第一节　多巴胺系统

多巴胺系统主要存在于中枢神经系统中，包括黑质-纹状体、中脑-边缘、中脑-皮质和结节-漏斗四个主要通路。脑内的DA主要由中脑黑质产生，贮存于纹状体，DA能神经元的神经纤维主要投射至纹状体、新皮质和广泛的边缘系统。目前已经发现并克隆出的DA受体分为D₁～D₅五种亚型，均是G蛋白耦联受体。

一、酒精摄入对多巴胺神经系统的影响

中枢奖赏-强化环路（reward-reinforcement circuitry）或称为 脑内奖赏系统（brain reward system）是脑边缘系统的一部分，由 中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）、伏 隔 核（nucleus accumbens，NAc）、腹 侧 纹 状 体（ventral striatum）、终 纹 床 核（bed nucleus of stria terminalis，BNST）、海马和杏仁核等结构组成，其主要的神经递质是DA。正常的奖赏效应是机体适应外界环境、维持机体摄食及性活动的必要条件。中脑-边缘神经系统和中脑-皮质神经系统是介导奖赏-强化环路的关键结构。奖赏-强化环路不仅参与介导机体赖以生存和延续的生理活动（如摄食、饮水、性等），也是精神活性物质（包括酒精、可卡因、苯丙胺和阿片类物质等）作用的主要靶部位。在此环路中，VTA和NAc是介导奖赏效应和记忆奖赏的核心神经结构。其中，NAc对来自大脑皮质和边缘系统核团的神经信号进行整合，并借此控制机体的多种动机活动的启动和终止。当然，这种控制作用还受到机体所处的正性强化或负性强化状态的影响。其中的正性强化作用可能就是给人们带来欣快感和愉悦舒服体验的生理基础。正性强化及其作用已经在动物的操作性行为实验模型上得以证实。在操作性行为实验中，动物可以被训练出压杆行为以得到适宜的刺激（如酒精等）。

20世纪70年代起，人们就开始研究DA神经系统在大脑奖赏机制中的作用。大量研究证明，DA与食物、药物和性行为的奖赏机制均具有相关性。脑微量分析实验也证明，成瘾性药物刺激了人中脑边缘DA系统和NAc释放DA。通过自我给药研究发现，酒精直接作用于大脑的NAc区域。大量的研究一致发现，系统地给予实验大鼠酒精，能够促进大鼠NAc中DA的释放，并且这种释放是剂量依赖型的。同时有实验证明，NAc局部注射酒精也能够引起该区域DA的剂量依赖型释放。那么，酒精是通过何种方式促进DA释放的呢？Yim和Gonzale通过动物实验发现，酒精通过促进突触末梢DA的释放，并非通过抑制DA转运体（DAT）的功能，而增加DA的水平。Cowen和Lawrence还发现，酒精可能是间接通过作用于GABA和阿片肽受体的方式增加DA的水平。Yim等进一步研究了脑内不同浓度的酒精（0～2.0g/kg）诱导DA释放的情况及其时间进程。他们发现，酒精浓度较高时，细胞外DA浓度变化的时间进程与酒精之间无相关性，也就是说，在90min内虽然酒精浓度仍在升高，但是DA已经恢复到基线水平，这一点提示，一次急性腹膜内注射酒精的时间进程中，酒精诱导的NAc中DA的释放表现出快速耐受性。相反地，酒精戒断可以使NAc中DA的释放减少。电生理学实验发现，酒精的急性作用能够增加黑质和VTA中DA神经元的自发性放电，而这种作用在撤酒时减少，在再次饮酒后又能恢复。同时，有研究发现，脑内的高浓度酒精能够促使纹状体内DA的释放，而脑内低浓度和中浓度水平的酒精则对纹状体产生不了这样的作用效果。Rossetti等还发现，酒精戒断反应与纹状体内DA释放减少有关。Yoshimoto等报告说，腹腔内注射酒精后杏仁核区域细胞外DA水平表现出一种剂量相关性升高，通过微透析膜向杏仁中央核注入酒精后也表现出DA延迟性升高，提示杏仁核很可能在中枢奖赏-强化环路中扮演了重要角色。从上述研究结论可以推测，酒精戒断反应中出现的不良情绪可能与边缘系统中DA神经元活性抑制有关。所以，撤酒动物出现的自饮酒行为可以解释为，这些动物试图通过摄入酒精增加中枢DA释放，从而弥补相应脑区DA的不足，使其达到撤酒前的水平，并给自身带来欣快感受。

