第三节　基于风险的临床试验质量管理体系

新药临床试验的质量管理体系（quality management system，QMS）涵盖了临床试验的全过程，包括试验设计、实施、记录、评估、结果报告和文件归档。该质量管理体系是包括了国家监管机构、研究机构、研究者、伦理委员会、申办方、第三方机构等所有相关方的整体体系。

一、基本原则

构建基于风险的QMS有以下4项原则，包括①风险识别：发现需要控制的风险。②风险分析：区分低风险和高风险，确定或提供风险评估的标准或依据。③风险评估：应用上述标准评估风险大小。④风险处理：制定风险控制计划，并按照计划实施。

二、建立基于风险的QMS的目的

（一）提高主体意识

我国《药物临床试验质量管理规范》提出：“申办者应当把保护受试者的权益和安全以及临床试验结果的真实、可靠作为临床试验的基本考虑……申办者应当建立临床试验的质量管理体系。”《食品药品监管总局关于进一步加强药物临床试验数据自查核查的通知》提出：“申请人是药物临床试验的发起者和受益者，对注册申报的数据承担全部法律责任；药物临床试验机构具体项目承担者（研究者）和合同研究组织是受申请人委托，从事药物临床试验的具体承担者，也是数据真实性、规范性、完整性等问题的实施者，属于直接责任人；药物临床试验机构是临床试验行为的管理者，属于间接责任人；省局是药物临床试验数据的核查检查的实施者，负有监督责任。”建立基于风险的QMS，有助于国家监管机构、研究机构、研究者、伦理委员会、申办方、第三方机构等所有相关方承担起临床试验相关的管理职责。

（二）加强受试者保护

《药物临床试验质量管理规范》提出：“临床试验的质量管理体系应当覆盖临床试验的全过程，重点是受试者保护、试验结果可靠，以及遵守相关法律法规。”ICH也指出：“受试对象的权利、安全及受益是考虑的首要因素，优先于科学和社会的获益。”临床试验实施中的各个环节都有可能伤害到受试者的权益，如不规范的知情同意，不恰当的试验用药方案，未及时发现和处理受试者出现的不良事件等。通过建立基于风险的QMS，可以在临床试验的全过程中最大程度的保障受试者权益，确保受试者的安全。

（三）提高数据完整性和可靠性

数据准确、完整及真实的记录是GCP的基本要求，也是评价药物或临床干预措施是否安全有效的依据。《药物临床试验质量管理规范》明确指出：“研究者应当确保所有临床试验数据是从临床试验的源文件和试验记录中获得的，是准确、完整、可读和及时的。源数据应当具有可归因性、易读性、同时性、原始性、准确性、完整性、一致性和持久性。源数据的修改应当留痕，不能掩盖初始数据，并记录修改的理由。以患者为受试者的临床试验，相关的医疗记录应当载入门诊或者住院病历系统。临床试验机构的信息化系统具备建立临床试验电子病历条件时，研究者应当首选使用，相应的计算机化系统应当具有完善的权限管理和稽查轨迹，可以追溯至记录的创建者或者修改者，保障所采集的源数据可以溯源。”只有存在记录，才能在发生相关问题时追根溯源。建立有效的QMS有助于早期发现数据存在的质量问题并及时对其进行更正，以提高数据的完整性和可靠性，保障临床试验结果的真实性与可靠性。

（四）减少临床试验的工作成本

2013年欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）发布《临床试验中基于风险的质量管理指南》，强调了基于风险的QMS的循环性质，并推荐使用质量源于设计（quality by design，QBD）的方法。ICH于2016年发布了修订版GCP-ICH E6（R2），该指导原则的修订目的是为了鼓励在临床试验的方案设计、组织实施、监查、记录和报告中采用更加先进和高效的方法，如中心化监查、基于风险的质量管理体系等，以保证受试者的权益和临床试验数据的质量。我国2020年发布的最新版《药物临床试验质量管理规范》旨在建立有计划的临床试验系统性措施，以保证临床试验的实施和数据的生成、记录、报告均遵守试验方案和相关法律法规，并且便于研究者对其进行质量控制。因此，建立基于风险的QMS有利于提高临床试验的质量，同时降低临床试验的总费用。

三、构建基于风险的QMS框架的环节

为了有效地建立基于风险的质量管理，需要确定质量容忍限度。

（一）确定质量容忍度

为了评估影响受试者安全性和数据可靠性的系统性风险，需要明确质量容忍度。目前，可使用“风险评估量表”对具体临床试验项目风险进行量化分析。风险评估量表包括以下4个等级。①低风险：临床试验的质量完全受控，试验方案设计合理，试验的开展遵循法规和方案，试验数据可靠完整；受试者试验预期伤害或不适的可能性很小，程度轻微。②中度风险：试验质量风险大于低风险，基本可控。试验方案设计基本合理，发生不影响试验结果的法规、方案违背的可能性增加；受试者发生可逆性的、轻度不良事件的可能性增加。③中高度风险：试验质量风险大于中度风险，有失控的可能性，但概率不是非常高。试验方案设计有一定缺陷的可能性升高，发生影响试验结果的法规、方案违背的可能性增加，试验数据的可靠性和完整性受到影响；发生可逆性的、中度不良事件的可能性增加，但有充分的监督和保护措施使其后果影响最小，严重伤害的可能性非常小或几乎没有。④高风险：试验质量风险大于中高度风险，质量失控可能性增加。试验方案有严重缺陷的可能性升高，发生严重影响试验结果的法规、方案违背的可能性增加，试验数据的可靠性和完整性很有可能受到严重影响；发生严重而持续的试验相关不良事件的可能性增加，或者关于不良事件的性质有很大的不确定性。

