一、病例介绍
1.患者基本情况
患者:男性,18岁,学生,因腹胀、食欲缺乏2个月余,发现肝功能异常3d。
入院时间:2014年9月。
现病史:患者近2个月余感间断上腹部饱胀,食欲较前减退,无其他明显不适。入院前3d前在外院查肝功能不良,碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase,GGT)及天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)升高,肝脏B超提示“肝脏实质弥漫性病变,肝右叶多发低回声灶”,遂收住院。
既往史:无特殊,无饮酒史,无特殊用药史,无血吸虫疫区接触史。
家族史:无特殊,父母非近亲结婚,无同胞兄弟姐妹。
2.入院查体
消瘦面容,神志清楚;巩膜无明显黄染;全身浅表淋巴结无肿大;未见肝掌及蜘蛛痣;双侧瞳孔对光反射灵敏;心、肺体检无明显阳性体征;腹肌软,肝肋下4横指,无压痛,移动性浊音(-);双下肢无水肿。
3.入院辅助检查
实验室检查:血、尿、粪常规,凝血功能均正常;血脂、血糖正常;肝功能,总胆红素(total bilirubin,TBIL)31.4μmol/L,直接胆红素(direct bilirubin,DBIL)9.3μmol/L,ALT 58U/L,AST 43U/L,ALP 299U/L,GGT 254U/L。为明确肝功能不良原因,行甲、乙、丙、戊肝病毒学指标检查及EB病毒、巨细胞病毒、柯萨奇病毒检查等,均为阴性;免疫学相关可提取性核抗原(extractable nuclear antigen,ENA)全套、免疫球蛋白+补体、肝病相关抗体均为阴性;常见代谢性肝病指标血清铁、铁蛋白、铜蓝蛋白均正常、K-F环阴性。
影像学检查:腹部B超示肝上界在第6肋间,肋下6.7cm,肝实质回声明显增粗增强,分布不均匀,肝右膈下段可见多个低回声结节,门静脉主干1.0cm,脾脏大小及回声未见异常;肝脏增强CT示肝脏体积增大,边缘光整,肝右后叶下段内可见点状致密影,增强肝实质内未见明显异常强化灶(图6-1);肝胆磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)增强+磁共振胰胆管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography,MRCP)示肝脏体积增大,肝左右叶见弥漫小点状稍长T2长T1信号影,直径1~3mm,增强示肝实质内见弥漫斑点状无强化区,较大病灶边缘少许轻度环状强化,考虑为弥漫性肝实质病变;MRCP示肝内外胆管及主胰管未见扩张(图6-2)。
图6-1 肝脏增强CT结果
图6-2 肝脏增强MRI结果
4.初步诊断思维过程
通过以上病史及检查结果难以明确病因,遂行肝脏穿刺活检,采用16G肝穿刺活检枪穿刺得到2条肝组织,行病理学检查。病理结果:送检肝穿刺标本镜下见肝细胞水肿变性及部分嗜酸性病变,可见点状坏死,汇管区及肝细胞索间有少量淋巴细胞浸润,其余未见特殊。经给予护肝、降酶等治疗后,复查肝功能,无明显好转(表6-1)。根据以上病史及检查结果:诊断考虑代谢性肝病?由此,建议患者进一步行肝脏病理会诊及遗传代谢性肝病相关检查,但患者家属未继续就诊,要求出院。
表6-1 病程中肝功能变化
5.病情发展
3年后2017年4月患者因“发作性意识障碍伴不自主活动半年,加重5d”于我院神经内科住院治疗。患者近半年间断出现意识模糊,伴四肢不自主运动,吐涎,发作性意识障碍,醒后对发作过程无记忆,四肢抽动每次发作5~10h,不伴双眼上翻、口吐白沫等。曾于2017年1月在我院神经内科门诊就诊,行24h视频脑电图监测未见癫痫波发放,头颅MRI平扫+增强未见明显异常。给予口服卡马西平片(1片,3次/d)治疗,症状无减轻,家属诉有加重趋势。近半月来,患者发作较前频繁,入院5d前再次出现意识模糊、呼之不应,反复四肢不自主挥动,在当地医院治疗,给予输注葡萄糖、肌注地西泮(安定)、苯巴比妥(鲁米那)后患者出现昏迷,遂至我院就诊。患者自2014年就诊后2年余未行特殊治疗。
