赖因子”。新生儿出生时维生素K的含量为正常人的30%~60%，为母血维生素K含量的一半。生后2~3天下降，5~6天后逐渐上升，约6周才接近正常人的水平。
新生儿维生素K下降原因：
1.新生儿初生时肠道无菌，不能合成维生素K。
2.母乳内维生素K含量很少，尤其是初乳。
3.新生儿肝功能不成熟，不能合成足够的凝血酶原。
4.母孕期维生素K缺乏，使胎儿储存维生素K量不足。
1.6.2临床表现
发病多在生后2~6天，以2~4天为多见，未成熟儿可晚至2周以内。
轻者大便只有2~3次带血或尿布上的大便周围有血水浸渍。重者呕血或解柏油样便，脐部、皮下出血，尤其皮肤受压处明显，口腔、鼻腔黏膜有淤点，也可见阴道、尿道出血，偶见颅内或呼吸道出血。
症状因出血量和出血部位不同而异。出血量少者，一般情况尚好。出血量多者，可出现苍白、休克等症状。若出现颅内、肺、心包或肾上腺出血时，症状则严重，并伴有相应的临床表现。
1.6.3实验室检查
有不同程度的正色素性贫血，网织红细胞可增多，血小板正常，凝血时间可延长，出血时间正常，而凝血酶原时间延长。
1.6.4诊断与鉴别诊断
新生儿出生后2~6天发生。出血时应考虑本病。但确诊需有凝血酶原时间延长。应用维生素K能迅速止血，可作为辅助诊断的一个方法。需与下列疾病相鉴别：
1.6.4.1新生儿咽血综合征
是指新生儿经产道出生时咽下母亲的血液或血性羊水，或出生后经破损的乳头吸入母血。临床表现为生后不久呕吐棕色液或便血，洗胃后呕吐停止，新生儿凝血功能正常。可做碱变性试验鉴别呕吐物和血便中的血是否来自母体。碱变性试验的方法：将呕吐物或血便加水稀释，离心沉淀后取悬液5份加1%氢氧化钠1份，混匀，1~2分钟后观察。若为母血，因所含成人型血红蛋白的抗碱性弱，故为棕黄色；若为新生儿血，因所含胎儿血红蛋白抗碱性强，则呈红色。
1.6.4.2先天性血小板减少性紫癜
1.6.4.3弥漫性血管内凝血（DIC）
本病患儿常伴有其他严重疾病（如败血症、肺出血、重度窒息等），凝血时间延长，凝血酶原时间延长，血小板计数降低，纤维蛋白降低。
1.6.4.4消化道出血
先天性消化性溃疡、坏死性小肠结肠炎同时有胃壁受累者，可有呕血或便血，凝血功能正常。
1.6.4.5脐带结扎不紧所致脐出血
1.6.5预防
本症是可以预防的。孕妇因用抗凝剂、抗癫痫药、水杨酸盐及大量口服抗生素，或因某种因素导致胎儿提早分娩时，产前应给孕妇肌肉注射维生素K，每日4mg，疗程3~5天。或新生儿（尤其是早产儿）应预防性肌肉注射维生素K11~2mg。对有肝、胆疾患或长期使用抗生素、磺胺药，生后1周须急诊手术者，每周肌肉注射维生素K11~2mg。
1.6.6治疗
1.6.6.1西医药治疗
1.维生素K1，2~5mg肌注，必要时12小时重复1次。
2.贫血严重者予输血，每次10~25ml/kg，以新鲜血为宜。
3.经维生素K治疗无效者，应进一步检查有无先天性凝血因子（如V因子，Ⅶ因子）缺乏。
1.6.6.2中医药治疗
1.胎热内盛：生后脐、皮下、鼻、口腔黏膜、尿道等处有血液缓慢渗出。或有呕血，或有便血，面赤唇红，烦躁，睡卧不安，舌红，指纹紫。
治法：清热凉血，宁血止血。
方药：生地10克、水牛角20克、丹皮6克、赤芍6克、白茅根15克、茜草10克、侧柏叶10克、钩藤10克。
2.气不摄血：出血伴面色少华，哭声低弱，口唇色淡，舌质淡红，指纹沉滞不显。
治法：益气摄血。
方药：太子参10克、白术10克、黄芪10克、炙甘草3克、茯苓10克、当归10克、木香3克、远志10克、酸枣仁10克、藕节炭10克、蒲黄炭10克。
1.7新生儿黄疸