研究者已经成功地将多种啮齿类动物选择性饲养成嗜酒倾向性强或弱的动物，包括：酒精偏爱（alcohol-preferring，P）大鼠和非酒精偏爱（alcohol-nonpreferring，NP）大鼠，饮高度酒精（high-alcohol-drinking，HAD）大鼠和饮低度酒精（low-alcohol-drinking，LAD）大鼠，饮大量酒精（high-alcohol-consumer，UChB）大鼠和饮少量酒精（low-alcoholdrinking，UChA）大鼠，alko酒精（alko alcohol，AA）和alko非酒精（alko nonalcohol，ANA）大鼠，N/Nih高嗜酒性和低嗜酒性大鼠以及高嗜酒性和低嗜酒性小鼠等。研究发现，嗜酒P大鼠大脑皮质和NAc以及嗜酒HAD大鼠纹状体和NAc细胞外DA的基线水平较低。Smith和Weiss连续5d对嗜酒P大鼠、非嗜酒NP大鼠和遗传异质性Wistar大鼠进行腹膜内酒精注射，结果发现，嗜酒P大鼠和遗传异质性Wistar大鼠的细胞外DA浓度增加，而非嗜酒NP大鼠未见增加，并且三种大鼠的基线DA水平无明显差异。也有一些实验结果表明，酒精造成的中枢DA的变化在先天嗜酒和非嗜酒大鼠之间并无差异。Yoshimoto、Gongwer和McBride等团队的研究均发现，尽管高嗜酒性的HAD大鼠和与其对应的低嗜酒性LAD大鼠NAc细胞外DA基线水平存在差异，但是两者在腹膜内注射酒精之后中枢DA的释放情况并没有区别。还有研究发现，嗜酒和非嗜酒大鼠在直接饮酒后都表现出中枢NAc和嗅结节细胞外DA水平的下降，而DA的代谢产物 3，4-二羟基苯乙酸（3，4-dihydroxy-phenyl aceticacid，DOPAC）和高香草酸（HVA）的水平则是增加的。上述研究结果不一致的原因可能是实验应用的嗜酒动物模型和实验操作类型的不同。

一些动物实验的结果比较一致，都发现了腹膜内注射酒精引起的NAc中DA释放在嗜酒大鼠和非嗜酒大鼠之间（HAD vs. LAD，AA vs. ANA）无明显区别，而直接饮酒引起的纹状体、嗅结节和中间的前额叶皮质中DA的大幅度翻转只是在嗜酒P大鼠上表现，非嗜酒NP大鼠无此表现。Katner和Weiss通过选育大鼠HAD/LAD、AA/ANA和非选择性Wistar大鼠的实验数据分析发现，腹膜内酒精注射引起的细胞外DA基线水平升高以及升高的百分比是嗜酒行为的重要预测指标。以上研究结果提示，酒精引起的中枢NAc以及杏仁核等脑区中DA释放的增加和细胞外DA水平的升高可能是高嗜酒偏好发生的原因。部分研究结果之间存在分歧，有待今后进一步的研究来解释。

