第二节　5-羟色胺系统

5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）首先从人的血清中被发现，并且具有收缩血管的作用，故又称为“血清紧张素”（serotonin）。由于血脑屏障的存在，血液中的5-HT很难进入中枢神经系统，因此，一般来说，中枢神经系统和外周神经系统的5-HT分属两个独立的系统。5-HT的生物合成以色氨酸（tryptophan，TRP）为前体，首先在 色氨酸羟化酶（tryptophan hydroxylase，TPH）作用下生成 5-羟色氨酸（5-hydroxy tryptophan，5-HTP），然后在5-HTP脱羧酶（5-hydroxytryptophan decarboxylase，5-HTPDC）的作用下脱羧基而形成5-HT。5-HT受体分为5-HT₁～5-HT₇七种类型，某些类型还划分出多个亚型。

5-HT被纳入酒精依赖的病因学可以从三方面来解释。首先，与5-HT能神经系统功能障碍相关的一些异常行为是酒精成瘾和酒精依赖共同的临床表现。5-HT介入强迫、焦虑、抑郁、厌食和贪食的发病，还参与对冲动的控制、攻击和自杀行为的发生，这些行为在酒精依赖的诊断中出现的频率较高。其次，下丘脑中的5-HT能神经元调节进食行为。研究证明，增加5-HT能神经传导的化合物（5-HT激动剂、摄取抑制剂等）能够减少机体的进食行为，而且进食行为可以促进下丘脑5-HT的释放，这提示5-HT在终结进食行为中发挥作用。因此，调节食物和水摄入的5-HT系统可能也调节酒精的摄入。第三，5-HT能神经系统的多种相关基因与酒精依赖的遗传性密切相关。双生子、收养子和家系研究均证明，至少酒精依赖的一部分发病原因是由基因控制的。Ⅱ型酒精依赖仅发生于男性，多于青年期发病，具有高度的遗传性，常作为酒依赖遗传研究的对象。众多研究已证明，5-羟色胺转运体（5-serotonin transporter，5-HTT）基因、5-HT受体基因、TPH基因与酒依赖的遗传具有相关性。

关于5-HT的众多研究资料表明，5-HT能神经系统的功能状况与饮酒行为之间存在一种类似于“负相关”的关系，即当5-HT能神经系统的功能低下时，机体的摄酒行为增加，而当5-HT能神经系统的功能提升时，机体的摄酒行为减少；反之亦然。

一、酒精对中枢5-HT能神经传递功能的影响

酒精对中枢5-HT能神经功能的影响可因饮酒模式和饮酒量的不同而异。动物实验发现，急性酒精摄入后实验动物的中枢脑干（中缝背核、网状结构及VTA等）、大脑皮质、下丘脑视前区（preoptic area of the hypothalamus，POAH）、边缘系统（海马、杏仁核、边缘前脑等）、纹状体及NAc等结构内5-HT水平下降，伴随着5-HT代谢产物5-羟吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA）水平的提升，这提示了5-HT能神经传递功能的增强及其带来的5-HT翻转效果。临床研究也发现，健康人一次大量饮酒可以使血中TRP、5-HT和脑脊液中TRP水平降低，使血小板中5-HT的摄取增加，上述外周的证据提示中枢5-HT水平下降、5-HT神经传导功能增强。然而，有学者认为，急性酒精摄入后中枢5-HIAA水平增加的原因更可能是酒精抑制了脑内5-HIAA的清除，而不是5-HT能神经活性增加的结果。按此假设推断，急性大量摄入酒精将对脑内5-HIAA转运产生更强大的抑制作用，因此也会使脑内5-HIAA水平升高得更明显。但是有研究却发现，小剂量酒精摄入能够引起脑内5-HIAA水平的大幅度升高。而且，急性酒精摄入后脑内5-HIAA水平的升高只发生在部分脑区，其余脑区内一般无明显变化。如果是酒精对5-HIAA清除的抑制作用导致了脑内5-HIAA的升高，那么实验结果应该是全脑各区5-HIAA水平的整体提升，而不只是局部的提升。可见，酒精对5-HIAA清除的抑制作用导致了脑内5-HIAA升高的假设存在一定问题。