新生儿黄疸包括新生儿血胆红素增高的一系列疾病。以巩膜、皮肤黄染为特征。新生儿黄疸可分为生理性黄疸和病理性黄疸。生理性黄疸大多在生后2~3天出现，4~6天达到高峰，7~10天消退。早产儿的生理性黄疸持续时间较长，除有轻微食欲不振外，无其他临床症状。病理性黄疸于生后24小时之内即可出现，2~3周后仍不消退甚至继续加深，或消退后复又出现，或于生后1周至数周后才出现。生后喂养延迟、呕吐、缺氧、寒冷、胎粪排出较晚等，可加重生理性黄疸。新生儿溶血、先天性胆道闭锁、婴儿肝炎综合征、败血症等可造成病理性黄疸。黄疸严重者尚可引起核黄疸，导致脑性瘫痪、智力低下等严重后遗症。本病属于中医“胎黄”“胎疸”范畴。新生儿黄疸包括新生儿血胆红素增高的一系列疾病。以巩膜、皮肤黄染为特征。
新生儿黄疸可以是生理性，也可以是病理性，后者也称为“新生儿高胆红素血症”（Neonatal hyperbilirubinemia）。黄疸严重者可发生胆红素脑病（核黄疸）。
1.7.1新生儿胆红素代谢特点
1.7.1.1胆红素产生过多
新生儿每天产生的胆红素为成人的2~3倍。这是由于：
1.新生儿红细胞寿命短（70~90天），每天有1.4%的红细胞衰老破坏；
2.胎儿血氧分压低，因而红细胞数目相对增多，出生后由于呼吸建立，血氧分压升高，过多的红细胞被破坏；
3.旁路胆红素来源增加，成人约15%，足月新生儿在21%~25%，早产儿为30%。
1.7.1.2肝细胞摄取未结合胆红素能力差
胆红素与血循环中的白蛋白联结运送到肝脏，与肝细胞的可溶性配体蛋白（Y、Z蛋白）结合，进入肝细胞。新生儿肝细胞内的Y、Z蛋白含量少，尤其是Y蛋白仅为成人水平的5%~20%，生后5~15日才达成人水平，故肝细胞摄取未结合胆红素能力差。
1.7.1.3肝脏酶系统发育不成熟
新生儿葡萄糖醛酸依赖的葡萄糖醛酸脱氢酶未发育完善，且在生后头几天葡萄糖醛酸转移酶也明显不足，使胆红素结合受阻。这些酶在出生约1周后才能成熟，早产儿更迟。
1.7.1.4肠—肝循环增加
新生儿肠道内葡萄糖醛酸苷酶的含量及活性均较高，且肠道细菌菌群尚未建立，未结合胆红素不能完全还原成粪（尿）胆素原，导致未结合的胆红素经肠道重吸收增加，增加肠—肝的循环量。
1.7.2分类
1.7.2.1生理性黄疸
是由于新生儿胆红素代谢特点所致的黄疸。黄疸在生后2~3天出现，一般在4~6天达高峰。足月儿在2周左右消退，早产儿可延至3~4周。血清胆红素不超过病理性黄疸的标准，以未结合胆红素为主。
1.7.2.2病理性黄疸（新生儿高胆红素血症）
是指除由于新生儿胆红素代谢特点所致黄疸外，同时附有某些导致胆红素代谢异常的病理因素存在而引起的黄疸。
判断病理性黄疸的指征：
1.黄疸出现过早，生后24小时内出现的黄疸；
2.黄疸程度重，足月儿血清总胆红素超过205mmol/L（12mg/dl），早产儿超过257mmol/L（15mg/dl），结合胆红素浓度超过34mmol/L（2mg/dl）；
3.黄疸进展快，血清总胆红素浓度每日增加85mmol/L（5mg/dl）以上；
4.黄疸持续时间长，足月儿在第2周末或早产儿在第3~4周末肉眼观察仍有黄疸，或黄疸退而复现。符合以上任何一项者，均属病理性黄疸。
1.7.3病理性黄疸的常见病因及其临床特征
1.7.3.1高未结合胆红素血症
临床表现为出生后进行性黄疸加剧，随之贫血加重，肝脾肿大，血清胆红素进行性增高，主要为未结合胆红素。若未结合胆红素超过白蛋白运载能力，或超过肝脏代谢负荷，则血中的游离胆红素浓度增高，游离胆红素可通过血脑屏障，弥散入脑组织而致脑细胞受损，导致胆红素脑病。
1.胆红素产生过多
1）新生儿溶血病。
2）红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症。
3）其他：头颅血肿、脑室内出血、硬脑膜下血肿、肝包膜下血肿、红细胞增多症及早产儿维生素E缺乏引起的溶血等。
2.肝细胞摄取、结合胆红素障碍