哌醋甲酯（methylphenidate，MP）是一种精神兴奋剂，其作用效果是通过抑制DA转运体、增加细胞外DA水平而实现的。一些学者以健康人为对象，研究了MP诱导的细胞外DA增加与个体主观获得的快感之间的关系。¹¹C-雷氯必利（raclopride，RAC）是D₂受体的一种放射性配体，与内源性DA一起竞争D₂受体位点，可以通过它推断出细胞外DA水平的相对变化。因此，利用¹¹C-雷氯必利-正电子发射断层扫描术可以间接地研究纹状体中DA水平的变化。研究发现，MP能够使¹¹C-雷氯必利与受体的结合呈现出剂量依赖型的降低，间接提示DA与受体结合的增加；而且，MP诱导的个体快感的强度与DA的释放水平呈现显著的正相关性。这一临床研究的结果与上面提到的Katner和Weiss的动物实验研究结果一致，为研究DA功能（细胞外DA水平或D₂受体结合情况）与药物（包括酒精）产生的奖赏效果的强度之间的定量关系提供了进一步的证据。

酒精除了可以影响DA在某些脑区的释放外，还能够影响DA的受体。到目前为止研究较多的、与酒精的作用相关的DA受体主要是D₁和D₂受体，其中，D₁受体与兴奋性G蛋白（Gs）结合后激活腺苷酸环化酶（AC）而增加环磷酸腺苷（cAMP）的水平，从而提升依赖cAMP的蛋白激酶的活性，使其与钙离子通道联接，产生一系列反应；而D₂受体与抑制性G蛋白结合，从而抑制AC、降低cAMP的水平。

一些动物实验的研究结果显示，中枢D₂受体功能的降低与动物的嗜酒行为相关。Korpi等对比了嗜酒倾向大鼠和与其相对的非嗜酒倾向大鼠，发现嗜酒的AA大鼠尾状核（nucleus caudatus，NC）中D₂受体密度较低，但是考虑到两者嗜酒倾向方面较大的遗传差异，这种受体密度的差异就显得太小了。之后Stefanini等的研究发现，先天嗜酒的P大鼠的边缘系统（NAc和嗅结节最显著）中D₂受体密度与先天非嗜酒的NP大鼠相比明显减少。并且，McBride等利用放射自显影技术也发现，嗜酒P大鼠中枢尾壳核、NAc和VTA中的D₂受体密度较低。在上述动物实验结果的基础上，研究者提出，因为NAc和嗅结节等边缘系统脑区中D₂受体是中脑边缘DA神经末梢释放的DA的主要靶目标，因此，边缘系统中D₂受体密度的减少与嗜酒偏好之间可能存在联系。这一动物实验的研究结论在临床实验中得到了进一步的印证。利用正电子发射断层扫描（PET）、单光子发射断层扫描（SPET）技术以及放射自显影技术的研究，都在酒精依赖患者脑中发现了DAT密度和D₂受体密度的改变。而且，内分泌学的实验研究发现，酒精依赖患者的D₂受体功能下降。人类遗传学研究发现，D₂受体等位基因A₁对酒精依赖的发生起到了重要的作用。这一观点首次被Blum等于1990年提出。一些关于高加索人酒精依赖组和对照组的meta分析以及个体研究证明，D₂受体等位基因与酒精依赖之间存在相关性。但是同时也有一些研究结果与此相反，认为两者之间没有相关性。出现两种对立的研究结论的原因包括研究样本的差异，例如选择的酒精依赖患者的类型，对照组的类型，实验组的人种组成，方法学的差异等。

关于D₁受体与酒精之间相互作用的研究结果并不一致。有研究发现，长期饮酒后D₁受体数量增加。也有研究发现，D₁受体随饮酒时间的变化而出现双向性改变，即在第1周表现为降低，在第2周表现为升高并持续到第3周。虽然所有的成瘾性物质都能激活中脑DA神经系统，但是多种证据表明，NAc中存在不依赖DA的正性强化机制（包括嗜酒的正性强化机制），说明DA不是正性强化作用脑机制中的唯一神经系统，该机制是通过多种传入神经通路激活的。