6.再次入院体检
消瘦面容,神志模糊,精神差,呼之可应,计算力、定向力欠佳,不能正确回答问题;双侧瞳孔对光反射灵敏;心、肺体检无明显阳性体征;腹肌软,肝肋下3横指;双下肢无水肿。
7.入院辅助检查(第二次于神经内科)
常规检查:血常规Hb 108g/L,尿、大便常规、凝血功能均正常,血脂、血糖正常,肝功能TBIL 9.0μmol/L,DBIL 3.4μmol/L,ALT 280U/L,AST 111U/L,ALP 172U/L,GGT 431U/L(病程中肝功能总体变化见表6-2)。ESR、CRP正常。血氨398μmol/L(参考值范围9~30μmol/L)。
表6-2 病程中肝功能总体变化
腰椎穿刺脑脊液检查:脑脊液常规,无色,透明,葡萄糖(+),蛋白定性试验(-),细胞总数45×106/L,白细胞总数10×106/L;脑脊液生化,AST、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)、腺苷脱氨酶(adenosine deaminase,ADA)、蛋白、糖均在正常值范围;氯化物112.3mmol/L(参考值范围118~132mmol/L);脑脊液涂片未找到新型隐球菌。
8.后续转科治疗及病情发展
在排除神经系统原发疾病后,患者转入消化内科进一步诊治,转科后患者仍有间断反复精神行为异常,并短暂意识不清。查体:消瘦面容,神情淡漠,精神差,能正确回答问题,双侧瞳孔对光反射灵敏,腹肌软,肝肋下3横指,双下肢不肿。完善相关检查肝炎病毒学指标检查均为阴性;免疫学指标ENA全套、免疫球蛋白+补体、肝病相关抗体均为阴性;血清铁、铁蛋白、铜蓝蛋白均正常、K-F环阴性。肝胆增强MRI+MRCP示肝脏体积增大,肝内散在分布小点状长T1稍长T2信号影,直径1~3mm,增强示病灶未见异常强化,对比前片(2011年结果)肝脏内弥漫性异常信号影较前数目明显减少,肝实质信号普遍性较前次增高;MRCP示肝内外胆管及主胰管未见扩张(图6-3)。门静脉CT造影:门静脉、肝静脉未见明显异常,门静脉主干1.2cm;下腔静脉通畅,肠系膜上静脉未见明显异常。心脏B超:未见异常。胃镜检查:未见明显异常,无食管胃底静脉曲张表现。给予护肝、降氨、醒脑治疗及对症支持治疗,肝功能改善不明显。
图6-3 2017年肝脏增强MRI结果
9.最终诊断思维过程
基于上述情况,诊断考虑为高氨血症:代谢性肝病。诊断依据:年轻男性患者,长期消瘦,进行性发展,出现反复意识障碍;追问病史,患者自幼饮食喜食肉食、花生,厌食甜食;多次血液检查提示肝功能异常,血氨升高,伴发精神行为异常,镇静剂可诱发病情加重。
建议患者再次行肝脏病理学检查,家属拒绝。2014年肝脏病理穿刺结果重新阅片会诊病理诊断:(肝穿标本)轻度肝脂肪变(混合性),伴纤维化S2(图6-4);肝脏组织:铁染色(-)、免疫组化染色HBsAg(-)、HBcAg(-)、HCV(-)、巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)(-)、EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)(-)。部分肝细胞肿大,呈小泡或大泡性脂肪变,可见网格状窦周纤维化。
进一步行氨基酸检测及基因检查,明确诊断Citrin缺陷病:成人Ⅱ型瓜氨酸血症。后长期给予患者丙酮酸钠口服治疗,间断口服门冬氨酸鸟氨酸(瑞甘),同时辅以低碳水化合物饮食,患者目前一般情况良好。
10.后续随访
随访近2年,患者一般情况可,未再发作意识不清,肝功能正常。
图6-4 肝脏穿刺病理学结果
A、B.HE染色,100×;C、D.HE染色,400×。