2.3 表观遗传学的美丽新世界

学习目标：

掌握表观遗传学对环境力量如何改变基因表达的解释。

现在，你已经了解你是你的基因和你所处的环境共同作用的独特产物。“先天或后天？”这个历史悠久的问题已经过时了，现在取而代之的是“先天和后天”这一说法。更进一步的是，21世纪的科学对此提出了新的见解，认为环境不仅塑造了我们的表现（换句话说，我们的表现型），而且很明显它也能在分子水平上影响我们。确实如此，应激和营养等环境因素可以决定我们的基因如何运作。因此，仅仅说“先天和后天”是不够的，我们必须说“先天和后天，以及后天对先天的影响”。是不是被绕糊涂了？不用担心，让我们来给你解释一下这一非常复杂却非常有趣的新学科，表观遗传学，它研究环境如何改变基因表达。

2.3.1 基因组基础

首先，让我们简要回顾一下我们对基因组的了解。你的基因组是你自己的遗传编码，它来自于你亲生父母的基因的随机组合。这个基因组或“蓝图”被编进了你身体中的每一个细胞里，被写进了DNA分子中。我们每个人的基因组都有超过25000个基因，分布在每个细胞中大约30亿对DNA中。

2.3.2 基因组的其他信息

现在，让我们在基本框架中添加几个新概念。首先，我们来看一下DNA的一个令人惊讶的特点：单个DNA分子的长度和成年人的平均身高差不多。那么，数以十亿计的DNA对是如何挤进我们身体的每一个小小细胞中的呢？答案在于DNA的双螺旋结构：DNA分子扭成一个紧密的线圈，这样1.5～1.8米的DNA链实际上就只占据很小的一个空间。（想象一下有一根很长的线，然后开始一圈一圈地转，这样它就以螺旋的方式开始从下往上盘起来了。这根线最终所占据的物理空间就远小于它拉直了的时候所占的空间。）DNA压缩和缠绕的时候，它会把自己绕在一种特殊的蛋白质上，就像线绕在线轴上一样（见图2-3）。这种蛋白质被称为组蛋白（histone）。

注：DNA将自身缠绕在组蛋白上。随着内部或外部的信号引导某些基因关闭或打开，DNA上会留下某些化学标记，从而改变基因组的物理结构。这些化学标记造就了表观基因组。

一个有趣的事实是，如果把你所有的DNA分子首尾相连，其尺度可以从地球往返太阳两趟！

接下来，让我们问另一个问题：如果我们所有的细胞都包含相同的基因序列（它们确实是这样），那么它们是怎么发展成不同的样子的呢？例如，为什么有些细胞会变成皮肤细胞，而另一些则会变成肌肉，还有一些会变成脑中的神经元？答案既有先天的，也有后天的：来自身体内部和外部环境中的信号会在特定的细胞中“打开”某些基因，“关闭”另一些基因。例如，随着胚胎的发育，胎儿体内的信号会激活某些特定的基因并且失活另一些基因，通过这样的方式，这些信号就可以引导某些细胞变成皮肤、肌肉，等等。然后，婴儿出生之后，在整个生命周期之中，体内的生物信号会持续引导生长发育，使得婴儿变成儿童，儿童变成青少年，青少年变成成年人。除了这些内部信号之外，细胞还会接收环境中的信号，因此，生活中的各种经验也会传递给基因组，使得不同的基因激活或失活。

在我们的一生中，这些内部和外部的信号一直在控制基因的打开关闭。每出现一次这种情况就会留下一个化学标记以记录发生了什么事情，这种记录本质上相当于是对特定细胞的所有影响的一个日志。某些标记会留在DNA上，而另一些标记会留在组蛋白上。这些残留的化学标记构成了表观遗传组（epigenome）——“epi”的意思是“在表面”——因此本质上表观遗传组是在原始蓝图上的一组“注释”。虽然原始蓝图，也就是我们的DNA，在我们的一生中保持不变，但是表观遗传组是灵活的，它会适应环境的变化，根据生物体的经历来关闭或打开基因。