1）遗传性葡萄糖醛酸转移酶缺乏症
又称“Grigler-Najjar综合征”，是一种先天性家族性非溶血性黄疸。本病因遗传基因缺陷导致葡萄糖醛酸转移酶不足或缺乏，从而影响胆红素与葡萄糖醛酸的结合，胆红素排泄减少。根据临床及实验室检查，可将本病分为Ⅰ型和Ⅱ型。
Ⅰ型为常染色体隐性遗传，生后即出现明显黄疸，血清未结合胆红素显著增高，可持续终生，苯巴比妥治疗无效，常于新生儿期死于胆红素脑病。
Ⅱ型为常染色体显性遗传，黄疸出现较晚，程度较轻，血清未结合胆红素浓度差异较大。一般很少发生胆红素脑病，苯巴比妥治疗及光疗有一定疗效。
2）暂时性家族性新生儿高胆红素血症
又称“Lucey-Driscoll综合征”，是由于葡萄糖醛酸转移酶受抑制所致。可能是母亲妊娠末期3个月时血清出现孕酮类固醇抑制因子，能抑制葡萄糖醛酸转移酶的活性，造成胆红素结合障碍。患儿多数于生后4天内发生严重的高未结合胆红素血症，常持续2~3周，若不及时治疗，易发生胆红素脑病。
3）先天性甲状腺功能低下
由于先天性甲状腺功能低下者的肝细胞摄取和结合胆红素的能力不足所致，可使新生儿黄疸的程度加重和持续时间延长。临床表现常有反应差、体温不升、食欲低下、汗少等。
3.肠—肝循环增加
1）母乳性黄疸
是指新生儿在母乳喂养不久后出现黄疸，并排除了其他引起黄疸的原因。母乳性黄疸病因尚不完全清楚，目前认为与新生儿肠道内β-葡萄糖醛酸苷酶（β-GD）含量多和摄入不足使肠—肝循环增加有关。新生儿肠道β-GD主要来自母乳，母乳喂养的新生儿肠道的β-GD量多、活性高，将结合胆红素水解成未结合胆红素而增多，导致肠—肝循环增加而引起高未结合胆红素血症。如新生儿摄入不足或推迟喂养，胎粪排尽延迟，肠道菌群建立较迟，更使重吸收未结合胆红素增加。
本病可分为早发型和迟发型，早发型一般在生后3~4天出现黄疸，黄疸高峰时间在5~7天，迟发型在生后1周左右出现黄疸，2~4周达到高峰。
本病的血清胆红素水平一般不太高。如继续喂母乳，黄疸高峰持续4~10天后逐渐下降，于生后3~12周黄疸消退。如停用母乳，则黄疸消退较快。之后再喂母乳，黄疸可能会再现，但不会达到以前的程度。除黄疸外，无其他临床症状，婴儿的生长发育正常，肝功能正常，无溶血表现。病程经过良好，由于其血清胆红素只是轻度增高，故一般不会发生胆红素脑病。
目前尚无特异的检查以确诊母乳性黄疸，主要是依靠临床排除法。必要时可作诊断性试验，暂停哺母乳48小时，停母乳后1~3天若胆红素下降≥50%，可基本确立诊断。如胆红素浓度不是过高，不应中断母乳喂养。适当增加哺乳次数，实行少量多次哺乳，可刺激肠蠕动，减少胆红素的肠—肝循环，可预防母乳性黄疸。
2）胎粪排出延迟
正常足月新生儿有100~200g胎粪，每1g胎粪中含胆红素约1mg，胎粪中的胆红素含量较多，为每天生成胆红素量的5~10倍。正常新生儿多在生后12~24小时初次排出，如胎粪排出延迟，则胆红素的肠道重吸收增加，肠—肝循环增加，可加重黄疸。
1.7.3.2高结合胆红素血症
临床上黄疸出现较迟，但呈进行性，黄疸渐由淡黄转深黄，可因皮肤痒而烦躁，肝肿大明显，脾轻度肿大，无贫血。血中以结合胆红素增多为主，尿色深黄，尿三胆阳性，粪呈淡黄色或陶土色，粪胆原阳性。因结合胆红素能通过胆道及肾脏排泄，不通过血脑屏障，故不会发生胆红素脑病。
新生儿高结合胆红素血症以新生儿肝炎综合征为最常见。新生儿肝炎综合征是指发生于新生儿期的一组以阻塞性黄疸为特征的综合征，包括三大类疾病：
a.新生儿肝炎，大多指胎内感染的肝炎；
b.胆道闭锁（包括肝内及肝外胆道闭锁）和不同原因引起的胆汁淤积（如溶血后胆汁黏稠症、长期静脉营养引起的胆汁黏稠等）；
c.某些遗传性代谢缺陷症。
这三类疾病的临床表现相似，但病因、治疗及预后各异，故需及时作出鉴别诊断。