虽然大量研究证明，急性酒精摄入能够易化5-HT能神经传递功能，但是，完全肯定这一结论为时尚早。一些研究证据表明，急性酒精摄入对脑内5-HT水平的影响可能是双相的。研究发现，急性酒精摄入后，在开始阶段，通过增加TRP的利用率而提升Wistar大鼠血清中的自由TRP以及脑内的TRP、5-HT和5-HIAA的水平，使其明显高于对照组的水平；在摄入酒精后5h或7～8h，上述化学物质的浓度下降到低于对照组的水平，这可能是肝脏色氨酸吡咯化酶水平增加的缘故。上述研究结果可以反映急性酒精摄入一段时间后5-HT能神经系统的变化。可见，5-HT能神经传递是一个复杂的过程，酒精可以影响这一系统的任何一个环节。到目前为止，关于酒精如何影响5-HT能神经传递的确切机制尚不清楚，但是大部分实验证据表明，急性酒精摄入对5-HT能神经传递有易化作用。

大量的实验研究结果证明，慢性酒精摄入（3d～25个月不等）能够增加5-HT系统的功能。慢性酒精摄入可以增加全脑和一些特定脑区内5-HT和5-HIAA的水平，同时通过降低色氨酸吡咯化酶（tryptophan pyrrolase，TP）水平、增加血清和脑内TRP水平、增加TPH活性、增加5-HTP水平等方式增强5-HT前体的利用率。另一方面，一些研究发现，慢性酒精摄入能够降低5-HT的代谢、增加5-HT的摄取。Brach等研究发现，慢性酒精摄入后的狒狒和大鼠的血浆TRP水平较低（更重要的是，TRP与其他竞争性进入大脑的氨基酸的比例亦下降），大鼠的脑内TRP和5-HT水平较低。上述前后两类研究结论有明显的矛盾性，其原因尚不清楚，但是一些学者指出，以往的实验中忽略了一个重要因素——实验组和对照组摄入的总热量应该相等。因为血液中的5-HT前体TRP与其他大分子中性氨基酸（large neutral amino acids，LNAA）一起竞争通过血脑屏障，所以外周和中枢TRP的水平受机体摄入总热量的影响。一些学者使实验组和对照组摄入相同的总热量，得出的研究结果与Brach等的研究结果相反。一些研究发现，慢性酒精摄入后中枢5-HT摄取增加，提示突触部位5-HT的利用率下降。Daoust等研究发现，慢性酒精摄入增加了SD大鼠海马中5-HT的摄取、降低了F-H大鼠在摄入酒精前就已经较高的5-HT摄取水平，提示酒精能够提升天然嗜酒性大鼠较低的基础5-HT能神经传递功能。

以定向选育的嗜酒和非嗜酒性的动物为研究对象、采用急性或慢性酒精摄入的实验手段得到的研究结果，进一步证实了酒精能够增强5-HT系统功能的观点。对于多种嗜酒和非嗜酒的啮齿类或其他类实验动物，急性和慢性摄入酒精均增加其脑内多个区域中的5-HT或5-HIAA的水平。例如，Murphy等研究发现，急性酒精摄入后P大鼠的NAc、前额叶皮质和前纹状体内的5-HIAA水平均增加20%左右，提示了投射到这些脑区的背侧中缝核神经元的活性增加。Ervin等研究发现，与未摄入酒精的对照组猴相比，慢性酒精摄入后，先天嗜酒猴脑脊液中的TRP和5-HIAA水平均增加。检测摄入酒精3个月戒断1个月的黑长尾猴脑脊液中的5-HT系统神经递质水平发现，自发嗜酒性的黑长尾猴脑脊液中的TRP浓度高于不嗜酒者，而5-HIAA的浓度没有差异。这很可能是两类猴的遗传差异造成的，或者是之前摄入酒精的后果之一。

