第一章 神经病学诊断发展史

作为一门从内科学衍生而来，目前独立设置的二级学科，神经病学（Neurology）在众多临床学科中以特色鲜明、发展迅猛而著称，既有历史底蕴绵绵不断，又革故鼎新不断进步。

一、神经病学学科体系创立的源头：马丁·夏科和他的弟子们

现代意义上的神经病学发轫于欧洲，1882年，一代宗师让－马丁·夏科（Jean-Martin Charcot, 1825—1893，出生于法国巴黎，现代神经病学的奠基人，被称为神经病学之父）被聘任为巴黎大学的神经病学教授，并在Salpêtrière医院（巴黎萨伯特慈善医院）设置独立的神经内科病房及诊所，设立较为完整的神经科体检规范（这套查体规范保留至今，鲜有修改）和神经病理检查流程，从而创立了科学正规的诊断体系。同时，马丁·夏科还注重授业传道，培养出了包括约瑟夫·巴宾斯基（Joseph Babinski）、阿尔弗雷德·比奈（Alfred Binet）、皮埃尔·简奈特（Pierre Janet）和西格蒙特·弗洛伊德（Sigmund Freud）等在内的一批群星璀璨般的神经精神科大师［1-3］（图1-1），极大地推进了神经病学专科和亚专科的发展和细化。历经130余年的风云变幻、沧海沉浮，神经病学已在全世界生根、发芽、开花、结果，发展成为一门专注研究神经系统及骨骼肌疾病的重要临床学科。

神经病学涉及病种繁多，按病变部位不同可分为中枢神经疾病、周围神经疾病和肌肉疾病。按病因可分为感染、血管病、肿瘤、外伤、自身免疫、变性、遗传、先天发育异常、中毒、营养缺陷及代谢障碍等。按照世界卫生组织（WHO）相关疾病流行病学及疾病负担统计报告，脑卒中、阿尔茨海默病及相关认知症疾病位居严重危害人类健康的十大疾病之列，其他诸如头痛（偏头痛）、头晕、癫痫、帕金森病等神经系统常见病（症状）更是成为各类人群的常见病、多发病，占据了神经科门急诊及病房的大半壁江山。

神经病学的研究内容涉及疾病的病因、发病机制、病理、临床表现、诊断、治疗及预防，因此，从神经病学诞生之日，就涉及了多个学科的交叉，包括神经解剖学、神经生理学、神经生物化学、神经病理学、神经免疫学、神经遗传学、神经流行病学、神经药理学、神经影像学、神经心理学、神经外科学、精神病学等。其中，神经外科学与神经病学的密切关系自不待言。神经病学与精神病学虽属两个不同学科，但“神经、精神不分家”，两者如同脑功能异常的AB面，精神病学是一门研究认知、情感、意志、行为等精神活动障碍的临床学科，如精神分裂症、情绪障碍、人格障碍等；而神经疾病常常伴有精神症状，作为器质性疾病的表现之一，神经病学更多地还是关注神经、肌肉器质性病变。眼科、耳鼻喉科、口腔科、骨科等临床学科与神经病学也有较密切的联系，目前已派生出神经眼科学（neuro-ophthalmology）、神经口腔科学（neuro-stomatology）等边缘交叉学科［4-6］。甚至在临床医学教育中，针对医学生对神经病学以其所依赖的复杂解剖结构和多变的定位定性原则而心存恐惧的心态，化生出了一个独特的概念和现象——神经恐惧症（neurophobia）［7］。

二、神经病学的定位定性诊断原则

神经疾病的诊断程序及原则突出总结为“定位（topical diagnosis）、定性（etiological diagnosis）”。即在病史询问、内科及神经系统体检（全身体格检查）的基础上，结合适当的辅助检查，进行综合分析并得出诊断。尤其是，神经病学是一门注重逻辑性的学科，疾病的诊断思路是先定位，再定性，即先确定病变的部位（即定位诊断），再确定病变的性质（即定性诊断），犹如福尔摩斯探案，一步步抽丝剥茧，直至水落石出［8-10］。在临床工作中，必须熟悉各部位损害产生的神经症状和体征的特点，将采集到的神经症状及体征结合神经解剖、神经生理知识进行推理分析才能确定病变部位（大脑皮质、锥体系、锥体外系、小脑、脊髓、自主神经、周围神经、神经肌肉接头、肌肉等），即做出定位诊断。定性诊断需要根据病史、定位诊断结果结合必要的辅助检查做出疾病性质判断，首先要确认是器质性还是功能性，如果是器质性的，细分是血管病、炎症、脱髓鞘、肿瘤、中毒、代谢、变性等。

