一、病例介绍

1.患者基本情况

患者:女性，汉族，已婚，山东青岛人，退休人员。

入院时间:2018年6月18日。

主诉:乏力5年，便血3年，皮疹2年，腹痛伴发热4个月。

现病史:患者5年前无明显诱因出现乏力、腹胀，无其他不适，来我院门诊就诊。消化科就诊，考虑慢性胃炎，建议行胃镜检查，患者拒绝，后给予“米曲菌胰酶片及达立通颗粒”口服，症状略有好转，当日血液科就诊，完善血常规提示WBC 3.26×109/L，RBC 2.58×1012/L，Hb 83g/L，平均血红蛋白含量及浓度正常，PLT 127×109/L，叶酸正常，维生素B₁₂ 1 384pmol/L（正常值81～590pmol/L），建议行溶血全套检查，患者拒绝，未进一步诊治。3年前无明显诱因出现便血，鲜红色，每次约300g，共6次，伴乏力，粪便隐血试验（occult blood test，OBT）阳性，就诊于当地××医院，考虑消化道出血，给予输血、止血、补液等对症处理后，出血逐渐停止。行胃镜:慢性胃炎，未见活动性出血。转××医院消化科行腹部增强CT未见明显异常，肠镜未见明显异常，未见活动性出血。建议来我院完善小肠镜检查，因未再出血，未进一步检查。2年前，患者四肢及躯干逐渐出现紫癜样及瘀斑样皮疹，随时间进展皮疹逐渐增多，出诊范围逐渐扩大，最初1～3个，均可逐渐自行消退，有时瘙痒，社区医院给予皮炎膏等对症治疗，仍有贫血表现（Hb 83～107g/L），尿OB（+++），未特殊诊治。4个月前，患者无明显诱因出现柏油样黑便，共5次，每次量约200g，初为成形便，后出现柏油样稀便，伴有恶心，未呕吐，并感阵发性下腹部疼痛不适，伴乏力，WBC 11.78×109/L，NE% 91.5%，Hb 85g/L，PLT 182×109/L，凝血酶原时间（prothrombin time，PT）16s，尿OB（+++），粪OB（+），血培养阴性，胃镜提示胃炎，腹部CT提示左腹部小肠壁增厚，肠系膜水肿，肿瘤性病变并外侵？考虑肠道感染，肿瘤不除外。行腹腔镜下小肠肿物切除术（距十二指肠悬韧带远处10cm处大小约4cm×5cm肿物）并吻合术，病理提示化脓性炎，部分肠壁坏死，黏膜脱落，恢复好。2个月前，患者出现发热，寒战，左下腹痛，无皮疹，于当地住院，给予抗感染治疗10d，好转出院，但出院后6d症状再发，再次住院。查血WBC 15.35×109/L，NE% 97%，Hb 89g/L，PLT 124×109/L，CRP 243mg/L，ESR 61mm/h，PCT 0.69ng/mL，尿OB（++），粪OB（+），腹部CT提示肠壁增厚，考虑局限性腹膜炎，给予抗感染，好转出院。2018年6月7日，患者下腹部疼痛，活动后明显加重，呈持续性，伴发热，最高39.6℃，伴畏寒、寒战、恶心，无呕吐，皮疹再发。查体见较多皮疹，左下腹压痛、反跳痛转入我院急诊治疗，行粪便OB（+），CRP 8.53mg/L。给予输血、抗感染等治疗后，患者症状好转，并转入我科病房。

既往史:高血压病史20年，口服非洛地平（波依定）5mg，1次/d治疗，血压最高160/100mmHg，平时维持在130/100mmHg；2型糖尿病7年，未规律服用药物治疗；骨关节炎20年。

个人史:否认肝炎、结核或其他传染病病史，否认过敏史；否认饮酒史及滥用药物史；否认其他手术史。

家族史:父亲脑出血离世，家族中无类似疾病患者。

2.入院查体

T 36.5℃，P 70次/min，BP 125/64mmHg。浅表淋巴结未触及肿大，贫血貌，双臂、膝关节、胸部、背部大量瘀点、瘀斑（图5-1）；睑结膜轻度苍白，心肺无明显异常，左下腹腹肌紧张，明显压痛、反跳痛，肝脾未及。

3.入院辅助检查

实验室检查:血常规，WBC 6.84×109/L，Hb 98g/L，PLT 114×109/L；CRP 8.53mg/L；PCT 1.180ng/mL；白蛋白（albumin，ALB）29.54g/L；血糖9.48mmol/L；免疫球蛋白M 3.72g/L，其余免疫学指标阴性，免疫球蛋白分型电泳正常；肝炎全套检查提示乙型肝炎（乙肝）表面抗体阳性；肿瘤标志物正常。

