二、病例诊疗难点及疾病知识回顾
Citrin缺乏症包含成年发作Ⅱ型瓜氨酸血症（adult onset citrullinemia typeⅡ，CTLN2）和Citrin缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by Citrin deficiency，NICCD）两种不同表型，为常染色体隐性遗传。NICCD和CTLN2均由SLC25A13基因突变导致Citrin缺陷，但临床表现差异大。NICCD患儿多数在1岁内有自然缓解，而CTLN2患者发病后却呈快速进展过程。人群中NICCD发病率为1/17 000～1/34 000，男女发病率无明显差异，而CTLN2发病率仅为1/100 000～1/230 000，男女发病率比为7∶3。临床主要有突发意识障碍、精神行为异常等表现；实验室检查有肝功能损害及高氨血症，肝脏特异性精氨酸琥珀酸合成酶活性下降。发病前多有应激、感染、酒精或大量蛋白摄入等诱因。患者多有嗜食豆类、花生等，厌食碳水化合物的饮食倾向。
CTLN2的诊断标准:较大儿童或成人（10～80岁）发病。以反复发作的高氨血症和相关神经精神症状为主要临床表现。实验室检查有瓜氨酸升高、精氨酸上升倾向、苏氨酸/丝氨酸比值上升和支链氨基酸与芳香族氨基酸摩尔数之比（Fischer ratio，又称为F值）低下等特征性。血浆氨基酸变化，胰腺分泌型胰蛋白酶抑制物血液水平上升，以及肝脏特异性精氨酸琥珀酸合成酶活性低下。
CTLN2的治疗:因患者存在明显的高氨血症，为减轻高血氨对神经系统的毒性作用，应长期坚持低碳水化合物饮食。可给予门冬氨酸鸟氨酸、谷氨酸钠、丙酮酸钠、苯甲酸钠、苯乙酸钠等促进氨代谢，降低血氨。对于伴有肝性脑病的CTLN2患者，使用甘油果糖会使体内NADH/NAD+升高，进一步加重高血氨及其他有毒物质的代谢，加重脑损伤，应选用甘露醇减轻脑水肿。CTLN2预后欠佳，目前最有效的治疗方法为肝移植。
专家点评
作者提供的本病例在国内较为少见，非常有临床指导意义。患者以常见的消化不良症状为首发表现，常规检查发现肝功能异常，首次住院检查未找到明确的病因，但已经考虑到了可能属于代谢性疾病。随着病情的发展，患者出现中枢神经系统症状，并发现血氨398μmol/L（参考值范围9～30μmol/L）异常升高，最后通过氨基酸检测及基因分析，明确诊断Citrin缺陷病，成人Ⅱ型瓜氨酸血症。
Citrin是一种线粒体内钙结合天冬氨酸/谷氨酸载体（aspartate/glutamate carrier，AGC）蛋白，在尿素循环及其他代谢过程中发挥重要作用。Citrin缺乏症包含成年发作Ⅱ型瓜氨酸血症（adult onset type Ⅱcitrullinemia，CTLN2）和Citrin缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD）两种不同表型，为常染色体隐性遗传。
本病例给我们的提示：①临床肝病早期症状往往不典型，当按照消化不良治疗效果不佳时，应考虑肝胆胰等其他疾病可能；②发现肝功能异常的患者，除了常见的病毒性肝病之外，药物、自身免疫性疾病也较常见，代谢、遗传等少见疾病也应该考虑；③对于青少年而言，代谢、遗传的筛查尤为重要；④临床工作中要善于发现疾病中的关键问题，如本例中的肝功能异常、血氨异常升高、中枢神经系统表现，可以缩小鉴别诊断的范围，进而展开精准诊断；⑤发现类似遗传性疾病，直系亲属也应该做必要的筛查，防微杜渐。
点评专家：陈其奎