目前被公认的便于快速记忆的定性原则包括3种（图1-2）：①最初用于诊断快速进展性痴呆的VITAMINS原则［11］。②源于美国医学题材悬疑剧《豪斯医生（House, M.D.）》的MIDNIGHTS原则：该剧第一季第二集《父子（Paternity）》中，豪斯医生在办公室中和助手们一起讨论16岁的男孩丹（Dan）的病情，他在白板上写下的“Midnight”鉴别诊断原则经国内学者传播修订，成为行业公认的MIDNIGHTS原则［12］。③VINDψCATE原则：首次将心因性（功能性）疾病的诊断纳入的定性原则，由VINDICATE衍生而来，也是目前最新的诊断原则［13］。

三、神经病学诊断发展史的3次革命

早期的神经病学诊断依靠的是临床医师的观察，类似内科基本功的“视、触、叩、听”，实验室检查则为患者死亡后的病理学解剖［这也是脑库（Brain Bank）在欧美国家诞生的初衷］。从英国内科医师詹姆斯·帕金森（James Parkinson, 1755—1824）描述震颤麻痹（shaking plasy）的过程（在自家阳台上观察过往行人）到德国医师阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer, 1864—1915）对患者奥古斯特·德特尔（Auguste Deter）的大脑进行病理学解剖，发现老年斑及神经原纤维缠结，从中即可一窥端倪［14，15］。然而，随着相关学科的发展和现代科学技术的进步，从19世纪至今，神经病学诊断在继承经典的基础上，不断发展，自我革故鼎新，至少经历了3次代表性的革命。

（1）第一次革命：从19世纪末到20世纪末，在近百年中，在一批又一批神经病学专家的共同努力下，初步建立了神经病学辅助检查的基础体系，包括以腰穿检查为核心的脑脊液生化检查，以脑电图、肌电图、神经传导速度和诱发电位为代表的神经电生理检查体系。这些辅助检查手段沿用至今，并不断向精细化、亚专业化方向发展，如对终板病变有较高诊断价值的单纤维肌电图（single-fiber electromyography）、鉴别功能性和器质性疾病有重要价值的准备电位（bereitschafts potential, BP）［16，17］（参见第15章）。

（2）第二次革命：从20世纪70年代开始以计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）为代表的神经影像学技术的问世对神经病学诊断水平的提高带来了革命性变化，使活体脑的可视化成为可能，也使临床医师的定位得到了进一步的确认和修订，并逐渐向脑功能的可视化发展，针对特殊病变的序列［如检测铁沉积的定量磁化率图（quantitative susceptibility mapping, QSM）］、功能磁共振（静息态和任务态fMRI）和高分辨MRI（7.0T）技术也日臻成熟，并逐渐应用于临床诊断和临床研究中［18，19］。自此，神经病学的定位某种意义上从双手的查体定位发展为查体结合机器的神经影像定位阶段，但查体仍旧保持着核心地位：当神经影像检查为阴性，而查体定位为阳性时［如头颅CT阴性，而查体考虑蛛网膜下腔出血；如颅内磁共振血管成像（magnetic resonance angiography, MRA）阴性，查体定位为颈段髓外病变，DSA最后证实为动静脉瘘］，应该以查体定位为准。

（3）第三次革命：从21世纪初开始，以二代测序技术（next generation sequencing, NGS)（包括对致病基因和致病病原体测序）、核素标记的正电子发射计算机断层成像（positron emission computerized tomography, PET）-CT/MRI及数十种自身免疫性抗体为代表的三大分子诊断技术，使得神经病学的诊断已从临床表型分型进入基因分子分型［20-22］，基因测序技术促进了神经遗传疾病的诊断，使很多神经遗传疾病的病因逐渐得以阐明，如亨廷顿舞蹈病、遗传性共济失调、进行性肌营养不良、强直性肌营养不良等，且为基因治疗研究提供了极具前景的发展方向。而自身免疫性抗体的检测，则将原来一大类无法明确的“非特异性散发性脑炎”重新归位，得以明确诊断；核素标记的PET-CT/MRI功能成像已几乎达到了病理解剖的效果和作用，使得一大批过去依靠病理解剖确认的神经变性疾病（AD、PD等）在生前即可得到确诊，为对因治疗打下坚实基础，并仍在持续发展。