长期嗜酒后一旦停酒，酒精对于5-HT能神经系统功能的易化作用即减退，这一点已通过许多关于中枢5-HT功能指示剂的研究得以证实。检测中枢5-HT功能指示剂的水平一般在最后一次饮酒12h以后（这时醉酒征象已经消失）或在酒精撤退征象开始出现时。当把时间因素考虑在内时，长期摄入酒精后的戒断初期，脑内5-HT和5-HIAA的水平下降，随着时间的延长，这两种物质的水平逐渐恢复到对照组的水平，此结果可以解释“长期嗜酒戒断后机体5-HT系统功能降低是导致其情绪低落、并促使其再次饮酒的原因之一”的观点。还有其他一些研究的结论也与这种解释吻合。例如，慢性酒精摄入后降低的TP水平在酒精戒断后反弹性升高，提示了酒精戒断后脑摄取TRP和将其转变成5-HT的功能下降。而且，很多研究均发现酒精戒断后血清和脑内TRP的水平较低。

研究表明，一些啮齿类动物的海马结构对酒精的敏感性较高：慢性酒精摄入能够降低海马中5-HT的释放，增加5-HT的摄取；在戒断期间，海马中5-HT与受体的结合降低。上述两方面证据都提示了长期饮酒后海马中5-HT功能的降低。多项研究都证实了长期嗜酒戒断后海马5-HT结合的下降以及海马5-HT_1A结合位点数量的减少。由此可以推测，酒精戒断后5-HT突触后受体可能会有相应的补偿性上调。慢性酒精摄入早期，酒精易化5-HT能神经传递功能、提升5-HT的水平，因此5-HT受体下调；当慢性酒精摄入继续延续，酒精诱导的5-HT水平的增加逐渐减弱，5-HT受体逐渐上调，受体数量逐渐稳定；酒精戒断后，神经突触内5-HT减少，因此产生补偿性的5-HT受体上调。可见，急性饮酒可导致暂时性的5-HT递质水平增加、并易化5-HT能神经的传递功能，机体内的这种易化作用会随着长期反复饮酒而产生适应性调节，使之减弱，这样，中枢5-HT及其代谢产物5-HIAA水平就明显降低。当撤酒发生后，酒精“替代”或“模拟”5-HT递质功能的作用被去除，脑内5-HT和5-HIAA的水平下降，机体呈现出明显的戒酒反应。

二、5-羟色胺能神经传递功能的改变对酒精摄入的影响

选择性培育的嗜酒和非嗜酒动物已被广泛应用于5-HT神经系统的功能与动物嗜酒行为之间关系的研究中。在可以自由选择水、可口的饮料或酒时，嗜酒P大鼠会自发选择酒，使其血液中的酒精浓度达到一定的高度。这样的实验动物对于研究5-HT在嗜酒倾向中的作用具有特别重要的价值，因为实验推断出它们具有高酒精摄入的遗传倾向性。研究发现，在未摄入酒精之前或者停止摄入酒精后2d或3～4周后，与非嗜酒的大鼠相比，定向选育出的嗜酒P和HAD大鼠的一些脑区如伏隔核、大脑皮质、丘脑、下丘脑、海马、纹状体中5-HT及其代谢产物5-羟吲哚乙酸（5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA）的含量明显降低。嗜酒P大鼠脑内5-HT水平较低的原因可能是上述脑区内5-HT能神经纤维的密度较低。与上述定向选育出具有嗜酒特性的鼠类不同的是，还有一些鼠类可以自发地展现出嗜酒特性。研究发现，F-H（Fawn-Hooded）大鼠是一种先天遗传性5-HT功能低下的大鼠，在行为特征方面，这种大鼠表现出抑郁症状和很高的嗜酒倾向。与非嗜酒的CBA小鼠相比，先天嗜酒的C57小鼠脑内的TRP、5-HT和5-HIAA水平较低。5-HT转运体（5-HTT）的作用是摄取突触间隙的5-HT，其作用将直接影响5-HT在突触间隙存留的时间，因而影响5-HT对突触后膜5-HT受体的结合和激活作用，从而调节5-HT能神经的传递和功能。与非嗜酒的Wistar-Kyoto大鼠相比，先天性嗜酒的F-H大鼠脑内与奖赏系统密切相关的一些核团（如NAc、VTA、嗅结节）中5-HTT数量明显增加，5-HTT的增加很可能导致5-HT在突触间隙的存留时间缩短，从而降低5-HT能神经的传递和功能。可见，遗传性5-HT功能低下可能是大鼠嗜酒的重要前提条件。