2.3.3 生活经历如何改变表观遗传组

教养方式在儿童的发展和行为表现中扮演重要作用可能已经不足为奇了，但是近期表观遗传学的研究为这一现象提供了新的科学解释。该领域的早期研究关注大鼠对新生幼鼠的母性行为。一些母鼠会很积极地舔舐它们的幼鼠，而另一些母鼠则很少这样做（这是养育行为中的常见变异）。那些经常被母鼠梳理毛发或舔舐的幼鼠成长为轻松随和的成年鼠，而那些很少被舔舐的幼鼠则更加焦虑、容易紧张，甚至更有攻击性。对这些大鼠的表观遗传序列的进一步检查发现早期的毛发梳理和舔舐会使得某些基因有更多的表达，这些基因有助于关闭应激反应。因此，当被细心母鼠养大的大鼠遭遇正常的应激事件时，它们的身体能更有效地处理这些应激，更快地恢复正常状态，而那些由不那么细心的母鼠养大的大鼠的表现就没有那么好（Francis et al.，1999，Weaver et al.，2004）。

为什么我们要研究大鼠如何应对应激？

大鼠的生理机制与人类的非常相似。不管是大鼠还是人类，应激反应持续的时间越长，心血管系统遭受的潜在损伤就越大。因此，应激和心脏疾病之间就有明确的联系。对于人类，早在20年前我们就知道抚触婴儿可以减少健康婴儿和高危婴儿的焦虑和应激激素的生成（Field，1995）。这两个例子中的表观遗传机制可能是相同的：大鼠的舔舐和梳理行为这类生理刺激可能和抚触婴儿类似，都可以促进更有效的应激反应系统的发展。

这些发现也展示了父母对婴儿（啮齿动物或人类）的早期养育具有适应性。由细心的母亲在富足的环境（充足的食物、危险很少）中抚养长大的婴儿能够发展出适应良好的应激反应系统来应对一个安全的抚养环境：这就好像如果妈妈说环境是安全的，那么婴儿也没有什么需要焦虑不安的。其背后的实质就是——母亲的行为影响了幼崽的表观遗传组，增加了幼崽的生存机会。然而，焦虑可能有助于个体在更具威胁性的环境（例如，缺乏食物的环境）中生存，因此由粗心母亲养大的容易焦虑的大鼠可能更适应高挑战的环境。高焦虑使我们保持了对潜在危险和捕食者的警觉。

当然，焦虑并不总是一种优势，人类的养育行为也并不总是对婴儿和儿童有利的。对儿童的虐待和疏于照顾就是令人担忧的例证。对大鼠的研究是否表明虐待和忽视可能会提升儿童罹患焦虑和应激相关疾病的风险？最近对人类的研究表明：那些童年期受到虐待的自杀个体的脑部尸检报告发现他们的大脑发生了一些与长期应激相关的改变。而童年期没有受虐待的自杀个体的脑显示出正常的应激反应模式（McGowan and others，2009）。童年经历确实会造成某些表观遗传修饰，它们会影响脑的发育。

运动、营养和毒素也能影响基因表达（打开或关闭）的过程。一项研究发现每周两小时的有氧运动持续6个月之后可以让与肥胖和二型糖尿病有关的基因不再表达（Ronn and others，2013）。定期锻炼有助于限制与慢性炎症相关的基因表达，慢性炎症与多种疾病存在联系，包括哮喘、心脏病、自身免疫性疾病、牙周疾病、慢性疼痛、关节炎、痴呆和多种癌症（Ntanasis-Stathopoulos and others，2013）。

饮食对表观遗传组的影响还处于起步阶段，但是科学家发现食物会影响蜜蜂幼虫的发育，蜜蜂幼虫在基因上是相同的，而食物可以决定它们发育成不育的工蜂还是具有生育能力的蜂王（Kucharski and others，2008）。要成为蜂王的幼虫被喂食了大量的蜂王浆，这有助于它们发育出成熟的卵巢，而其他幼虫则只获得了少量蜂王浆，因此成为不育的工蜂。同样，西蓝花、抱子甘蓝和大蒜中的某些食物成分可以通过改变表观遗传组来抑制癌细胞的生长（Do and others，2010）。“暴露于空气污染物中”已被证实也会影响表观遗传组，目前研究正在考察其对肺部和呼吸系统疾病、癌症到精神分裂症等疾病的影响（Silveyra and others，2012）。

总而言之，这项表观遗传研究为我们长辈长期以来的告诫“人如其食”提供了科学证据。它也揭示了很多我们已知多年的发现（例如，抚触对婴儿的影响，运动对健康和衰老的作用）其背后的机制。一些研究表明，表观遗传的变化甚至能传递给我们的后代，因此父母所接触到的环境条件（例如，饥饿、应激和毒素）会给子辈甚至孙辈的基因组留下持久的印记。这一热门领域正在不断拓展，请关注其持续发展。