四、神经病学诊断的临床化与工具化的关系：床边查体和辅助检查的取舍

需要强调的是，随着科学技术的发展，尤其是目前人工智能技术（artificial intelligence, AI）的迅猛发展，一大批新型辅助诊断仪器和手段相继应用于临床，尽管这些仪器和设备极大地方便了临床诊断并实质性地提高了诊断水平，但毋庸讳言，我们仍然要警惕盲目依赖仪器、忽视基本技能培养的错误倾向。因为临床方法仍是诊断疾病的基础，辅助检查只能提供辅助依据，任何先进的辅助检查结果必须结合临床表现才能正确判断其意义。实际上，有些神经疾病，如三叉神经痛、特发性面神经炎、癫痫、偏头痛、帕金森病、肌张力障碍和功能性神经系统疾病（见第15章）等，主要依据临床表现和查体做出诊断，辅助检查居于次要地位。忽略临床体检、无选择地滥用辅助检查不仅无助于诊断水平的提高，还会增加患者的经济负担和全社会的医疗成本。需要强调的是：“无论何种形式的辅助检查，都不能替代临床医师的床边查体”［10］。同时，床边查体的过程也是一次和患者及家属面对面接触沟通的过程，更加体现出我们面对的是人，而不是单纯的病，同患者的交流更能获得第一手的信息。

因此，床边查体是临床神经病学的根基所在，绝非任何辅助检查所能取代。在这本专著接下来的章节中，每一种症状／疾病的诊断流程中，都突出展示了临床查体的手法和体征识别。

五、以“动态视角、抓住主要矛盾、坚持长期随访”应对诊断中“变”的挑战

在定位、定性诊断原则的基础上，我们还要时刻体现出因地制宜、因人而异的灵活性，以不变应万变。

（1）动态视角：疾病是动态的，恰似从蚕化蛹，从蛹化蝶，起始阶段的症状之后可以出现其他多种症状和体征，甚至可以被随后的其他症状遮盖、淡化，由主变次，相同的临床表型可以对应不同的疾病实体病理或突变基因，而不同的临床表型也可能对应相同的疾病实体病理或突变基因，正所谓“你中有我，我中有你”。例如，急诊来了一位双侧面瘫的男青年，除了周围性面神经麻痹外无其他任何体征，这时除了诊断患者为“周围性面瘫”之外，我们还要想到是否是格林－巴利综合征（Guillain-Barré syndrome, GBS）的前驱症状，一方面对症用药，另一方面向患者交代注意事项。3天后该患者果然四肢无力又来到急诊，最后腰穿及肌电图（electromyography, EMG）确认是GBS。整个诊疗过程就是一个动态变化的过程，我们要想到多种可能，既融入治疗方案中，又要适时纳入对患者的知情谈话中。

（2）抓住主要矛盾：疾病的症状多样，甚至有重叠，往往有“乱花渐欲迷人眼”之感，切记要：抓住主要症状（矛盾），看清次要症状，由主要矛盾入手，先解决心头大患，而后才是皮毛之疾。例如，一例步态不稳多次摔倒的中年男性，动作迟缓伴双上肢抖动，诊断时到底是往脊髓小脑共济失调（spinocerebellar ataxia, SCA）考虑，还是往帕金森病（parkinsonism）考虑？这时就要判断患者最主要的症状是什么，对其生活影响最大的症状是什么？如果是共济失调，则要优先往SCA系列考虑，如果是锥体外系症状，则要优先往帕金森综合征（Parkinsonian syndrome, PDS）［多系统萎缩（multiple system atrophy, MSA）］考虑。

（3）坚持长期随访：无论什么资历、水平的临床医生都有可能遇到无法确诊的神经系统疾病，这时可以给出一些可能，承认“无诊（无法诊断）”，而切忌碍于情面，硬拉郎配，过早地做出所谓“确诊”而导致真正的“误诊、漏诊”，使得后续治疗南辕北辙。“Sometimes, not interfering is the best. Sometimes, follow-up is the best”（有时候，不干预是最好的。有时候，随访是最好的）。正如临床研究的分类，我们看到和诊断的一些所谓疑难疾病，很多是横断面（cross-section），有时关键性的定位、定性体征还未出现，随后的长期随访（long-term follow-up）才可能会使病情水落石出。一言以蔽之，我们应该始终抱着有所敬畏、时刻学习的态度去随访患者，针对未解之谜一个一个耐心地明确诊断。总之，只有脚踏实地在临床上孜孜以求，不舍昼夜，以不变应万变，才能不断提升我们的神经病学诊断水平，成为见微知著、抽丝剥茧的良医。

（王刚　陈生弟）

思考题

1．神经病学诊断体系的建立者是谁，他有哪些代表性的卓越贡献？

2．常用的神经病学诊断快速记忆的定性原则有哪几种？

3．如何处理神经病学诊断中床边体检和辅助检查的关系？

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