影像学检查:腹盆腔CT动态增强扫描提示腹水、横结肠术后，腹腔小肠积液，双肾多发小囊肿；腹盆腔动脉CT血管造影符合腹主动脉粥样硬化并多发管腔轻度狭窄表现，下腹部小肠异常强化伴系膜小血管增多，炎性病变可能性大（图5-2）。正电子发射计算机体层显像（positron emission tomography and computed tomography，PET-CT）全身检查:①小肠术后所见，小肠吻合口壁未见增厚及异常代谢增高；②左上腹小肠吻合口近端部分肠管扩张，见气液平，提示肠梗阻；③腹水（少量）左肾囊肿；④右肾高密度囊肿可能。

病理科会诊（外院手术标本组织）提示:空肠肠壁大片状坏死（坏死层从黏膜层至深肌层）伴出血及血管扩张、充血，大量中性粒细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润，考虑出血性肠梗死。

4.初步诊断思维过程

（1）入院时病情总结:

患者为老年女性，慢性病程，反复发作；既往有胆囊结石并胆囊炎，高血压、2型糖尿病、骨关节炎病史；临床特点表现为贫血、反复消化道出血，反复瘀斑样皮疹，反复表现为发热、寒战、腹痛的腹腔感染，抗感染治疗有效，手术切除小肠提示出血性肠梗死；查体:贫血貌，瘀斑样皮疹，左下腹压痛、反跳痛；实验室检查提示长期贫血，感染时炎症指标均明显升高，腹部CT提示下腹部小肠异常强化伴系膜小血管增多，炎性病变可能性大。

（2）入院时诊断思路:

患者以反复消化道出血、腹腔感染等消化系统症状为主要表现入院。入院后首先需要排除以下疾病。

1）炎性肠病:

如克罗恩病（Crohn disease，CD）。支持点包括患者临床表现为便血、腹痛、发热等，实验室检查提示炎症指标升高，影像学检查提示下腹部小肠异常强化伴系膜小血管增多，炎性病变可能性大；不支持点包括患者老年女性，发病年龄与CD好发年龄不相符，影像学检查并不典型，小肠病理不支持CD典型病理改变。考虑该病可能性小。

2）过敏性紫癜:

支持点包括临床有消化道出血、腹痛、贫血，紫癜样皮疹等表现，炎症指标升高；不支持点包括皮疹不典型，除四肢外，躯干部皮疹反复存在，腹型紫癜严重感染者少见，复查胃镜及外院肠镜未见明显消化道紫癜改变，缺乏肾脏及关节病变。考虑该病可能性小。

3）缺血性肠病:

支持点包括患者存在腹痛、便血，既往有高血压及2型糖尿病；不支持点包括该患者临床未表现为典型的腹痛后便血，炎症指标升高，CT未见明显血管狭窄（轻度狭窄）及血栓、栓塞等改变，考虑该病可能性小。

4）淀粉样变性:

支持点包括患者有皮疹，消化道出血，舌体肥大，轻链有改变，长期贫血；不支持点包括缺乏多系统损伤，非典型皮疹，病理不支持，刚果红染色阴性，考虑可能性小。

5）血液系统疾病:

患者表现为贫血、消化道出血、住院后出现三系改变，需要警惕血液病可能。

以上鉴别诊断需进一步完善相关检查进一步明确诊断。

（3）入院时初步诊断:

①贫血、便血、皮疹、腹痛、发热原因待查，淀粉样变性？淋巴瘤？缺血性肠病？②胆囊结石并胆囊炎。③高血压（2级，很高危）。④2型糖尿病。⑤骨关节炎。

5.后续检查

WBC 2.01×109/L，NE 1.45×109/L，RBC 2.63×1012/L，Hb 87g/L，PLT 60×109/L，PCT 0.185ng/mL，ALB 30.91g/L。完善胃镜检查，提示慢性非萎缩性胃炎（图5-3）。因PETCT考虑吻合口狭窄，且反复腹痛，未进一步准备肠道行肠镜及胶囊内镜检查。2018年6月29日骨髓活检示骨髓增生大致正常（细胞容积60%～70%），粒红比例大致正常，粒系以偏成熟阶段为主，红系各阶段可见，以中晚幼红为主，巨核细胞多见，最多处达16个/高倍视野（high power field，HPF），可见分叶核、单圆核、双圆核及多圆核巨核细胞，另见少量淋巴细胞、浆细胞。建议必要时做染色体等检查以除外骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）。特殊染色结果:肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）粒系（+），网状纤维（MF-0级），Fe（+），刚果红（-）。骨髓病理:骨髓增生大致正常（细胞容积60%～70%），粒红比例大致正常，粒系以偏成熟阶段为主，红系各阶段可见，以中晚幼红为主，巨核细胞多见，最多处达16个/HPF；可见分叶核，单圆核、双圆核及多圆核巨核细胞，另见少量淋巴细胞、浆细胞。建议必要时做染色体等检查除外骨髓增生异常综合征。特殊染色:HGF粒系（+），网状纤维（MF:0级），Fe（+），刚果红（-）。进一步完善染色体分析，提示染色体数目47，分裂象数目10，分析10个细胞，均为+8，1q三体异常，其中7个细胞除上述异常外还伴有7q-异常。结论:47，XX，+8，der（14）t（1；14）（q10；q10）［3］/idem，del（7）（q22；q34）。于北京协和医院血液学研究所进行流式细胞检查，提示成熟淋巴细胞群27.04%，髓系原始细胞群1.55%，幼稚及成熟粒细胞群38.92%，成熟单核细胞群0.22%，幼稚红细胞群17.45%，嗜酸细胞群6.39%，嗜碱细胞群2.27%。髓系原始细胞比例不高，CD34聚集表达增强，表型异常；粒系比例减低，以中幼粒细胞及之后阶段为主，未见明显分化抗原表达异常，红系、单核细胞、T及NK淋巴细胞未见异常表型；可见一群异常B淋巴细胞，占有核细胞的0.81%，前向散射光（forward scatter，FSC）及侧向散射光（side scatter，SSC）均偏小，表达CD5、CD19、CD20，不表达CD10，限制性表达Kappa，为CD5+、CD10-单克隆B淋巴细胞。患者出院前瘀斑样皮疹逐渐消退（图5-4）。