二、多巴胺系统的变化对酒精摄入行为的影响

中枢DA神经系统的变化可以影响动物或人的饮酒行为。实验动物脑室内或脑局部注射DA（以及NE）神经毒性物质6-羟多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA），能够破坏DA能神经元。早在1975年，Myers和Melchior研究发现，脑室内注射6-OHDA 可以降低大鼠的嗜酒偏好，提示DA在调节饮酒行为的过程中发挥了重要作用。这一实验结果后来又被多名研究者所证实。然而同时期也有研究发现，6-OHDA 损伤中脑被盖区可以增强饮酒行为。之后的研究也发现，6-OH-DA选择性破坏NAc和嗅结节（两者为奖赏-强化环路中边缘系统的两个重要脑区），可以明显增强动物对酒精的选择倾向。此情况下饮酒行为的增强可以解释为酒精耐受机制受损的表现，也可以解释成6-OHDA引起的神经元损伤导致了DA活性的下降，促使实验动物努力摄入酒精以补偿DA功能的下降。

与此相反，Rassnick等的研究却发现，应用6-OHDA损害前额叶皮质、杏仁核、NAc和嗅结节后，大鼠的自饮酒行为未见明显改变，这提示边缘系统虽然对饮酒行为有增强的作用，但是对于这种增强作用的保持并不起主要作用。这一结论亦得到Ikemoto等的进一步证实。另一方面，Lanca在动物的纹状体中植入胚胎中腹侧核脑组织，可以提高DA的水平，使大鼠的自饮酒量降低40%～50%，而植入不含DA细胞的胚胎脑组织或者进行“假操作”（sham-operated）的大鼠却得不到这样的结果。上述研究结果清楚地指出DA的活性水平与饮酒行为之间的反向相关性，从而支持“酒精的摄入是为了补偿中枢DA不足”的观点。

关于DA受体激动剂和拮抗剂对饮酒行为的影响的研究结果并不一致。Hodge等研究发现，NAc局部微量注射非特异性DA受体激动剂右旋苯丙胺（d-amphetamine）和特异性D₂/D₃受体激动剂喹吡罗（quinpirole），能够增加实验动物以酒精强化的按压杠杆行为，而局部注射D₂/D₃受体拮抗剂雷氯必利，则使酒精强化行为减少，说明DA的活性与酒精强化反应之间存在正相关性。然而，其他一些应用操作性条件反射的研究却发现，DA受体激动剂和拮抗剂都可以减少动物的自饮酒行为，看来其中的机制并不简单。Samson和Hodge的研究证明，NAc局部应用D₂/D₃受体拮抗剂雷氯必利能够使动物的自饮酒行为呈现出剂量依赖性的下降。然而，VTA局部应用D₂/D₃受体激动剂喹吡罗也能够使动物的自饮酒行为呈现剂量依赖性的下降。同一研究小组后来又发现，NAc中注射喹吡罗对自饮酒行为的影响是双向性的，即喹吡罗剂量较低时，自饮酒行为增加，而喹吡罗剂量较高时，自饮酒行为减少。其原因可能是喹吡罗达到一定剂量后可以激活突触前受体，从而使DA的活性从增加状态变为抑制状态。这说明，在解释DA受体激动剂和拮抗剂对自饮酒行为的影响效果时，剂量是一个非常重要的因素。El-Ghundi等还特别强调了D₁受体的重要性，因为他们的实验发现，与野生型小鼠相比，D₁受体基因敲除小鼠表现出较低的嗜酒倾向和较少的饮酒量。众多临床研究均发现，DA受体激动剂 溴隐亭（bromocriptine）和阿扑吗啡（apomorphine）能够成功治疗酒精依赖及其相关问题。其他一些研究者也报道了DA受体拮抗剂成功治疗酒精依赖患者的研究结果。部分应用DA受体激动剂或拮抗剂的双盲安慰剂对照研究发现，DA激动剂或拮抗剂并没有表现出比安慰剂更好的治疗效果，相反却引发了比较严重的副作用。因此，到目前为止，DA能药物尚不能成功应用于酒精依赖患者的临床治疗之中。