（二）基于风险的质量管理

基于风险的质量管理是在整个临床试验的设计、实施和评估过程中，根据试验用药品的信息，持续识别、评估与临床试验相关的风险。

1.临床研究前的准备工作

在正式试验开始前，应当满足以下条件：①评估预期的受益和风险。②试验用药物的非临床和临床信息应当足以支撑拟进行的临床试验，且临床试验方案的设计合理。③在临床研究的人员选择中，应当仔细评估相关研究人员的资格，预测其潜在风险，并确定相关职责。④根据现有的研究信息，分析试验过程中可能存在的风险，制定相应的流程来最大程度的规避风险，保障受试者权益。⑤临床试验的风险报告，首先应当确定优先事项，分析其质量容忍度，审查的风险相关数据均应记录在案。

2.文件管理

我国《药物临床试验质量规范》中指出药物临床试验的源文件必须妥善保管，并制定文件管理的标准操作规程，以便被保存的文件易于识别、查找、调阅和归位。

3.研究者培训

研究者的培训和沟通有利于控制在研究者依从性、受试者知情同意、试验用药品的管理、数据的记录、不良事件的处理等质量因素方面出现的风险，使研究者能够充分理解研究方案及相关的GCP法规，并按照研究方案及GCP相关要求进行试验，提高临床试验的质量。《药物临床试验管理规范》中提到，涉及临床试验的人员均应当经过临床试验的培训、有临床试验的经验。对参加试验的研究人员要进行系统的培训，研究中心之间应开展统一培训。同时强调受试者安全性问题，研究者在关注试验用药品疗效的同时，应时刻把安全性问题摆在首位，以便发现问题后能及时处理，使风险在可控范围内。

4.质量保障体系

除保护受试者的权益外，GCP作为一种质量管理规范，保证药物的临床试验质量。基于风险的质量管理方法不仅可以保障受试者权益，也使临床试验具有更好的决策。所有相关方包括国家监管机构、研究机构、研究者、伦理委员会、申办方、第三方机构等都有责任为提供有效的基于风险的质量管理体系做出贡献。

美国FDA在进行检查时遵循的原则是“没有书面记录就不承认有关行为发生过”，因此，准确、真实而完整的记录是保证临床试验质量和数据可靠性的基础。质量控制检查由专门的质量控制检查员根据质量检查清单，按照观察时点定期检查研究数据的记录、数据报告、药物管理、不良事件的处理与报告，并对存在的研究质量问题采取相应的措施。

对于常规风险，专业质控人员按不同风险等级制定质控计划，质控计划递交相关机构质控。质控人员按照节点对临床试验过程进行现场检查，检查的内容涵盖研究进度、全部源数据核查、真实性核实、电子数据上报及药物管理。同时检查后书写质控报告，及时向主要研究者报告。主要研究者应审核质控报告，并对存在的质量问题采取相应的措施。

5.监查

为了保证临床试验中受试者的权益受到保护，试验记录与报告数据应准确、完整并与原始资料一致，确保试验遵循试验方案、标准操作流程、GCP及现行的相关法律法规。申办者需任命具备相关知识、经过专业培训的人员在临床试验开始前、进行中及结束后对临床试验的各承担机构进行访视，以便发现问题并使其得到及时的纠正，并将每次访视的情况报告给申办者。2017年国家食品药品监督管理总局发布的《总局关于药物临床试验数据核查有关问题处理意见的公告》中指出：“临床试验合同研究组织受申请人委托，承担临床试验相关工作，对临床试验数据真实性、完整性、规范性承担法律及合同约定的责任；对其出具的相关报告和数据承担直接法律责任。”作为临床试验的主体责任人，申办者需要评估和监督相关工作，如评估监查计划，审阅监查报告、稽查等。同时需要申办者明确CRO责任，以及同CRO建立良好的沟通汇报程序。

6.稽查

稽查是指由不直接涉及试验的人员对临床试验相关行为和文件进行系统而独立的检查，以评价临床试验的运行及数据的收集、记录、分析和报告是否遵循试验方案、GCP和相关法规要求。稽查类型可分为试验机构稽查、研究稽查和系统稽查。通过准备与计划、启动会议、现场查看、询问参与临床研究的有关人员、结束会议和答辩等方式观察和发现出现的问题，从而保障临床试验质量和结果的可靠性。

四、小结

随着技术的进步及药品监管法规的日益完善，临床试验成为新药研发的重要环节。在药品市场全球化的引导下，药物研发的全球化趋势和格局逐渐形成，全球同步开展的临床试验数量迅速增长。质量管理是中药新药临床试验结果科学性与可靠性的保障，目的是对中药新药临床研究中的关键环节和关键数据进行实时质控，并对临床试验中存在的风险进行防控。目前我国对药物临床试验的质量控制与监管越来越重视，对临床试验的质量管理提出了一系列标准与规范，保证临床试验结论的科学性和可靠性。国家药品监督管理局召开2020年全国药品监管政策法规工作电视电话会议，会议强调，要全面加强药品监管法治工作，以最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责为监管工作的根本遵循和行动指南。

为了加强临床试验的质量，需要严格规范临床试验的各个环节，保障受试者权益，提高数据的完整性、真实性与可靠性。因此需要建立基于风险的质量管理体系，明确国家监管机构、研究机构、研究者、伦理委员会、申办方、第三方机构等所有相关方的职责和相关操作规范，保障药物临床试验的质量，促进我国中药临床试验的高质量、可持续发展。