6.最终诊疗思维过程

（1）最终诊断思路:

MDS是一组造血干/组细胞获得性克隆性疾病，伴三系细胞发育异常（又称病态造血），进行性、难治性外周血细胞减少，骨髓无效性造血；具有向急性髓系白血病转化的高危险性。MDS好发于50岁以上中老年人，临床表现无特异性临床表现，主要为贫血、出血、感染，贫血症状是促成患者就诊的首要原因。少数患者可有关节肿痛，肝、脾、淋巴结轻度肿大等表现。

MDS诊断标准包括:①必要条件:a.三系减少；b.排除其他可以导致血细胞减少和发育异常的造血及非造血系统疾病。②确定标准:a.发育异常，即骨髓涂片中发育异常细胞的比例≥10%；b.环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例≥15%；c.骨髓涂片原始细胞达5%～19%；d.MDS常见染色体异常。③辅助标准:a.流式细胞术检查结果显示骨髓表型异常，提示红细胞系和/或髓系存在单克隆细胞群；b.遗传学分析提示存在明确的单克隆细胞群；c.骨髓和/或外周血中祖细胞的集落形成单位（colony-forming unit，CFU）（±集簇）形成显著和持久减少。

不同预后分组的患者，接受相应的治疗方案，进行个体化治疗。异基因造血干细胞移植仍然是唯一可能治愈MDS的治疗手段。移植前行地西他滨桥接治疗有望提高移植的疗效。该患者为老年女性，慢性病程，以贫血起病，发病过程中出现反复消化道出血、皮疹、腹腔感染，住院过程中逐渐出现三系改变，反复胃镜及肠镜均正常，未发现导致疾病的病因，消化道出血及腹腔感染手术探查提示空肠病变，手术切除后提示空肠肠壁大片状坏死（坏死层从黏膜层至深肌层）伴出血及血管扩张、充血，大量中性粒细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润，考虑出血性肠梗死，后完善骨髓、染色体检查及流式细胞学检查，除外其他疾病可能，最终符合MDS诊断标准。

（2）鉴别诊断:

急性白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症。

（3）最终诊断:

骨髓增生异常综合征［难治性血细胞减少伴多系病态造血（refractory cytopenia with multiple dysplasia，RCMD），国际预后指数评分系统修改版（Revised International Prognostic Scoring System，IPSS-R）高危］；胆囊结石并胆囊炎；高血压病3级（极高危）；2型糖尿病；骨关节炎。

（4）治疗方案:

沙利度胺50mg每晚1次，2018年8月10日-15日应用地西他滨25mg第1～5天，化疗，重组人粒细胞刺激因子注射液（瑞白）升白细胞治疗。

7.后续随访

给予地西他滨化疗后，患者出现发热（体温最高39.6℃），伴畏寒，偶寒战，偶咳嗽、咳痰，伴右侧面部肿痛，出现口腔溃疡，考虑口腔感染。复查血常规:WBC 0.70×109/L，RBC 1.67×1012/L，Hb 55g/L，PLT 77×109/L，提示化疗后骨髓抑制并继发感染。给予重组人粒细胞刺激因子注射液升白细胞，比阿培南、莫西沙星、氟康唑抗感染治疗，注射用更昔洛韦钠抗病毒治疗，积极输注红细胞及血小板等治疗，其后再次复查血常规:WBC（1.15～2.17）×109/L，RBC（1.83～2.23）×1012/L，Hb 56～75g/L，PLT（9～146）×109/L。2018年9月19日，患者面部肿痛消失，溃疡愈合，未再发热。复查血常规:WBC 1.78×109/L，RBC 2.23×1012/L，Hb 64g/L，PLT 22×109/L后出院。2018年11月13日，再次给予地西他滨25mg第1～5天治疗，再次出现骨髓抑制、口腔炎，均给予积极支持治疗、抗感染治疗后好转，为除外急性白血病转化。2018年12月20日行骨髓穿刺，仍考虑骨髓增生异常综合征（MDS）-难治性血细胞减少伴多系病态造血（RCMD），即MDS-RCMD。现规律随访，择期化疗。