转基因动物的实验亦有所发现。Sachs等应用TPH（5-HT合成酶之一）功能缺陷的转基因鼠（Tph2KI mice）来检测5-HT系统缺陷对酒精作用人体的影响，研究发现，先天5-HT系统功能低下能够增加个体酒精的消耗量、降低个体对酒精镇静样效果的敏感性，上述效果中的一部分可能是通过调节Akt/GSK3β信号系统而实现的。

应用选择性5-HT受体激动剂和拮抗剂的研究对于证明5-HT受体在调节酒精渴求和酒精摄入行为中的作用提供了强有力的证据。对大鼠、猴和鸡等实验动物的大量研究发现，5-HT、5-HT前体（TRP和5-HTP）、5-HTP衍生物、5-HT受体激动剂、选择性5-HT_1A受体激动剂及5-HT再摄取抑制剂都可以增加5-HT能神经系统的功能，降低实验动物对酒精的摄取量。虽然促进5-HT释放的药物有一定程度的致厌食作用，但是这些药物对机体摄入酒精的选择性抑制作用要明显大于其对机体摄入水和食物的抑制作用。与非定向选育大鼠的实验结果一致，一些可以使5-HT功能水平升高的干预措施几乎都能够减少定向选育的嗜酒大鼠摄入的酒精量。对于非先天性嗜酒大鼠，注射5-HT_1c/2受体拮抗剂或者5-HT₂受体拮抗剂以拮抗5-HT受体功能，注射5-HT能神经元毒素选择性破坏5-HT能神经元，口服对氯苯丙胺（中枢5-HT耗竭剂）耗竭中枢的5-HT受体或者损坏中脑中缝核破坏5-HT神经元胞体，均可使大鼠的酒精摄入量减少。但是，同样的这些实验操作却不能改变先天性嗜酒大鼠的酒精摄入量。造成上述实验结果差异的原因可能是先天性嗜酒大鼠中枢5-HT神经系统的功能水平原本已经处于较低状态，继续降低的幅度不明显。

前人对酒精依赖患者5-HT神经系统功能状态的研究很多，使用了多种研究方法，同时也深受一些问题的困扰，如样本量较小、诊断标准不统一、慢性酒精成瘾对5-HT系统功能的影响过于复杂等。然而，众多临床研究的结果都指出，5-HT系统确实在酒精依赖中发挥作用，虽然其确切的作用尚不十分清楚。对酒精依赖患者的临床研究发现，其脑脊液中5-HT代谢产物5-HIAA的浓度较低；通过单光子发射计算机断层显像（SPECT）发现，酒精依赖者脑内5-HTT数量比正常对照组减少30%，均提示5-HT系统功能低下。有临床研究发现，5-HT_1A受体激动剂buspirone可以减少酒精滥用者的焦虑状况和对酒精的渴求。临床研究还发现，5-HT再摄取抑制除了可以改善戒酒患者的焦虑和抑郁症状外，还可以降低某些类型酒精依赖患者（男性中等嗜酒者、低依赖性饮酒者和依据DSM-Ⅲ诊断为酒精依赖的男性患者）的饮酒量，证明这些患者中枢5-HT能神经系统的功能可能存在缺陷。上述5-HT再摄取抑制剂还可以减少患者饮酒的天数、降低患者对酒的渴求、并延长戒酒天数。在美国，临床医生对酒精依赖患者开出的处方中选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）类药物占所有使用药物的46%，其应用比例远高于临床推荐的两种抗酒渴求药物 纳曲酮（naltrexone，阿片受体阻滞剂）和 阿坎酸（acamprosate，GABA受体激动剂）。